2019医学第21章解热镇痛药.ppt

桐柏县卫生中等职业学校李焘 第9章解热镇痛药Chapter9AntipyreticandAnalgesicDrugs 环氧合酶 解热镇痛药为一类具有解热 镇痛药理作用 同时具显著抗炎 抗风湿作用的药物 故又名解热镇痛抗炎药 鉴于其抗炎作用与甾体类抗炎药糖皮质激素 glucocorticoid 不同 自1974年始国际上将这类药物归入非甾体类抗炎药类 non steroidalanti inflammatorydrugs NSAIDs 概述 抗炎药 糖皮质激素解热镇痛药 非甾体类抗炎药 NSAIDs 具有镇痛 解热 抗炎和抗风湿作用用于缓解炎症症状 并不影响疾病进程 临床疾病常见症状 炎症 红 肿 热 痛 常见NSAIDs 水杨酸类 阿司匹林 Aspirin 苯胺类 对乙酰氨基酚 acetaminophen 吲哚衍生物及类似物 吲哚美辛 indomethacin 舒林酸 sulindac 丙酸类 布洛芬 ibuprofen 萘普生 naproxen 其他 保泰松 phenylbutazone 双氯芬酸 Diclofenac 选择性COX 2抑制剂 美洛昔康 meloxicam 塞来昔布 celecoxib 尼美舒列 nimesulide 简史 水杨酸钠 阿司匹林 吲哚美辛 COX 2抑制剂 1875 100yearsago 1963 recently 共同的药理作用机制 可逆或不可逆抑制环加氧酶 cyclooxygenase COX 使前列腺素 prostaglandin PG 的生物合成受抑 Aspirin乙酰化COX不可逆其他NSAIDs可逆性竞争抑制COX 环氧酶cyclooxygenase COX COX 1structuraltype结构型参与血管舒张 血小板聚集 胃粘膜血流 胃粘液分泌及肾功能的调节COX 2derivationaltype诱导型一般在正常组织较少表达 而在炎症部位呈诱导性表达 是产生PGE2等炎症介质的关键酶 环氧合酶 1和环氧合酶 2实际上 我们为不同的用途构造了两种环氧合酶 环氧合酶 1和环氧合酶 2 环氧合酶 1在许多不同的细胞内存在 用来产生处理全身基本信息的前列腺素 第二种酶只存在于专门的细胞内 用来发出疼痛和炎症信号 可惜的是 阿斯匹林对两种酶都攻击 一旦环氧合酶 1被攻击 阿斯匹林就能导致令人讨厌的并发症状 如胃出血 但可喜的是 我们现在可以得到一些特殊的药物 它们只抑制环氧合酶 2 使环氧合酶 1可以执行它的基本功能 这些新药是选择性的止痛药和退烧药 并没有副作用 NSAIDs的解热镇痛抗炎作用与抑制COX 2有关 抗血栓作用及多数不良反应则可能与抑制COX 1有关 选择性COX 2抑制药的研制提高了NSAIDs对胃的安全性 COX 1与COX 2 COX 1和COX 2的特性 罗非昔布 塞来昔布美洛昔康 尼美舒利 萘普生 布洛芬 双氯芬酸钠 非选择性 吲哚美辛 阿司匹林 吡罗昔康 选择性 抑制剂 调节肾血流量分布 PGI PGE 病理学 生成蛋白酶 PG及其他致炎介质 引起炎症 保护胃肠 生理学 分娩时 PG生成增加 生理学 功能 需经诱导 固有的 生成 COX 2 COX 1 调节血小板聚集 TXA2 PGI2 发热 当外热原 微生物 内毒素等 进入机体后 刺激中性粒细胞产生和释放内热原 白介素1 作用于下丘脑前部 PG合成与释放 刺激体温调节中枢 调定点上移 体温 3 机理 抑制中枢环加氧酶 COX 使PG合成减少从而发挥解热作用 其解热作用的强弱与抑制COX活性呈正相关 发热是机体的一种防御反应 也是诊断疾病的依据之一 因此 不宜见热就解 由于T过高能消耗体力 并引起头痛 失眠 惊厥等 解热对症疗法很有必要 对小儿 年老体弱慎防虚脱 NSAID药理作用 1 解热作用特点 降低发热者体温 对正常人无影响 仅影响散热过程 不影响产热过程 机理 抑制下丘脑体温调节中枢环加氧酶 前列腺素合成酶 COX2 活性 从而抑制前列腺素 PG 的合成 感染原和细菌内毒素等外源致热源 机体 内热原 细胞因子如IL 1 IL 6 TNF等 中枢PG合成 体温调节中枢 体温调定点升高 体温升高 发热 NSAIDs 药理作用 解热作用 解热作用1 发热 细菌毒素病毒等 粒细胞吞噬 处理 产生 释放 内热原 CNSPG合成与释放 体温调定点 370C 发热 aspirin 2 解热作用的机理 2 镇痛作用 为非麻醉性 非成瘾性 镇痛药 无欣快感 耐受性 呼吸抑制 镇痛强度弱于哌替啶 对慢性钝痛有效 对创伤性剧痛 内脏绞痛无效 镇痛作用部位主要在外周 镇痛机制是抑制局部PG合成 减轻PG致痛作用 且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性 组织损伤 炎症或过敏 化学物质生成释放 组织胺 缓激肽 PG PGE1 PGE2 PGF2 感觉神经末梢 致痛 痛觉增敏 致痛 致痛 NSAIDs 药理作用 镇痛作用 Mechanismofanalgesia 局部释放 致痛物质BK PG 痛觉感受器 痛觉增敏 疼痛 NSAIDs NSAIDs COX PG analgesia 组织损伤局部炎症 3 抗炎作用 PG既是致痛物质 又是致炎物质 这类药物通过抑制COX2的诱导 进而抑制PG合成达到抗炎作用 4 抗血小板聚集作用 阿斯匹林可抑制PG合成酶 减少血栓烷A2 TXA2 形成 从而抑制血栓形成 急性期亚急性期组织修复期炎症介质巨噬细胞细胞因子BK组织修复充血Bradykinin白细胞IL 1 2 6 8HT纤维组织增生肿胀Histamine浸润TNF 5 HT疼痛5 HTGM CSFPGsPGsChemokinsLTsLTs清除外来异物PAFPAF及坏死组织生物因子组织物理刺激化学刺激 炎症与NSAIDs抗炎作用 非特异性致炎物质与抗原 PG合成增加 组织胺 缓激肽5 HT释放 扩张血管 毛细血管通透性增加 痛觉增敏 炎症 红 肿 热 痛 协同作用 NSAIDs 药理作用 抗炎作用 药理作用 抗血小板聚集作用 细胞膜磷脂 PLA2 花生四烯酸 LOX COX LTs 白三烯 PGG2 PGH2 vessel PGI2 PGF PGE platelet TXA2血栓素 SAIDs NSAIDs NSAIDs共同的毒副作用与禁忌症 1 胃肠道反应及出血 溃疡形成解热镇痛剂量 恶心 呕吐 上腹痛抗炎抗风湿剂量 胃炎 胃溃疡 无痛性胃出血 溃疡穿孔出血局部刺激抑制胃肠PG合成 主要 处理 1 减少局部刺激2 合用PG类似物 米索前列醇 misoprostol 3 合用抗溃疡药4 COX 2高选择性NSAIDs 2 血凝障碍 出血倾向大剂量 抑制肝凝血酶原小剂量 TXA2合成受抑禁忌症 有出血性倾向的疾病 临产妇 孕妇 VitK缺乏 重症肝病 血栓形成 尚未定论 PGI2生产的主要来源 COX 2选择性COX 2抑制剂 3 肾功能的影响 NSAIDs 水肿PGs使肾血管扩张 血流加速 拮抗ADH 肾损伤禁忌症 严重肝肾损害4 过敏反应一般过敏反应 阿司匹林哮喘 激动药无效 肝损害 少见 NSAIDs与其它药物的相互作用 NSAIDs药动学特性 高血浆蛋白结合率有机酸NSAIDs从肾小管排出药动因素口服抗凝药 苯妥英钠 磺酰脲类口服降血糖药碱性 酸性药物丙戊酸 呋噻咪 青霉素 甲胺蝶呤药效因素糖皮质激素 竞争肾小管主动转运体 水杨酸类 salicylates 是应用最早的NSAIDs 临床使用最为广泛和持久的为阿司匹林 aspirin 又称乙酰水杨酸 acetylsalicylicacid 一 水杨酸类 二十世纪十大重大发明 1 原子弹6 民航客机2 航天飞机7 个人电脑3 电视8 移动电话4 人造卫星9 克隆羊5 阿司匹林10 因特网 一种奇妙的药现在最常用的药是什么 是阿斯匹林 它是一种有效的镇痛药物 当身体积极抵御外来感染和伤害的时候 它能够缓解发热和炎症 还能够减缓血液凝集 降低心脏病在易感人群中的发生频率 并且越来越多的证据证明它在抗击癌症方面也有显著的效果 阿斯匹林已经被规范地应用了一个世纪 在此之前 古代人们就已经开始在使用了 在柳树皮中发现了一种类似的化合物 水杨酸 它是草药的主要成分 但直到最近几十年 我们才清楚地了解到阿斯匹林的作用机理和改良方法 前列腺素人们一直希望找到一种具有多种功能的药 阿司匹林就是 它抑制机体的一个中间过程 即阻碍前列腺素 用于携带局部信息的关键激素 的产生 大多数激素是由专门的腺体产生 然后通过血液运送到全身 而前列腺素不同 它是由细胞产生 在被分解之前 只作用于周围区域 前列腺素控制一些邻近的过程 包括血管周围肌肉细胞的收缩 血液凝结过程中血小板的聚集和分娩时子宫的收缩 它还传递和增强疼痛信号 并缓解炎症 这些不同的过程都被不同的前列腺素所控制 但都由一种普通的前体分子产生 环氧合酶 蛋白质编号1prh 完成脂肪酸产生前列腺素的第一步 它把2分子氧加到花生四烯酸上 从而激活一系列的反应 最后产生大量不寻常的分子 在环氧合酶的活性部位 阿斯匹林抑制花生四烯酸的聚合 由于这些普通的信号不被传递 所以我们感觉不到疼痛 也不会引起炎症反应 口服后迅速从胃肠粘膜吸收 血中主要以水杨酸形式存在 分布到全身各组织器官 水杨酸血浆蛋白结合率约85 主要经肝脏代谢 由肾脏排泄 排泄速度和量与尿液pH有关 碱化尿液使药物排出增加 体内过程 药理作用和临床应用1 解热镇痛 Aspirin降低发热者体温 不影响正常体温 对轻 中度体表疼痛 尤其是炎症性疼痛有明显疗效 临床常用于感冒发热头痛 偏头痛 牙痛 神经痛 关节痛 肌肉痛和痛经等 阿司匹林Aspirin 2 抗炎抗风湿 大剂量 3 5g d 有明显消炎抗风湿 使急性风湿热患者退热 关节红 肿 痛缓解 血沉下降 主观感觉良好 是临床首选药之一 3 抗血栓形成 低浓度Aspirin不可逆地抑制了COX 1的活性 干扰了TXA2的生物合成 影响了血小板聚集 并防止血栓的形成 达到抗凝作用 因此小剂量aspirin可用于预防和治疗心肌梗塞 冠状动脉硬化性疾病 Aspirin与香豆素类抗凝药 磺酰脲类降糖药 氯丙嗪等合用 因发生与血浆蛋白结合的置换作用 能增强上述药物的作用 Aspirin与呋噻米合用 因竞争肾小管分泌系统而使水杨酸排泄减少造成蓄积中毒 药物相互作用 1 胃肠道反应 抑制COX 1和PGs合成 降低胃黏膜的保护功能 出现恶心 呕吐 胃溃疡等 饭后服用本药可减轻胃肠道反应 2 过敏反应 出现荨麻疹等过敏反应 罕见过敏性休克和 aspirin哮喘 哮喘的发生与抑制了COX及PGE合成有关 PGE对支气管平滑肌有松弛作用 不良反应 3 凝血障碍 长期使用可抑制血小板聚集功能 使出血时间延长 大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原 Vit k可预防 4 水杨酸反应 过量时出现的中毒反应 表现为头痛 头晕 耳鸣 视听力障碍 等综合症 应静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液 加快本药从尿中排出 5 瑞夷 Reye 综合征 病毒感染伴发热的儿童有发生Reye综合症危险 表现严重肝功能不良合并脑病 虽少见 但可致死 宜用对乙酰氨基酚代替 6 肾脏损害 老人及肾功障碍者易导致 别名扑热息痛 paracetamol 是目前应用量最大的解热镇痛药物之一 二 苯胺类对乙酰氨基酚 acetaminophen 解热镇痛作用与aspirin相当 抗炎作用弱 临床仅用于解热镇痛 无明显胃肠刺激作用 对不宜使用aspirin的头痛 发热患者 适用本药 药理作用及临床应用 Acetaminophen为非处方药 偶见皮肤粘膜过敏反应 极少数患者可致肾毒性 过量误服 10 5g以上 可致急性中毒性肝坏死 药物相互作用 与肝药酶诱导药如巴比妥类合用时 易发生肝脏毒性反应 不良反应与注意事项 吲哚美辛Indomethacin别名消炎痛 强大非选择性COX抑制剂 抗炎 镇痛和解热作用强大 不良反应多见而且严重 目前临床主要用于抗炎和镇痛 如关节炎 腱鞘炎 强直性脊椎炎等 对痛经也有较好疗效 三 吲哚衍生物及类似物 以眩晕 前额痛 精神障碍等CNS不良反应发生频率最高 诱发或加重胃和十二指肠溃疡等胃肠反应次之 也可出现过敏反应 哮喘发作 中性粒细胞和血小板减少等 不良反应 丙酸类衍生物是应用较广的NSAIDs 常用药物包括 布洛芬 ibuprofen 萘普生 naproxen 酮布芬 ketoprofen 等 抗炎作用突出 胃肠反应发生率低 主要用于风湿性关节炎 强直性关节炎等 也可用于痛经的治疗 四 芳基丙酸类 1 镇痛 解热 抗炎 抗痛风作用较强 速效 强效 长效 2 用于风湿性及类风湿性关节炎 多种原因疼痛 痛风 吡罗昔康 炎痛喜康 应用注意 1 本药对症不对因 在对症治疗时要明确病因 2 有过敏史的患者慎用 3 不良反应较大 除风湿病外 一般用药不超过1周 4 冠心病或脑血栓的患者 一般用小剂量 50mg 高效低毒解热镇痛抗炎药 高度选择性的COX 2抑制剂近来已经合成了多种选择性COX 2抑制剂 如塞来昔布 celecoxib 和尼美舒利 nimesulide 等 用于治疗风湿性关节炎 骨关节炎及其他炎症性疼痛 疗效确实 不良反应较轻 少等优点 选择性环氧酶 2抑制剂 罗非昔布rofecoxib2004年撤出市场 尼美舒利 nimesulide 有很强的解热 镇痛和抗炎作用 口服解热作用比对乙酰氨基酚强200倍 镇痛作用比阿司匹林强24倍 还具有抗过敏作用 抗血小板聚集作用较少出现传统NSAID所诱发的胃溃疡临床用于风湿性关节炎 骨关节炎 术后疼痛 软组织损伤等 阿司匹林哮喘 者可使用尼美舒利 药物解热镇痛抗炎抗风湿阿司匹林 扑热息痛 布