罗氟司特临床开发计划.docx

罗氟司特临床开发计划罗氟司特为瑞士奈科明制药公司（现已被日本武田收购）旗下产品，分别于2010.7.6和2011.2.28被EMA和FDA获批上市。用法用量为0.5mg，qd，适应症为治疗严重COPD伴有慢性支气管炎和加重史的患者，以减低COPD加重的风险。一、背景资料1、PK特点存在种族代谢差异，与高加索人种相比，非洲裔美国人、西班牙人及日本人服用罗氟司特0.5mg后罗氟司特体内AUC分别高出25%、47%和15%，Cmax分别高出15%、31%和17%。2、研发背景1）FDA的上市历程罗氟司特首次在FDA申报被以疗效不确切为由而否定了上市申请。武田的合作伙三菱公司修改缩小了适应症，将适应症“严重COPD伴慢性支气管炎和加重史患者的维持治疗”修改为“治疗在严重COPD伴慢性支气管炎和加重史患者中减低COPD加重的风险”，再次递交审评后，罗氟司特在FDA上市注册成功。表1 罗氟司特FDA注册主要临床试验疗效结果研究编号Pre-FEV1（mL）P值加重次数P值罗氟司特0.5mg安慰剂差值罗氟司特0.5mg安慰剂RRM2-1016417470.0776M2-10777-1780.001M2-11130-12420.0010.60.70.870.129M2-11249-8580.0010.60.50.850.085M2-124468390.0011.11.30.850.028M2-12533-25580.0011.21.50.820.004M2-12739-10490.0010.30.50.630.032M2-12865-16800.0010.30.30.770.196关键性试验（M2-124及M2-125）疗效结果见表1，罗氟司特与安慰剂相比，FEV1分别减少39ml和58ml，加重次数分别减少0.24次/年及0.25次/年。部分FDA审评专家认为，对于基线FEV1在1000至1500ml的COPD患者来说，FEV1的减少值是否具有临床意义有一定疑问，加重相当于每个COPD病人需要连续服用5年药物才能减少一次COPD加重，因此在首次审评过程中，FDA专家以疗效不足为由，否定了罗氟司特的上市请求。 2）在日本的开发过程2009年6月，武田公司的日本合作伙伴三菱公司使用根据武田公司获得的III期临床试验结果以及桥接的试验结果进行日本上市注册申请。2009年11月，三菱公司日本上市申请被驳回，需要进一步提交临床试验数据。2011年11月，三菱公司将罗氟司特的日本开发权利返还给武田公司。目前，罗氟司特在日本临床试验无明确进展。分析罗氟司特在日本未获批准的可能原因如下：在日本开展的相关试验结果为改善肺功能的效果（FEV1）与欧美相当，而不良反应发生率却远高于欧美结果（详见表2），提示0.5mg，qd在亚洲人剂量偏大，与PK暴露较高加索人高很可能相关。表2 经安慰剂校正后的ADR发生率比较（亚洲人vs欧美人）人 种研 究0.5mg组0.25mg组安慰剂校正前校正后校正前校正后校正前校正后日 本JP70657.80%30.60%37.10%9.90%27.20%0%JP70855.00%27.80%38.90%11.70%27.20%#0%欧 美FK110117.00%14.00%5.00%2.00%3.00%0%M2-10716.60%12.30%8.00%3.70%4.30%0%中 国ACROSS20.60%14.80%5.80%0%#注：由于JP708样本量较JP706小的多，相比之下，JP706的安慰剂组ADR发生率更有说服力，此处以JP706安慰剂组的ADR发生率（27.20%）替代。3）武田在中国的开发过程 武田公司已在中国开展了2项试验（详见表3），但在中国申报的NDA被驳回，要求重新开展剂量探索。分析可能原因如下：罗氟司特亚洲人种PK暴露较高加索人高，在中国进行的PK试验结果与日本结果接近（符合预期），而ACROSS大临床的不良反应的发生率却反而比日本报道的试验却低得多，与欧美人相当。表3 武田在中国开展的2项试验概况分期负责单位主 要 概 况时 间I期北京协和：胡蓓健康受试者32例，单多次双交叉，洗脱期714天。第1周期（D1-8）：single dose 0.5mg，采血至144h；第2周期（D1-14），0.5mg，qd，第14、15天采血。结果：PK特征符合亚洲人种预期，与日本报道结果接近。2011.52011.6II期广州医科大一附院：钟南山ACROSS试验：亚洲多中心、双盲、随机、安慰剂平行对照。中国、香港、新加坡626例，0.5mg，qd，24周治疗。主要疗效指标：基线至24周末FEV1的变化。结果：疗效结果符合预期，与日本结果及国外结果相当，但不良反应发生率显著低于日本报道结果。2011.32012.53、临床定位COPD稳定期的药物治疗包括支气管扩张剂（2受体激动剂、抗胆碱药、茶碱类）、激素、磷酸二酯酶-4抑制剂、祛痰药、抗氧化剂等。详见表4：2015年GOLD慢性阻塞性肺疾病指南中的COPD稳定期药物治疗原则。表42015年GOLD慢性阻塞性肺疾病指南COPD稳定期药物治疗原则患者分组首选建议替代选择其他可用选择A组（轻度）短效抗胆碱药或短效2受体激动剂长效抗胆碱药或长效2受体激动剂茶碱类药物B组（中度）长效抗胆碱药或长效2受体激动剂长效抗胆碱药长效2受体激动剂短效抗胆碱药或短效2受体激动剂；茶碱类药物C组（重度）吸入激素长效2受体激动剂或长效抗胆碱药长效抗胆碱药长效2受体激动剂；或长效抗胆碱药PDE-4抑制剂；或长效2受体激动剂PDE-4抑制剂D组（极重度）吸入激素长效2受体激动剂和/或长效抗胆碱药吸入激素长效2受体激动剂+长效抗胆碱药；或吸入激素长效2受体激动剂+ PDE-4抑制剂；或长效抗胆碱药+长效2受体激动剂；或长效抗胆碱药+ PDE-4抑制剂羧甲半胱氨酸；短效2受体激动剂和/或短效长效抗胆碱药；茶碱类药物 1）疗效方面（详见表1）： 改善肺功能：单用或与联用长效支气管扩张剂或激素可增加FEV1。 降低重度COPD患者心衰加重风险，降低死亡率。2）安全性方面：主要包括：精神类不良事件（包括抑郁和自杀）、体重减轻、胃肠道不良事件、致癌，详见表5。FDA专家认为由于COPD患者本身预后并不佳，因此罗氟司特的安全性事件在可接受的范围内，仍需要上市后进一步评估。表5 主要不良事件发生情况A E类别评价方法罗氟司特0.5mg罗氟司特0.25mg安慰剂P值所有精神类发生率（%）7%3%3.5%- 自杀（完成）N/总病例数2/56771/7970/5491- 自杀（企图）N/总病例数2/56770/7970/5491-体重减轻减轻（kg）2.09-0.8-肿瘤年发生率（%）2.92-2.350.058胃肠道发生率（%）221310.7-4、市场前景罗氟司特所针对的是严重COPD患者，细分市场的空间有限。在多个临床试验中未能达到预期也在一定程度上影响了市场对该品种的接受度，PDE-4抑制剂用于治疗COPD的临床实践还缺乏足够的广泛认可。如表6所示，美国和欧洲2014年罗氟司特的价格分别约为7美元/片、2美元/片。从年销量（片）来看，美国逐年保持增长，而欧洲增长趋势并不明显。2014年全球罗氟司特的全球销售额仅约1.7亿美金，而作为国外原研创新药而言是远不符合预期的。表6 摘自IMS的Roflumilast销售数据年份20102011201220132014美国销售额（万美元）0158066441015913043数量（万片）0296121016871859欧洲销售额（万美元）2072092315235363747数量（万片）1101131186020311994 另，国内制药企业对于罗氟司特的前景相当看好，截止目前，罗氟司特国内申报单位已达100余家，因此考虑未来销售市场竞争激烈，不容乐观。二、开发计划1、试验思路1）思路1：第一步：开展0.25、0.375、0.5mg，每天一次与安慰剂共4组进行剂量探索试验（24周），同时开展PK的单次线性试验。第二步：选择0.25或0.375mg，每天一次与安慰剂做III期（24周），同时PK选择0.25或0.375mg做多次给药和食物影响试验。2）思路2： 直接开展0.25、0.375、0.5mg，每天一次与安慰剂共4组的III期试验（24周）。2、试验预算试验思路开展试验病例数预算（万元）总计（万元）思路1剂量探索160例300820III期240例400PK36例120思路2II