自发性蛛网膜下腔出血治疗的临床证据及临床指南.doc

自发性蛛网膜下腔出血治疗的临床证据及临床指南 颅内血管破裂后，血液流入蛛网膜下腔称为蛛网膜下腔出血(SAH)，临床上将SAH分为外伤性与非外伤性两大类，非外伤性SAH又称为自发性SAH，以下的SAH均指非外伤性者。SAH的发病率为10.6/10万人年(95%可信区间9.911.2/10万人年)1，仅次于脑血栓形成与脑出血，处于急性脑血管病的第3位。有关自发性SAH高血压的处理、抗纤维蛋白溶解药物使用、扩充血容量升高血压治疗及动脉瘤性蛛网膜下腔出血的手术时机选择等方面研究活跃，近年来又兴起了血管内治疗及抗氧化抗炎药物等疗法。这些疗法是否有充分证据证明可以广泛推广，尚不十分清楚。本文拟对有关自发性SAH治疗方面的临床实践指南、系统评价及随机对照试验或有对照但未随机分组的试验进行综述，以提供当前的证据现状，为临床实践和研究提供参考依据。1自发性SAH的临床指南概况 临床实践指南(Clinical practice guidelines，CPG)简称指南，是规范临床实践、提高医疗服务质量的有效措施之一。循证临床实践指南(Evidence-based clinical practice guidelines)依据临床研究证据提出推荐意见，并参照证据水平对推荐意见强度进行标注(见表1)，有助于临床医生选择当前相对较好的治疗方案。各指南采用的证据水平和推荐意见强度对照表不完全一致，但大同小异。本文收集的与自发性SAH治疗有关的国外指南有：美国心脏病协会(American Heart Association，AHA)1994年2、AHA 2002年3、WHO 1989年4、加拿大1997年5等4篇。AHA有关动脉瘤性SAH治疗的指南2和加拿大指南5是循证指南，AHA有关动脉瘤血管内治疗的指南3和WHO指南4是基于一致性意见作出推荐的指南。表1证据水平和推荐意见强度对照表证据的水平证据类别推荐意见的强度来自设计质量较高的RCT 资料A来自设计质量较低的RCT 资料B来自非随机同期队列研究的资料C来自非同期队列研究的资料C来自无对照的系列病例资料C2临床证据及临床指南推荐意见2.1制止继续出血和防止再出血2.1.1卧床休息 WHO指南4推荐：安静卧床休息。AHA指南2推荐：绝对卧床休息6周(B级)。2.1.2高血压的处理 SAH后高血压的处理一直存在争议，目前尚未收集到有关血压处理的随机对照试验。WHO指南4推荐：对持续性增高的血压进行适当控制，但要避免引起低血压。AHA指南2建议：对持续性增高的血压应抗高血压治疗(C级)。加拿大指南5建议：对分级较好的SAH后的高血压推荐使用静脉内用药治疗，分级不好的SAH不推荐使用(C级)。2.1.3抗纤维蛋白溶解药物治疗 抗纤维蛋白溶解药物能防止动脉瘤破裂处周围的血块溶解引起再出血。共收集到1个系统评价和1个随机对照试验。Roos等的系统评价6(纳入了9个随机对照试验，1399例患者)显示：抗纤溶治疗可降低SAH患者再出血的危险(OR 0.55，95%可信区间0.420.71)，但却增加了脑缺血的危险(OR 1.39，95%可信区间1.071.82)，最终对不良结局(死亡、植物状态、严重残废)没有改善(OR 1.12，95%可信区间0.881.43)。Hillman等7的随机对照试验，包括505例SAH患者，治疗组应用氨甲环酸，显示氨甲环酸治疗降低了SAH的再出血率(从10.8%下降到2.4%)，未增加脑缺血的危险。作者主张SAH患者使用抗纤溶药物。目前，是否常规使用抗纤溶药物治疗SAH仍存在争论。加拿大指南5推荐：不主张SHA患者使用抗纤溶药物治疗(A级)。AHA指南2建议：在某些情况下，如患者可能的血管痉挛的发生率较低和(或)能从后来的外科手术中获益，推荐使用抗纤溶治疗以防止再出血(C级)。2.1.4直接手术治疗 动脉瘤夹闭术被认为是动脉瘤外科手术的标准方法。但对于手术治疗的时机仍存在争议。关于手术时机的研究共收集到1个系统评价8和3个前瞻性的非随机有对照的试验。Whitfield等8的系统评价纳入了1个随机对照试验，包括211例级幕上动脉瘤破裂引起的蛛网膜下腔出血患者，结果显示：早期手术(出血后03天)比晚期手术(出血8天以后)患者结局较好但无显著性差异(3月时死亡或依赖OR 0.37，95%可信区间0.131.02)；中期手术(出血后47天)比早期手术结局差，差异有统计学意义，但95%可信区间较宽(3月时死亡或依赖OR 0.34，95%可信区间0.120.93)。Ross等的非随机有对照的试验9纳入1168例患者，其中47%的患者在21天内进行了破裂的动脉瘤的外科手术治疗，Kassell等的非随机有对照的试验10，11纳入3521例患者，其中83%进行了破裂的动脉瘤的外科手术治疗，这两项研究均未显示出手术时机对预后的影响有统计学差异。目前尚无大样本的随机对照试验来证实手术时机对结局的影响。WHO指南4建议：对级和级动脉瘤性SAH患者推荐早期手术，级患者病情好转者推荐早期手术，级患者病情恶化者推荐晚期手术，级和级患者不推荐手术。AHA指南2强烈推荐采用动脉瘤夹闭术治疗动脉瘤性SAH，以降低SAH后再出血的发生率(B级)，认为尚无证据显示早期手术与晚期手术的治疗效果是否不同(B级)，对分级较好的患者推荐早期手术，其他患者早期或晚期手术依据情况而定。加拿大指南5推荐：对分级较好的SAH患者早期手术(B级)，中期手术要谨慎，因可引起迟发性脑血管痉挛(B级)。2.1.5血管内治疗 1991年Guglielmi发明了电解脱铂弹簧圈(GDC)，成为目前治疗颅内动脉瘤的重要方法，将微导管引入动脉瘤内，选择合适的GDC进行栓塞治疗，连接直流电源发生器，将GDC从输送导丝上解脱下来。Vanninen等的试验12，13是血管内治疗与外科手术比较的随机对照试验，包括109例动脉瘤性SAH(3天内)患者，结果显示GDC治疗与动脉瘤颈夹闭术疗效相当：大脑前动脉动脉瘤手术的闭塞率优于GDC(n=55，P0.01)；大脑后动脉动脉瘤GDC的闭塞率优于手术(n=11，P0.05)；颈内动脉组(n=24)和大脑中动脉组(n=19)无统计学意义上的差别。3个月和12个月的结局(GOS评分)两组未显示出统计学意义上的差别。国际蛛网膜下腔出血动脉瘤试验(ISAT)14纳入了2143例同时适合开颅夹闭治疗和血管内可脱性弹簧圈治疗的破裂脑动脉瘤患者，初步结果显示：在血管内治疗组中，23.7%(190/801)的患者治疗后1年时生活不能自理或死亡，而外科手术组为30.6%(243/793，P0.01)，血管内治疗组生活不能自理或死亡的相对和绝对危险性分别比外科手术组下降了22.6%(95%CI8.9%34.2%)和6.9%(95%CI2.5%11.3%)，治疗后1年，破裂动脉瘤再出血的危险性在血管内治疗组和外科手术组分别为2/1276和0/1081。此随机试验中动脉瘤的基本特征，绝大多数为临床分级较好的小型前循环动脉瘤。AHA有关动脉瘤血管内治疗的指南3推荐：血管内弹簧圈栓塞是治疗破裂和非破裂性动脉瘤的一个选择，外科治疗不可能进行或危险性高(其中包括后循环的动脉瘤)时可考虑血管内弹簧圈栓塞治疗。加拿大指南5推荐：在有条件的医院可以进行血管内栓塞治疗(C级)，对外科治疗不可能完全闭塞的宽颈动脉瘤是否考虑血管内治疗仍有争议。2.2降低颅内压 临床上常用20%甘露醇、甘油及利尿剂降低颅内压。未收集到有关的随机对照试验和指南。2.3脑血管痉挛和迟发性脑缺血损害的防治2.3.1钙通道拮抗剂的应用 收集到1个系统评价15，共纳入11个随机对照试验，2804例患者，结果显示：钙拮抗剂减少了SAH的不良结局(其中6个试验报告了3个月时的死亡或依赖，1个试验报告了1个月时的死亡或依赖)(RR0.82，95%可信区间0.720.93)和缺血性神经损害(RR0.67，95%可信区间0.590.76)。但不良结局的减少主要来自口服尼莫地平试验，而尼卡地平和AT877(hexahydro-1-(5-isoquino linesulfonyl)-1H-1，4-diazepine hydrochloride，or fasudil hydrochlo ride)的证据尚不确切。口服尼莫地平(60mg，4小时1次)被认为是标准的SAH的治疗方法。但尼莫地平疗效和剂量的证据仅来自一个大样本临床试验(Pickard等)，一些未发表的阴性试验是否会影响上述结果尚难确定。AHA指南2和加拿大指南5强烈推荐口服尼莫地平治疗以降低与脑血管痉挛有关的不良结局(A级)，其它的口服或静脉使用的钙拮抗剂疗效不确定(B级)。2. 3. 2扩充血容量、升高血压、血液稀释疗法(3H 疗法) 理论上3H 疗法可以提高脑血流量, 解除脑血管痉挛, 改善脑缺血。扩充血容量常用等渗晶体、5% 血清白蛋白、羟乙基淀粉等, 使中心静脉压达8 12mmHg, 红细胞压积维持在40%左右。收集到的1 个系统评价和2 个随机对照试验并未显示出扩充血容量疗法对解除脑血管痉挛、改善脑缺血和最后结局的确切疗效。Feigin 等16 的系统评价仅包括1 个随机对照试验, 30 例动脉瘤性SAH 患者, 结果显示: 扩充血容量疗法降低了SAH 患者术前脑缺血发生率(RR 0. 33, 95%可信区间RR 0. 20, 95%可信区间0. 00. 11 0. 99) 和死亡率(7 1. 16) , 死亡率的下降无统计意义上的差异。L ennihan 等17 的随机对照试验(82 例动脉瘤引起的蛛网膜下腔出血术后患者) 和A rild 等18 的随机对照试验(32 例动脉瘤引起的蛛网膜下腔出血术后患者) 均显示, 扩充血容量疗法对脑血管痉挛发生率的降低和最后结局(GO S 评分) 的改善无统计学意义。以上试验由于样本量小, 随访时间短, 尚不能提供充分可靠证据支持或反对扩充血容量疗法。未收集到有关升高血压疗法和血液稀释疗法的随机对照试验。WHO 指南4 和加拿大指南5 建议: 对存在脑血管痉挛和脑缺血症状的患者推荐使用3H 疗法。AHA 指南2 推荐使用3H 疗法以防治脑血管痉挛导致的缺血并发症(C 级)。2.3.3重组组织纤溶酶原激活剂(rtPA)清除蛛网膜下腔血凝块疗法 共收集到1个随机对照试验。Findlay等19的随机对照试验(100例动脉瘤性SAH的患者，术后蛛网膜下腔内注入rtPA)显示rtPA治疗未降低脑血管痉挛的发生率，但减轻了脑血管痉挛的程度(P0.05)。蛛网膜下腔内注入rtPA治疗脑血管痉挛的疗效尚需大样本随机对照试验来证实。AHA指南2建议：蛛网膜下腔内注入纤溶物质疗效不确切，尚需进一步研究(C级)。2.3.4抗氧化抗炎剂治疗 某些抗氧化和抗炎药物如自由基清除剂、非甾体抗炎药、糖皮质激素、丝氨酸蛋白酶抑制剂等已经在动物实验中证明了有缓解脑血管痉挛的作用，但还没有在临床试验中得到证实。AHA指南2建议：抗氧化抗炎剂疗效不确切，尚需进一步研究(C级)。2.4脑积水的治疗 AHA指南2和加拿大指南推荐脑室造口引流治疗急性脑积水(C级)，推荐进行暂时或永久的脑脊液分流治疗慢性有症状的脑积水(C级)。参考文献 1 Linn FH， Rinkel GJ ， A lgra A ， et al. 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