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肾上腺疾病的外科治疗 一、填空题 1、皮质醇症的治疗可分为 、 、 、 。 2、原发性醛固酮增多症是指肾上腺或异位组织自主或部分自主分泌过多的醛固酮，抑制了肾素分泌，产生了以 、 为特征的综合症。 3、儿茶酚胺症是嗜铬细胞瘤和肾上腺髓质增生的总称，其共同特点是肿瘤或嗜铬细胞分泌大量的儿茶酚胺，引起 、 为主要表现的疾病。 二、判断改错题 1、嗜铬细胞瘤良恶性的确诊需要靠组织学检查确定。 2、嗜铬细胞瘤手术治疗时，为避免患者儿茶酚胺升高，术前用药宜选用阿托品及杜冷丁。 3、Cushing综合征病人手术切口宜在术后10天左右拆线，以避免切口裂开。 三、选择题 A型题 1、皮质醇增多症患者血浆ACTH明显升高，大剂量地塞米松抑制试验阳性，应考虑为那种疾病( )。 A肾上腺皮质腺瘤 B异位ACTH C结节性肾上腺增生 DCushing病 E肾上腺皮质腺癌 2、女性，28岁，近半年体重增加20kg，肥胖明显，皮肤出现紫纹，多毛，月经失调。测血压22/12kPa,血皮质醇浓度升高，CT检查示双侧肾上腺增大，血浆ACTH40mmol/L为明确病因,应选择哪种检查为佳( )。 A蝶鞍X线平片 B双侧肾上腺B超 C蝶鞍部CT D腹部平片 E肾血管造影 3、肾上腺皮质腺瘤的定位诊断首选( )。 A肾上腺B超 B肾上腺CT C蝶鞍部CT D肾上腺放射性核素显像 E肾血管造影 B型题 A原发性高血压 B嗜铬细胞瘤 C原发性醛固酮增多症 D皮质醇增多症 E垂体腺瘤 4、女性，35岁，持续性高血压2年，血压22/13kPa，血钾3、0mmol/L，血 肾素水平下降，尿pH7、5。最可能的诊断是( )。 5、女性，42岁，间断性心悸，四肢冰冷，测血压达30/20 kPa,尿VMA20mg/24h。最可能的诊断是( )。 6、女性，20岁，半年体重增加20Kg,肥胖，月经失调，CT示双侧肾上腺增 大，蝶鞍部CT示蝶鞍扩大。可能的诊断。 C型题 A血浆ACTH升高 BCRH试验无反应 C两者皆有 D两者皆无 7、异位ACTH( )。 8、肾上腺皮质腺瘤( )。 9、Cushing病( )。 X型题 10、皮质醇增多症患者可出现下列那些症状( )。 A四肢无力，肌萎缩 B腹部和股部紫纹 C向心性肥胖 D骨质疏松，病理性骨折 E糖尿病的糖耐量异常 11、筛选儿茶酚胺症的常用试验有( )。 A测尿CA B测血CA C测尿MN D测血MN E测尿VMA 12、原醛症患者实验室查下列哪些错误( )。 A低血钾 B高血钙 C高尿17-KS D血浆肾素活性低 E低尿钾 四、名词解释 1、库欣综合征（Cushings syndrome） 五、问答题 1、简述原发性醛固酮增多症的临床表现？ 2、简述嗜铬细胞瘤的术前准备？ 参考答案 一、填空题 1、垂体手术 垂体放疗 药物治疗 肾上腺手术 2、高血压 低血钾 3、高血压 高代谢 二、判断改错题 1、错 嗜铬细胞瘤良恶性的确诊是看肿瘤有无远处转移。 2、错 阿托品有增加儿茶酚胺的分泌作用，应选用东莨菪碱。3、对 三、选择题 1、B 2、C 3、B 4、C 5、B 6、E 7、C 8、B 9、A 10、ABCDE 12、ACE 13、BCE 四、名词解释 库欣综合征：是一类由糖皮质激素分泌过多所致的综合病征。根据导致皮质醇增多症的原因的不同，分为ACTH依赖性和ACTH非依赖性两大类。 五、问答题 1、答：常见症状为高血压、肌无力和周期性麻痹，多尿、夜尿、烦渴；实验室检查有低血钾，高尿钾血浆肾素活性低，高醛固酮症，醛固酮抑制试验阴性及糖皮质激素分泌和排出量正常。 2、答：嗜铬细胞瘤的术前准备必须控制高血压和心律失常，使心肌损害得以修复，血容量有所增加。控制高血压可使用受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和钙离子通道阻滞剂。控制心律，增加血容量，使血压正常或接近正常。若有低血钾需补充钾盐。第一节 概述肾上腺位于肾上极的内上方，呈桔黄色，左右各一，右侧呈三角形，左侧略呈月牙形，每侧肾上腺重约35克。肾上腺分皮质和髓质两部分，皮质约占总重量的90%。皮质来源于中胚叶，源于体腔上皮。髓质来源于外胚叶，发源于交感神经节。肾上腺皮质可分为三层，由外向内分别为球状带、束状带和网头带。一般认为球将带与水盐代谢有关；束状带与醣和蛋白质的代谢有关；网状带分泌性激素与性器官和生殖器官有关。肾上腺髓质约占肾上腺的10%，呈褐红色，较松软，由交感神经节细胞和嗜铬细胞所组成。嗜铬细胞胞浆内有嗜铬颗粒，为儿茶酚胺的储存形式，在内脏神经的刺激下，儿茶酚胺可分泌入血。嗜铬细胞可分为二类，一类分泌肾上腺素，一类分泌去甲肾上腺素。肾上腺的解剖结构肾上腺（suprarenal （suprarenal land）为成对的内分泌器官，位于腹膜后隙，肾上极内上前方，与肾一起被包于肾筋膜和脂肪囊内，但它的脂肪囊是独立的。左侧呈新月形，右侧呈三角形。肾上腺组织学结构分为皮质(cortex)和髓质(medulla)两部分，皮质占90，分泌醛固酮、皮质醇及少许雄性激素。肾上腺髓质占10，主要分泌肾上腺素和去甲肾上腺素。肾上腺各部位分泌功能异常皆可引起不同的疾病肾上腺皮质肾上腺皮质按细胞排列从外向内由球状带、束状带和网状带三层功能不同的细胞结构组成。球状带分泌盐皮质类固醇，主要是醛固酮，调节水盐代谢；束状带分泌糖皮质类固醇，主要是皮质醇，调节糖、蛋白质和脂肪代谢；网状带分泌性激素，主要是雄激素。常见肾上腺外科疾病类型原发性醛固酮增多症（primary hyperaldosteronism皮质醇症（hypercortisolism）儿茶酚胺增多症 嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（pheochrocytoma/paraganglioma）肾上腺髓质增生（adrenal medulla hyperplasia) 原发性醛固酮增多症Primary Hyperaldosteronism, PHA 简称原醛症。肾上腺皮质分泌过量的醛固酮激素，引起以高血压、低血钾、低血浆肾素活性（plasma rennin activity，PRA）和碱中毒为主要表现的临床综合征，又称Conn综合征。 血浆醛固酮/肾素浓度比值（Aldosterone/rennin ratio，ARR）：血浆醛固酮与肾素浓度的比值。若该比值（血浆醛固酮的单位：ng/dl，肾素活性单位：ng/ml/h）40，提示醛固酮过多分泌为肾上腺自主性，结合血浆醛固酮浓度大于20ng/dl，则ARR对诊断的敏感性和特异性分别提高到90%，91%。是高血压患者中筛选原醛最可靠的方法。 原发性醛固酮增多症病因不明，可能与遗传有关。根据分泌醛固酮的病因或病理改变，将PHA分为以下几种亚型。 1. 特发性醛固酮增多症（Idiopathic hyperaldosteronism，IHA） 最常见的临床亚型，约占PHA的60%左右。症状多不典型，病理为双侧肾上腺球状带增生。该型与垂体产生的醛固酮刺激因子有关，对血管紧张素敏感，肾素虽受抑制，但肾素对体位改变及其它刺激仍有反应，醛固酮分泌及临床表现一般较腺瘤轻。 2.肾上腺皮质腺瘤 腺瘤发生在肾上腺皮质球状带，称醛固酮瘤（Aldosterone-producing adenomas，APA），约占PHA的40%50%。醛固酮分泌不受肾素及血管紧张素的影响。单侧病变约占90%。肿瘤一般为12 cm左右，呈圆形或卵圆形，切面呈金黄色，有完整包膜。瘤体直径0.5 cm者，在病理上难与结节性增生相鉴别；34 cm者肾上腺醛固酮腺癌的可能性增加。 3.肾上腺皮质腺癌 约占1，除分泌大量醛固酮外，还分泌糖皮质激素和性激素。肿瘤直径都较大，发展快，确诊时多已发生血行转移，预后极差。 4. 单侧肾上腺增生（Unilateral adrenal hyperplasia, UNAH） 少见，其比例只占PHA的1%2%。具有典型的原醛表现，病理多为单侧或以一侧肾上腺结节性增生为主。，但内分泌及有关生化测定酷似皮质腺瘤。 5. 家族性醛固酮增多症（Familial hyperaldosteronism，FH） 临床上罕见，有家族性，属常染色体显性遗传。病因不明，可能是皮质类固醇合成过程中某种酶缺陷，使皮质醇合成发生障碍，促使ACTH分泌增加，但醛固酮合成未受影响，故其合成分泌增加。临床上除表现原醛症外，严重者还合并性腺功能低下。用糖皮质激素治疗可抑制ACTH的分泌，减少醛固酮的合成分泌，从而控制高血压和低血钾。 6.异位分泌醛固酮的肿瘤 极为罕见，仅见于少数卵巢癌和肾癌的报告。原因可能是这些器官在胚胎发育过程中残留少量肾上腺组织癌变后分泌醛固酮的功能增强。肾素及其分泌调节肾素（由肾脏的近球细胞产生）作用于血管紧张素原（肝合成）生成血管紧张素（ANG），后者在血管紧张素转换酶（ACE）的作用下生成血管紧张素，后者在血管紧张素酶A（氨基肽酶A）的作用下生成血管紧张素，血管紧张素和血管紧张素作用于肾上腺皮质球状带产生醛固酮。1.1 肾内机制 感受器位于入球小动脉的牵张感受器和致密斑，前者能感受肾动脉灌注压，后者能感受流经该处小管液中的Na+量。肾动脉灌注压降低入球小动脉壁受牵拉的程度减小肾素释放增加；反之肾素释放减少。肾小球滤过率降低流经致密斑小管液中的Na+量减少肾素释放增加；反之肾素释放减少。1.2神经机制 肾交感神经兴奋去甲肾上腺素近球细胞的肾上腺素能受体直接刺激肾素释放；反之肾素释放减少。如：急性失血。1.3体液机制 血液循环中的肾上腺素、去甲肾上腺素，肾内生成的PGE2和PGI2肾素释放增加；ANG、血管升压素、心房钠尿肽、内皮素、NO肾素释放减少。 2.血管紧张素（ANG）的功能 强烈的血管收缩作用、醛固酮分泌、促使近端小管重吸收Na+。3.醛固酮的功能 远端小管和集合管重吸收H2O、Na+，促使K+的排泌。4.肾素血管紧张素醛固酮系统的组成 肾素（由肾脏的近球细胞产生）作用于血管紧张素原（肝合成）生成血管紧张素（ANG），后者在血管紧张素转换酶（ACE）的作用下生成血管紧张素，血管紧张素在血管紧张素酶A（氨基肽酶A）的作用下生成血管紧张素，血管紧张素和血管紧张素作用于肾上腺皮质球状带产生醛固酮。 病理及病理生理醛固酮增加，将反馈性抑制肾素及血管紧张素，导致后者血浆中含量减少。过量的醛固酮作用于肾远曲小管，钠钾交换增加，钠水潴留、低血钾，导致高血压和碱中毒。除肾上腺的病理改变外，肾脏可因长期缺钾引起近曲小管、远曲小管和集合管上皮细胞变性，严重者散在性肾小管坏死，肾小管功能重度紊乱。常继发肾盂肾炎，可有肾小球透明变性。长期高血压可致肾小动脉硬化。慢性失钾致肌细胞蜕变，横纹消失。碱中毒时细胞外液游离钙减少，加上醛固酮促进尿镁排出，故可出现肢端麻木和手足抽搐。 临床表现 发病年龄高峰为3050岁 高血压 低血钾 肾浓缩功能下降 可引起心肌损害，心电图呈低血钾表现 肌无力（典型者为周期性麻痹）可疑人群的筛查1推荐下列高血压人群应行PHA筛查试验（1）难治性高血压，或高血压2级（JNC）（160179/100109 mmHg）， 3级（180/110 mmHg）；（2）不能解释的低血钾（包括自发性或利尿剂诱发者）；（3）发病年龄早者（50岁）；（4）早发性家族史，或脑血管意外40岁者；（5）肾上腺偶发瘤；（6）PHA一级亲属高血压者；2推荐血浆醛固酮/肾素浓度比值(ARR)为首选筛查试验 血浆醛固酮与肾素浓度的比值。若该比值（血浆醛固酮的单位：ng/dl，肾素活性单位：ng/ml/h）40，提示醛固酮过多分泌为肾上腺自主性。PHA的定性诊断（1）体位试验及血浆18-羟皮质酮(18-OHB)测定： 主要用于鉴别IHA与APA。 正常人及非原醛症高血压病人站立4小时后肾素活性轻微增加，醛固酮可增加24倍； 特发性皮质增生者（IHA）比站立前增加至少33； 腺瘤型（APA）无明显增加（2）地塞米松抑制试验：怀疑糖皮质激素可抑制的原醛症，可采用该实验。 GRA血钾、血压及血醛固酮水平恢复至正常，以后终生需服用小剂量地塞米松；IHA及APA病人，醛固酮水平可被地塞米松一过性抑制，但抑制时间短，且不能降至正常水平。PHA的定位诊断 B超检查 准确率约70 CT 1cm以上的肾上腺腺瘤，检出率达90以上 MRI 空间分辨率低于CT，可用于CT造影剂过敏者 选择肾上腺静脉取血（adrenal vein sample, AVS） PHA的鉴别诊断 临床上还有一些疾病表现为高血压、低血钾，在确诊和治疗PHA前需要进行鉴别诊断。 1、继发性醛固酮增多症如分泌肾素的肿瘤、肾动脉狭窄等； 2、原发性低肾素性高血压：约15%20% 原发性高血压患者的肾素是被抑制的，易与IAH混淆，但开搏通试验血浆醛固酮水平被抑制； 3、先天性肾上腺皮质增生； 4、Liddle氏综合征 又称假性醛固酮增多症，由于肾小管上皮细胞膜上钠通道蛋白异常，多为蛋白的,亚单位基因突变，使钠通道常处激活状态，临床表现中除醛固酮低外，其它与PHA几乎一致。治疗根据病因，选择手术或药物治疗。（一）手术治疗 利用腹腔镜对诊断明确的病例行肿瘤及肾上腺摘除，已经成为该病手术治疗的金标准。1推荐手术指征 （1）醛固酮瘤（APA）； （2）单侧肾上腺增生（UNAH）； （3）分泌醛固酮肾上腺皮质癌或异位肿瘤； （4）由于药物副作用不能耐受长期药物治疗的IHA者。（二）药物治疗主要是盐皮质激素受体拮抗剂，钙离子通道阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等也具一定疗效。治疗指征：（1）IHA；（2）GRA；（3）不能耐受手术或不愿手术的APA者 药物选择：n 螺内酯（安体舒通）：推荐首选。结合盐皮质激素受体, 拮抗醛固酮。n 依普利酮：高选择性醛固酮受体拮抗剂，推荐于不能耐受螺内酯者。n 钠通道拮抗剂：阿米洛利。保钾排钠利尿剂，能较好控制血压和血钾，无明显副作用。n 钙离子通道阻断剂：抑制醛固酮分泌和血管平滑肌收缩。如硝苯地平、氨氯地平、尼卡地平等。n ACEI和血管紧张素受体阻断剂：减少IHA醛固酮的产生。常用卡托普利、依那普利等。皮质激素：推荐用于GRA。药物治疗需监测血压、血钾、肾功能。螺内酯和依普利酮在肾功能受损者（GFR60 mL/min/1.73m）慎用，肾功能不全者禁用，以免高血钾。下丘脑垂体肾上腺轴(昼夜规律 应激)-(ACTH释放激素CRF）-ACTH-皮质醇皮质醇增多症（hypercortisolism）：即皮质醇症，为机体组织长期暴露于异常增高糖皮质激素引起的一系列临床症状和体征，也称为库欣综合征（Cushings syndrome, CS）。由于垂体病变导致ACTH过量分泌致病者称之为库欣病(Cushings disease) 。几个重要概念：n 亚临床皮质醇症（subclinical hypercortisolism）：存在自主分泌皮质醇但缺乏典型CS表现。尚无定义标准，主要符合2点： 不具激素过多的临床表现； 至少有下丘脑垂体肾上腺轴的2个异常。虽不具典型CS表现，但肥胖、高血压和2型糖尿病常高发。 n 周期性皮质醇症（cyclic hypercortisolism）：皮质醇分泌呈周期性增多，其间歇期皮质醇水平正常，是CS中罕见的特殊临床类型。n 假性皮质醇症（pseudo-hypercortisolism）：在一些情况下，下丘脑垂体肾上腺轴可出现功能过度活跃，导致生理性皮质醇升高，伴或不伴CS的临床症状或体症，可见于妊娠、精神疾病（抑郁、焦虑、强迫性障碍）、酒精性依赖、糖皮质激素抵抗病态肥胖症、控制不良的糖尿病、生理应激等。n 尼尔森综合征（Nelsons syndrome）：垂体微腺瘤伴双侧肾上腺弥漫性增生，双侧肾上腺切除术后因缺乏血皮质醇的负反馈抑制，垂体瘤侵袭性生长，分泌大量ACTH，并使皮肤色素沉着。 病因及病理 1.ACTH依赖性皮质醇症(corticotropin-dependent Cushings syndrome) Cushings病: 最常见病因是垂体ACTH腺瘤（80% 90%），少数是垂体ACTH细胞增生（014%）。垂体肿瘤分泌过多ACTH使双侧肾上腺皮质增生（束状带为主），分泌过量的皮质醇。 异位ACTH综合征（ectopic corticotropin syndrome): 引起异位ACTH综合征的肿瘤最多见于小细胞肺癌（50%），胰岛细胞肿瘤和胸腺瘤各占10%左右，其它还有支气管类癌、甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、神经节瘤、神经节旁瘤、神经母细胞瘤、胃肠道恶性肿瘤、卵巢或睾丸的恶性肿瘤等。异位ACTH综合征的肾上腺皮质的病理改变和Cushings病相同，但增生程度更明显。2.ACTH非依赖性皮质醇症(corticotropin-independent Cushings syndrome) 上腺皮质肿瘤： 肾上腺皮质腺瘤和皮质癌分别占皮质醇症的20和5左右。肿瘤自主分泌大量皮质醇，下丘脑促皮质素释放激素(CRH)及垂体前叶ACTH细胞处于反馈抑制状态，因此肿瘤以外的肾上腺，包括同侧及对侧，均呈萎缩状态。腺瘤多为单个，直径一般24cm。腺癌则较大，多发生淋巴及血行转移，常分泌大量雄性激素肾上腺结节或腺瘤样增生： ACTH非依赖性肾上腺大结节增生 （adrenocorticotropinindependent macronodular adrenal hyperplasia, AIMAH）是CS的一种罕见的病因类型。原因不明，可能与异位受体表达或遗传有关。通常为双侧肾上腺大小不等结节样增生，具有自主分泌皮质醇的能力。 3.其他病因 如原发性色素结节性肾上腺皮质病（primary pigmented nodular adrenocortical disease, PPNAD），纤维性骨营养不良综合征(McCune-Albright 综合征)等，均罕见。 Cushing综合征病理生理及临床表现1.脂肪代谢紊乱 满月脸、水牛背、悬垂腹 向心性肥胖、四肢相对瘦小 机制： 皮质醇促进脂肪动员和合成，脂肪重新分布2.蛋白质代谢紊乱 紫纹 （ 皮肤菲薄，弹性纤维断裂）毛细血管脆性增加 骨质疏松 肌无力 影响发育 机制：蛋白质分解 生糖氨基酸至糖异生 负氮平衡3.糖代谢紊乱 糖耐量受损 继发性 (类固醇性) 糖尿病 机制 糖异生增加 胰岛素作用被拮抗4.电解质紊乱 低血钾 高尿钾 碱中毒 水肿 机制 皮质醇作用于盐皮质激素受体：潴钠排钾5.心血管病变 高血压 机制：血容量增加 肾素-血管紧张素激活 血管舒张受抑制 心血管并发症增加 机制：凝血异常、脂代谢紊乱、血栓形成6.对感染抵抗力下降 易感染、不易局限、不典型 机制 皮质醇：抗炎药，免疫抑制剂 非特异性炎性反应受损（中性粒细胞趋 化、吞噬功能减弱） 免疫功能受损（抗体形成障碍）7.血液系统改变 多血质，RBC、Hb 偏高 WBC、中性粒细胞增多，淋巴细胞和嗜酸性细胞减少 机制 皮质醇刺激骨髓8.性腺功能障碍 女性：月经紊乱或闭经，多毛，痤疮、男性化（肾上腺癌） 男性：性功能低下 机制 肾上腺产雄激素过多 皮质醇抑制垂体促性腺激素9.神经、精神障碍 情绪不稳，失眠烦躁，精神变态诊断 CS的临床诊断主要依靠实验室和影像学检查，前者主要了解下丘脑-垂体-肾上腺轴系的功能状态，后者注重垂体和肾上腺形态学变化。分两步：定性诊断和病因分型。诊断检查开始前必须排除医源性CS。（一）可疑病例的筛查指征：（1）具有CS特征性的多种表现进行性加重；（2）代谢综合征：糖耐量受损或糖尿病、高血压、高脂血症和多囊卵巢综合征；（3）儿童进行性肥胖并发育迟缓；（4）肾上腺偶发瘤；（5）低促性腺素性功能减退症：女性月经紊乱和不育，男性性欲减退和勃起功能障碍；（6）与年龄不相符的病理特征如骨质疏松（65岁）。二）定性诊断方法1. 下列四项检查至少任意之一项 （1）尿游离皮质醇（24h-UFC,至少2次）； （2）深夜血浆或唾液皮质醇（至少2次）； （3）过夜1mg小剂量地塞米松抑制试验(过夜1mg-LDDST)； （4）48h-2mg/d-小剂量地塞米松抑制试验（48h-2mg-LDDST）。对于高度怀疑的CS为加速诊断，可联合2项以上推荐的检查。2诊断标准 （1） 如果临床表现符合CS，24h-UFC正常上限的5倍（300 mg 或 828 nmol/d），无须其它检查即可确诊。结果可疑（300 mg 或 828 nmol/d），需48h-LDDST确诊。 （2）深夜唾液4 nmol/L（145 ng/dL）； （3）深夜血浆皮质醇50 nmol/L（1.8 mg/dL）；如1.8 mg/ dL，可排除CS； （4）过夜1mg-LDDST血皮质醇1.8 mg/dL。（三）病因分型诊断1推荐下列生化检查用于 CS 病因诊断和功能定位 （1）血浆ACTH：2次ACTH1.1 pmol/L（5 pg/mL），提示ACTH非依赖性CS-肾上腺来源。持续ACTH3.3 pmol/L（15 pg/mL），提示ACTH依赖性CS-来源垂体或异位ACTH。 （2）大剂量地塞米松抑制试验（HDDST）：80%90%的库欣病可被抑制；肾上腺皮质肿瘤不被抑制；异位ACTH综合征者，除支气管类癌外均不被抑制。（3）CRH刺激试验：对于库欣病诊断的敏感度为86%。如同时HDDST被抑制，诊断库欣病的特异性为98%。 （4）岩下窦静脉插管分段取血（BIPSS）测ACTH：推荐用于CRH兴奋试验和HDDST检查结果不一致，垂体肿瘤5 mm者。如果血ACTH中枢与外周比值2:1或CRH兴奋后比值3:1则诊断为库欣病。BIPSS有助垂体左右定位。如果无ACTH梯度差别则可能为异位ACTH综合征。2推荐 CT/MRI 解剖定位（1）垂体MRI：推荐于ACTH依赖性CS。库欣病中垂体微腺瘤（直径10 mm）占90%以上。（2）肾上腺CT/MRI：推荐于ACTH非依赖性CS。CT对肾上腺的分辨率最高，肾上腺MRI主要用于肾上腺疾病的分型，提示细胞内脂肪存在与否，有利于良性腺瘤的诊断。ACTH依赖性CS也可有肾上腺结节，双侧可不对称，故生化检查功能定位是影像解剖定位的基础。（3）胸腹部CT/MRI：推荐于垂体影像正常、CRH兴奋试验无反应和HDDST无抑制的ACTH依赖性CS。查找异位内分泌肿瘤。治疗 病因不同，治疗方案迥然，针对病因的手术是一线治疗。CS治疗的基本内容和目标： （1）原发肿瘤的切除； （2）高皮质醇血症及其并发症的及早有效控制； （3）减少永久性内分泌缺陷或长期的药物替代。征病理生理及临床表现。（一）ACTH 依赖性 CS 的治疗1垂体肿瘤和异位分泌 ACTH 肿瘤的手术切除 库欣病首选显微镜下经鼻经蝶窦垂体瘤切除术，初始缓解率60%80%，长期完全缓解率50%60%，复发率20%，垂体激素缺乏发生率达50%。原发肿瘤的切除可使异位ACTH综合征的根治率达40%，完全缓解率达80%。2垂体放疗 垂体放疗为库欣病的二线治疗，推荐用于垂体肿瘤手术无效或复发，并且不能再次手术者。3ACTH 靶腺（肾上腺）切除（1）靶腺切除一般作为治疗ACTH依赖性CS的最后手段，目的在于快速缓解高皮质醇血症，推荐指征如下： 1）库欣病垂体瘤术后复发或放疗及药物治疗失败者； 2）异位ACTH综合征原发肿瘤寻找或切除困难，病情危重（如严重感染、心衰、精神异常）者； 3）药物治疗控制不满意或要求妊娠者。（2）肾上腺组织保留与否 国外推荐双侧肾上腺全切术，术后终身皮质激素替代。但约8.3%47%的库欣病者术后会出现尼尔森综合征。国内有推荐一侧肾上腺全切、对侧次全切，目的在于控制高皮质醇血症的同时避免或减少皮质激素替代，但肾上腺组织保留多少尚有争议。 （3）推荐腹腔镜肾上腺切除术，根据病情行双侧一期或分期手术。4药物治疗（1）药物仅仅是辅助治疗，推荐用于下列情况： 1）手术前准备； 2）存在手术/放疗禁忌证或其它治疗失败或不愿手术者； 3）隐匿性异位ACTH综合征者； 4）严重的或恶性相关的CS的姑息性治疗。 （2）药物选择 肾上腺阻断药物-作用于肾上腺水平，如抑制皮质醇合成酶起作用的美替拉酮（甲吡酮）、对抗肾上腺素能的密妥坦等药物。 神经调节药物-作用于垂体水平抑制ACTH的合成，主要包括溴隐亭、罗格列酮、奥曲肽、卡麦角林等抑制ACTH合成的药物。（二）ACTH 非依赖性CS的治疗1肾上腺原发肿瘤 分泌皮质醇的肾上腺腺瘤推荐腹腔镜肾上腺肿瘤切除术。双侧腺瘤者推荐保留肾上腺。肾上腺皮质癌患者预后差，放疗和化疗不敏感，手术切除是首选治疗，有远处转移者，尽可能切除原发肿瘤和转移灶，以提高药物治疗或放射治疗的效果。2AIMAH 和 PPNAD 曾经认为双侧肾上腺切除术是治愈的主要手段，但术后需终生皮质激素替代。AIMAH和PPNAD均为良性病变，治疗目的在于控制CS，因此保留肾上腺的手术方式可能是合理的选择，推荐腹腔镜手术。围手术期处理（一）术前准备1充分术前评估，除常规检查外，尚需骨骼系统X线和骨密度评价骨质疏松和可能的骨折。2尽可能将血压控制在正常范围，血糖控制在10 mmol/L以下，纠正电解质和酸碱平衡紊乱，改善心脏功能。3术前应用广谱抗生素预防感染。4. 注意少数患者存在精神心理障碍。（二）糖皮质激素替代治疗和肾上腺危象的处理1皮质激素治疗（1）指征：1）所有分泌皮质醇的病因肿瘤的切除；2）库欣病、AIMAH、PPNAD行双侧肾上腺全切或一侧肾上腺全切、对侧次全切者；3）亚临床CS，肾上腺偶发瘤术后肾上腺皮质功能低减者。（2）给药原则：糖皮质激素的替代治疗目前尚无统一方案，不同医疗单位在用药习惯和经验方面可能存在差异，但应遵循下列基本原则： 术中、手术当日静脉予氢化可的松。 术前酌情予地塞米松或醋酸可的松肌注。 术后禁食期间可选择静脉或肌注给予氢化可的松、地塞米松或醋酸可的松，进食后改为强的松口服。 皮质激素剂量逐渐递减至停药。遇疾病和生理应激因素或出现肾上腺皮质功能减退症状时应及时增加剂量 1/21倍，症状明显者静脉给予氢化可的松。（3）给药方案举例：1）术前1天地塞米松2 mg 肌注，手术日术前地塞米松2 mg 肌注。2）术中氢化可的松100200 mg静脉滴注。3）术后当日再静脉滴注氢化可的松100200 mg。4）术后第1天开始地塞米松2 mg 肌注 q.6.h，逐日递减至 2 mg 肌注 q.12.h，然后改为强的松口服，2025 mg /日开始，据病情渐减量至1015 mg /日出院，此后每4周减 2.5 mg，监测血浆皮质醇和ACTH，证实肾上腺皮质分泌功能恢复正常，方可减完停药，一般约需68月左右。2. 肾上腺危象的处理 术后病人可能出现肾上腺危象，表现为食欲缺乏、腹胀、恶心、呕吐、精神不振、疲乏嗜睡、肌肉僵痛、血压下降和体温上升。最初12小时内迅速静脉滴注氢化可的松100200 mg，56小时内达500600 mg，第23天可予氢化可的松300 mg，然后每日减少100mg；病人可能有血压下降和离子紊乱，应予以补液、应用血管活性药物病纠正离子紊乱。预后n CS有效治疗皮质醇恢复正常后标化死亡率可接近正常人群，但5年内仍有较高的心脑血管疾病发生率，而治疗后皮质醇症未纠正者，标化死亡率是正常人群3.85.0倍。n 5年生存率肾上腺皮质腺瘤为90%，异位ACTH综合征51%，皮质癌为1023%。n 异位ACTH分泌者，非肺部神经内分泌肿瘤或小细胞肺癌多预后不良，肺类癌预后较好。n 儿童CS早期治疗可改善身高，但最终矮于正常人群。随访( 术后1014天复查血尿生化及激素指标（激素替代者停药24h），CRH刺激试验可判断垂体肿瘤是否残留等。( 术后2周内血浆皮质醇低于50 nmol/L(1.8 g/dL)可能是库欣病缓解的最佳指标。( 长期随访每612月复查1次。儿茶酚胺增多症 Hypercatecholaminemia 儿茶酚胺增多症（hypercatecholaminemia）：由于肾上腺嗜铬细胞瘤、副神经节瘤（肾上腺外嗜铬细胞瘤）与肾上腺髓质增生的共同特点是肿瘤或肾上腺髓质的嗜铬细胞分泌过量的儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素和/或多巴胺），而引起相似的临床症状，统称为儿茶酚胺增多症。背景知识2004年WHO的内分泌肿瘤分类将嗜铬细胞瘤定义为来源于肾上腺髓质的产生儿茶酚胺的嗜铬细胞的肿瘤，即肾上腺内副神经节瘤；而将交感神经和副交感神经节来源者定义为肾上腺外副神经节瘤。目前比较统一的观点是嗜铬细胞瘤特指肾上腺嗜铬细胞瘤，而将传统概念的肾上腺外或异位嗜铬细胞瘤统称为副神经节瘤。嗜铬细胞瘤( pheochromocytoma，PHEO ): 起源于肾上腺髓质嗜铬细胞的肿瘤，合成、存储和分解代谢儿茶酚胺，并因后者的释放引起症状。 副神经节瘤（paraganglioma，PGL）: 起源于肾上腺外的嗜铬细胞的肿瘤，包括源于交感神经（腹部、盆腔、胸部）和副交感神经（头颈部）者。前者多具有儿茶酚胺激素功能活性，而后者罕见过量儿茶酚胺产生。 恶性嗜铬细胞瘤（ malignant pheochromocytoma ）: WHO的诊断标准是在没有嗜铬组织的区域出现嗜铬细胞（转移灶）如骨、淋巴结、肝、肺等。局部侵润和肿瘤细胞分化程度均不能用于区分嗜铬细胞瘤的良恶性。病理和病理生理 PHEO/PGL主要分泌儿茶酚胺（catecholamine，CA）如去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）和肾上腺素（epinephrine，E），极少可分泌多巴胺（dopamine，DA）。CA、交感神经系统以及-、-受体下调和敏感性的降低等多种因素参与维持其血流动力学变化。PHEO/PGL还可分泌其它激素或多肽如ACTH、血管活性肠肽、神经肽Y、心房利钠素、生长激素释放因子、生长抑素、甲状旁腺素相关肽、白细胞介素-6等而引起不同的病理生理和临床表现。 肾上腺素能受体： 受体 使血管和平滑肌收缩 1受体 加快心率，增加心肌收缩力 2受体 扩张血管，扩张支气管平滑肌嗜铬细胞瘤分泌的其它多肽激素以及作用：舒血管肠肽、P物质 面部潮红鸦片肽、生长抑素 便秘舒血管肠肽、血清素、胃动素 腹泻神经肽Y 血管收缩、面色苍白舒血管肠肽、肾上腺髓质素 低血压、休克临床表现 一、血压改变高血压为主。 阵发性高血压45，持续性高血压50，此型病人相对较重，甚至可呈恶性进展。部分病人可因肿瘤骤然发生出血、坏死以致停止释放CA或由于大量CA释放等可出现低血压甚至休克。 头痛、心悸、出汗是本病发作时最常见的三组症状发作终止后迷走神经兴奋的表现： 两颊皮肤潮红、全身发热、流涎、瞳孔缩小等。发作时间：数秒钟或数分钟，12小时至数十小时；发作频率：数月一次或一日数次。随着病情发展，有发作渐频、时间渐频趋势。最终可成持续性高血压。诱因：精神刺激、弯腰、排便、咳嗽、麻醉诱导期。 二. 代谢紊乱 基础代谢率增高 血糖升高 脂代谢紊乱 低血钾症三. 心脏表现 儿茶酚胺性心肌病伴心律失常，或心肌退行性变、坏死；高血压性心肌肥厚、心脏扩大、心衰等。 四. 其他表现 少数病人表现为胃肠道症状、眼底改变等。诊 断 PHEO/PGL的诊断主要是根据临床表现对可疑病人的筛查、定性诊断、影像解剖和功能定位诊断等，对于有遗传倾向者尚需基因筛查。（一）可疑病例的筛查指征：（1）伴有头痛、心悸、大汗等“三联征”的高血压；（2）顽固性高血压； （3）血压易变不稳定者；（4）麻醉、手术、血管造影检查、妊娠中血压升高或波动剧烈者，不能解释的低血压；（5）PHEO/PGL家族遗传背景者；（6）肾上腺偶发瘤；（7）特发性扩张性心肌病（二）定性诊断1.实验室检查 实验室测定血浆和尿的游离CA（E、NE、DA）及其代谢产物如VMA是传统诊断PHEO/PGL的重要方法。 24小时尿CA：仍是目前定性诊断的主要生化检查手段。敏感性84%，特异性81%，假阴性率14%。结果阴性而临床高度可疑者建议重复多次和/或高血压发作时留尿测定，阴性不排除诊断。 24h尿VMA（可选）：敏感性仅46%67%，假阴性率41%，但特异性高达95% 缺点：肿瘤CA的释放入血呈“间歇性”，直接检测CA易出现假阴性。研究表明： CA在瘤细胞内的代谢呈持续性，其中间产物甲氧基肾上腺素类物质（metanephrines，MNs）以“渗漏”形式持续释放入血，血浆游离MNs和尿液的MNs的诊断敏感性优于CA的测定。MNs包括甲基福林（MN）和甲基去甲福林（NMN），进入循环的MNs为游离形式，主要来源于PHEO/PGL肿瘤细胞，经消化道、脾、胰的相关酶修饰为硫酸盐结合的MNs，消化道等本身也可合成大量的硫酸盐结合的NMN，故结合型MNs特异性略差。（1）血浆游离MNs（推荐）： 包括MN和NMN。敏感性97%99%，特异性82%96%，适于高危人群的筛查和监测。（2）24h尿分馏的MNs（推荐）： 须经硫酸盐的解离步骤后检测，故不能区分游离型与结合型，为二者之和。但可区分MN和NMN。特异性高达98%，但敏感性略低，约69%，适于低危人群的筛查。 血浆游离MNs和尿分馏的MNs升高正常值上限4倍以上，诊断PHEO/PGL的可能几乎100%。临床疑诊但生化检查结果处于临界或灰区者应标化取样条件，推荐联合检测以提高准确率，必要时行可乐定抑制试验，但对持续性高血压或年龄较大的患者禁忌，以免发生心、脑血管意外 。2.药理试验(1)激发试验 用于可疑病例。 血压170/110mmHg时禁此试验。 胰高糖素试验： 胰高糖素可刺激瘤体分泌CA。(2)阻滞试验 适用于血压 170/110mmHg者。 可乐宁 ( 肾上腺素能受体阻滞剂 ) 试验（三）定位诊断包括解剖影像学和功能影像学。1解剖影像学定位超声检查（可选择）：敏感性低，但因其简便、无创、价格低廉，可作为初筛检查 。 CT 平扫 + 增强（首选）：l 优点是价格适中、敏感性高、扫描时间短。l 可发现肾上腺 0.5 cm和肾上腺外 1.0 cm以上的 PHEO / PGL。l 肿瘤内密度不均和显著强化为其特点，能充分反映肿瘤形态特征及与周围组织的解剖关系。 MRI：l 优点是敏感性与CT相仿、无电离辐射、无造影剂过敏之虞。l PHEO/ PGL 血供丰富，T1WI 低信号、T2WI 高信号，反向序列信号无衰减为其特点。l 推荐以下情况代替 CT 作为首选定位或补充检查：1）儿童、孕妇或其他需减少放射性暴露者；2）对 CT 造影剂过敏者；3）生化证实儿茶酚胺升高而 CT 扫描阴性者；4）肿瘤与周围大血管关系密切，评价有无血管侵犯。5）全身 MRI弥散加权成像 （DWI）有助于探测多发或转移病灶。 2功能影像学定位 1）间碘苄胍（metaiodobenzylguanidine，MIBG）显像MIBG为去甲肾上腺素类似物，能被嗜铬细胞儿茶酚胺囊泡摄取。用药后行全身扫描可显示肿瘤部位，结合影像学确定病变大小及周围关系。2）生长抑素受体显像3）PET显像（四）遗传性综合征的诊断和基因筛查1. 大约1/3的PHEO/PGL有遗传因素参与。2. 下列情况应考虑遗传疾病（1） PHEO/PGL家族史者；（2）双侧、多发或肾上腺外PHEO；（3）年轻患者（20岁）；（4）患者及其亲属具有其他系统病变：脑、眼、甲状腺、甲状旁腺、肾、颈部、胰腺、附睾、皮肤等。3. 筛查内容包括（1）家族史的问询。（2）系统临床体征和辅助检查。（3）基因筛查。鉴 别 诊 断l 各种原因引起的高血压