口服药失效新起始诺和锐从发病机制看2型糖尿病治疗方案的选择课件.ppt

口服药失效新起始诺和锐30 从发病机制看2型糖尿病治疗方案的选择 1 Presentationtitle 1 2 3 主要内容 2 Presentationtitle 1 2 3 主要内容 3 Presentationtitle onlineversionofIDFDiabetesAtlas www idf org diabetesatlas 2013年最新IDF糖尿病地图 糖尿病的发展仍然迅猛 中国糖尿病患者近1亿 4 Presentationtitle 2013CDS指南 2型糖尿病高血糖治疗路径 2013年版中国2型糖尿病防治指南 征求意见稿 如血糖控制不达标 A1C 7 0 则进入下一步治疗 5 Presentationtitle 2013CDS指南 新诊断T2DM短期胰岛素强化治疗方案 预混胰岛素每日2 3次注射 基础 餐时胰岛素每日1 3次注射 持续皮下胰岛素输注 CSII 新诊断2型糖尿病患者HbA1c 9 或FPG 11 1mmol L 短期胰岛素强化治疗方案 或 或 2013年版中国2型糖尿病防治指南 征求意见稿 6 Presentationtitle 目前我国T2DM患者对糖尿病的认知和血糖控制均不理想 1 P Valensietal IntJClinPract November2008 62 11 1809 18192 纪立农 中国糖尿病杂志 2011 19 10 7463 HomePetal DiabetesResClinPract 2011Dec 94 3 352 634 Ningetal JAMA 2013 310 9 948 59 我国T2DM患者仅1 10血糖控制达标 平均HbA1c达9 5 以上 7 Presentationtitle 饮食 运动MET或SU单药MET SU联合 饮食运动 MET单药 SU单药 58 3个月 22 5个月 33 5个月 41 5个月 起始胰岛素治疗 诊断 Brownetal DiabetesCare2004 75 1535 1540 MET SU联合用药 糖尿病患者在HbA1c 7 的情况下 起始胰岛素治疗的平均时间约需10年 8 Presentationtitle JIetal BMCPublicHealth2013 13 602 半数病程10年以上中国患者仍未起始胰岛素治疗 n 238693T2DM 9 Presentationtitle 60 口服药治疗的中国2型糖尿病患者血糖未达标 HbA1c 7 6 5 HbA1c 7 7 HbA1c 8 8 HbA1c 9 HbA1c 9 2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制状况调查报告 中华医学会糖尿病分会 2011 2 12http cdschina org 10 Presentationtitle 中国2型糖尿病及糖尿病前期患病率高 患者餐后血糖增高出现早 比例高目前中国糖尿病患者呈现认知度低 治疗率低 达标率低 血糖水平高 并发症发生率高的特点目前大部分OAD患者血糖控制不理想 遵循指南推荐采取更为积极的治疗方案 尽早实现控糖达标十分必要针对目前的血糖控制现状 如何进一步选择适合中国患者的治疗方案 小结 11 Presentationtitle 主要内容 1 2 3 12 Presentationtitle 研究方向 胰腺 细胞及凋亡在单基因糖尿病及2型糖尿病发病中的作用 致力于研发能改善 细胞功能和数量的干预策略 13 Presentationtitle 脂褐质沉积是成熟人 细胞的一种特征 可作为预测 细胞年龄的手段 人 细胞在青春期后复制增生能力明显下降 电镜下可见大量的脂褐质沉积 箭头所示 成熟啮齿类动物 细胞复制增生活跃 电镜下观察发现无脂褐质沉积 CnopM etal Diabetologia 2010 53 2 321 330 脂褐质底物残留成分在细胞内形成棕黄色 自身荧光及具有电子致密性的沉积物 随细胞年龄的增长而在其内聚集 且聚集速率与细胞寿命负相关 是成熟的人 细胞超微结构的一种标志性特征 可作为估算人 细胞年龄的手段 14 Presentationtitle 脂褐质阳性细胞的比例随年龄增加而增加 在20岁左右趋于稳定 对45例1 81岁器官捐赠的非糖尿病个体的胰腺进行分析 CnopM etal Diabetologia 2010 53 2 321 330 Lipofuscin 脂褐质 红点 每10年脂褐质阳性细胞比例平均值 阳性细胞随年龄增加呈对数上升 15 Presentationtitle 不同疾病人群 细胞脂褐质含量比较 脂褐质阳性 细胞比例在糖尿病患者和正常人之间没有区别 与胰岛素瘤患者差别较大 说明在患者中没有明显的 细胞的复制和增生 CnopM etal unpublisheddata 对照组1型糖尿病2型糖尿病胰岛素瘤 Lipofuscin 脂褐质 16 Presentationtitle 稳定的 细胞群在年轻时 20岁左右 建立 细胞具有很长的寿命 伴随年龄增加逐步老化没有充分的证据显示T2DM的 细胞再生和复制与正常人存在显著差异因此 目前证据提示 细胞的功能障碍和凋亡可能是T2DM发病的关键因素 MiriamCnop教授研究结论 17 Presentationtitle 细胞量减少与 细胞功能受损的恶性循环 MeierJetal Diabetescare2013 36 s2 s113 s119 18 Presentationtitle IRE1 ER转膜蛋白激酶1JNK c Jun氨基末端激酶PERK 蛋白激酶R样内质网激酶eIF2 真核翻译起始因子2 ATF3 激活转录因子3AKT 即PKB 蛋白激酶BDP5 死亡蛋白5PUMA 上调p53的凋亡调节因子Bcl 2 Bcl XL 抗凋亡蛋白Bax 凋亡前体蛋白CytocheomeC 细胞色素C 饱和FFA诱发内质网应激导致 细胞凋亡可能的分子机制 CunhaDA etal Diabetes 2012 61 11 2763 2775 19 Presentationtitle 细胞量与功能之间呈正相关 MeierJetal Diabetescare2013 36 s2 s113 s119 20 Presentationtitle 早相分泌缺失是 细胞功能异常的主要表现 MeierJetal Diabetescare2013 36 s2 s113 s119 21 Presentationtitle 2型糖尿病的发病机制 细胞数量及功能异常 细胞凋亡增加导致细胞数减少胰岛素分泌减少胰岛素脉冲样分泌受损刺激后呈迟缓反应 峰值降低以早时相分泌缺失为主要表现胰岛素抵抗 2型糖尿病发生发展 22 Presentationtitle 2012ADAEASD血糖管理立场声明 患者的血糖控制及降糖策略需要个体化 PublishedonlinebeforeprintApril19 2012 doi 10 2337 dc12 0413DiabetesCareApril19 2012 个体化治疗应考虑患者的种族差异 如 拉美人群胰岛素抵抗显著 而亚洲患者更多表现为 细胞功能障碍 23 Presentationtitle 华夏胰岛素分泌特征调查 中国患者胰岛素分泌功能下降较胰岛素敏感性变化更为严重 空腹血糖分组 安雅莉 李光伟 等 中华内分泌代谢杂志 2008 24 3 256 260 100 125125 150150 175175 200mg dL 24 Presentationtitle 中国人群 细胞功能异常以早相分泌减退为主 ChineseMedicalJournal2008 121 21 2119 2123 25 Presentationtitle 早相分泌缺失与餐后血糖升高直接相关 MitrakouAetal NEnglJMed 1992Jan2 326 1 22 29 26 Presentationtitle 针对中国T2DM特点 制定适当的个体化治疗策略 个体化治疗策略 T2DM及糖尿病前期患病率高 血糖控制差 患者长时间处于血糖水平较高的状态 中国患者表现为 细胞功能异常特别是早相分泌缺失为主 且在诊断前即存在早相分泌受损 与早相分泌缺失相对应的临床表现为PPG显著增高 CVD并发症发生率高 中国T2DM的临床特点 按照疾病的进展充分优化目前的治疗方案 仍无法达标时应及时转换治疗方案 及时补充外源性胰岛素 解除高糖毒性 保护 细胞功能 关注糖尿病患者PPG控制的重要意义 选择适当的胰岛素起始方案 27 Presentationtitle 主要内容 1 2 3 28 Presentationtitle Presentationtitle Date 29 2013年版中国2型糖尿病防治指南 征求意见稿 2013CDS指南 预混胰岛素或基础胰岛素均可作为胰岛素起始治疗方案 29 Presentationtitle BIAsp3756研究 诺和锐 30OD和甘精胰岛素OD疗效和安全性比较 导入 5 3 3 201234567891012141618202224 Weeks 门冬胰岛素30OD 二甲双胍 格列美脲 OD晚餐时 甘精胰岛素OD 二甲双胍 格列美脲 OD睡前 筛选 phonecontact 主要入组条件2型糖尿病 OADs 3种 6个月最近2月二甲双胍 1 5g d 中国 0 5g d 日本 最近2月使用胰岛素促泌剂最大半量未使用过胰岛素HbA1c7 0 10 0 FPG 6 1mmol LBMI 40kg m2 随机分组条件导入期二甲双胍剂量不变 至少1 5g d 中国 0 5g d 日本 随机前2周格列美脲剂量不变 至少4mg d最后3次早餐前SMPG 6 1mmol L至少一次PPG 8 0mmol L YangWYetal CurrMedResOpin2013Sep3 Epubaheadofprint 30 Presentationtitle 受试者基线特征 YangWYetal CurrMedResOpin2013Sep3 Epubaheadofprint 31 Presentationtitle 诺和锐 30和甘精胰岛素HbA1c下降幅度相当 YangWYetal CurrMedResOpin2013Sep3 Epubaheadofprint 32 Presentationtitle 诺和锐 30和甘精胰岛素HbA1c达标率相当 YangWYetal CurrMedResOpin2013Sep3 Epubaheadofprint 33 Presentationtitle 诺和锐 30血糖控制更平稳 p 0 05门冬胰岛素30和甘精胰岛素相比 BB 早餐前B120 早餐后2hBL 午餐前L120 午餐后2hBD 晚餐前D120 晚餐后2hBED 睡前02 04AM 早上02 04点BBF 第二天早餐前 YangWYetal CurrMedResOpin2013Sep3 Epubaheadofprint 诺和锐 30 24周 甘精胰岛素 24周 诺和锐 30基线 甘精胰岛素基线 34 Presentationtitle 诺和锐 30和甘精胰岛素9点血糖谱平均降幅相当 基线10 029 88 1 72 1 48 组间差异 0 23 95 CI 0 49 0 02P值 0 0750 YangWYetal CurrMedResOpin2013Sep3 Epubaheadofprint 诺和锐 30 甘精胰岛素 35 Presentationtitle 两种治疗低血糖发生率相似 36 Presentationtitle 两个治疗组24周后胰岛素剂量和体重变化相当 体重变化 24周时的剂量 0 25U kg 24周时的剂量 0 25U kg 胰岛素剂量 Yangetal CurrMedResOpin2013Sep3 Epubaheadofprint 37 Presentationtitle 基础胰岛素和预混胰岛素均可以作为胰岛素起始治疗的选择口服药血糖控制不佳的患者 两种胰岛素起始治疗可达到相似的HbA1c控制 达标率相似 且低血糖发生率无显著差异 均无重度低血糖发生 预混胰岛素的晚餐后和睡前血糖控制更平稳 但是 糖尿病的治疗是一场漫长的旅程 随着疾病的不断进展 是否需要及时调整方案从而更好的实现控糖达标 小结 38 Presentationtitle 基础胰岛素剂量继续优化无法实现A1c的持续改善 Monnieretal DiabetesMetab2006 32 7 13 当基础胰岛素剂量超过0 5U kg d 继续增加胰岛素剂量HbA1c的改善并不显著 应及时加用第二种胰岛素 39 Presentationtitle 大部分患者需要增加第二种胰岛素维持良好的血糖控制 74 3 ofpatientshadanintensifiedregimen 胰岛素起始治疗仅仅是一个 开始 随着糖尿病的进展 需要增加胰岛素注射次数或加用第2种胰岛素以实现长期 良好的血糖控制 40 Presentationtitle Garberetal DiabetesObesMetab 2006 8 58 66 简单增加注射次数 诺和锐 30可使77 的患者治疗达标 70 患者达标每日2次注射 41 患者达标每日1次注射 41 Presentationtitle 2013年版中国2型糖尿病防治指南 征求意见稿 2013版CDS指南推荐 预混胰岛素真正实现从胰岛素起始到强化的全程治疗 42 Presentationtitle 大型观察性研究结果 OAD治疗不达标患者起始诺和锐 30全面改善血糖控制 空腹 mmol L 餐后 mmol L 2 04 HbA1c 2 12 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 血糖变化值 2 3 PRESENT n 4 754 IMPROVE n 29 160 A1chieve n 4100 4 07 5 27 3 51 3 5 6 51 5 6 与基线相比p 0 05 与基线相比p 0 01 1 WenyingYang etal CurrentMedicalResearch24 6 616 9 3 杨文英 等 中华糖尿病杂志 2012 4 10 607 12 43 Presentationtitle 1 纪立农 等 中国糖尿病杂志 2011 19 10 746 51 2 杨文英 等 中华糖尿病杂志 2012 4 10 607 12 3 高妍等 中华内分泌代谢 24 6 616 9 4 CurrentMedicalResearch25 2643 54 IMPROVEChina4 PRESENTChina3 HbA