科研选题、设计与相关要素药学会讲座.ppt

SoochowUniversity 科研选题 设计及关键要素 苏州大学药学院张学农教授 一 什么是科学研究 二 科学研究的范围三 科学研究的步骤与程序四 科研立项 设计及科研成果五 科研要素六 举例 一 什么是科学研究 探索未知事物揭示事物发生的本质了解事物演变的规律了解事物变化的影响因素改变事物的现状创造新生事物消灭不良事物 科学研究的目的 中国古代四大发明 这些是否是科研 这些小发明是否是科研 杂交 是科研 二 研究范围与重点 一 研究范围 1 基础研究 探索未知 认识自然现象 揭示客观规律 2 应用研究应用基础研究 围绕重大或广泛的应用目标 探索新原理 新方法 开拓新领域的定向研究 应用研究 解决临床上诊断和治疗的问题 如诊断试剂 诊断方法 治疗仪器的研究 药物 药剂和保健品的研究 3 开发研究 技术改造 工艺革新 产品更新 使科学知识转化为生产力的主要环节 二 医学科学研究的重点 医学研究的重点是应用基础研究 加强基础研究 加强源头创新 也要重视开发研究新技术 是对现有 框架 的超越或突破 是从 另类角度 上的探究或求索 是在更高层次上对既有 模式 的新认识或新观点 三 科学研究的创新 是在更高层次上对既有 模式 的新认识或新观点 三 研究步骤 制定研究方案 选择课题建立假设 收集资料 整理分析资料 结果解释撰写研究报告 新的研究 1 提出问题1 实验设计1 撰写论文2 查阅文献2 调研计量2 验收鉴定3 形成思路3 积累数据3 申报成果4 想法叙述4 处理数据5 设计分析 科学研究的基本程序 选题 执行 总结 一 选题 选题是研究的起始步骤 是科研重要环节 关系到研究的成效 选题的科研思路 idea 目的性要明确要注重实用性 先进性 即创新性 科研的灵魂 要有科学性和可行性 二 选题的要素 解决科学技术问题的科学意义 应用前景目标科学设想及其依据立论 创新设计方案 技术路线科学性 先进性完成目标资源条件可行性 人 财 物和管理 选题的关键 keypoint 提出问题 善于发现问题是研究的起点 提出一个问题往往比解决一个问题来得更重要 爱因斯坦 良好的开端是成功的一半 Wellbegun halfdone 四 选题的原则 1 需要性原则2 创新性原则3 科学性原则4 可行性原则5 效益性原则6 目的性原则 五 选题的来源和范围 选题的来源1 指令性课题2 指导性课题国家自然科学基金政府管理部门科研基金单位科研基金3 委托课题4 自选课题 2019年度 苏州药学会 常州四药临床药学科研基金 资助项目汇总表 1 青年教师为主体 科研基础平台作用2 项目水平逐年提高 发展趋势良好3 项目的覆盖面广泛 涉及医院药学各方面4 推动作用明显 全苏州市范围内具有一定的影响力 常州四药课题特点与意义 1 在学术上有创新性创新是科研灵魂创新性是项目评议重点2 独特的学术思想新的学说或理论3 理论上有重要突破4 开创性新方法研究 五 科研工作的基本要素 一 基本要素 二 合理可行的技术路线和手段1 具体合理技术路线2 研究手段 包括研究方法和使用技术 仪器设备 3 研究手段创新和正确选择 关系研究时效性 结果准确可靠性4 先进 可靠 省时又省钱 适宜手段实现目标 三 结构合理的研究队伍1 专业上 包括研究题目所涉及领域范围 2 学术素质上 应有完成项目必要条件 3 成员结构上 既有高学术水平带头人 4 又有掌握研究技术 实施具体研究人员 青年科学基金 研究队伍以青年为主 四 文献检索 1 光盘检索 CA IPA Medline 中国生物医学文献光盘数据库 中国科技期刊光盘数据库等 2 网络检索 Medline pharmacy USpatent FDA 中国生物科技期刊库 万方数据库 CPA等 五 实验设计 实验设计的3个要素实验因素 处理因素 通过实验研究某因素作用大小的因素实验单位 受试对象 实验因素所作用的对象 人 动物 细胞 样品等 实验效应 观察指标 实验因素取不同水平时在受试对象上所产生的反应和结果 一般以数值的大小来体现 实验设计的基本原则 重复 足够的样本含量随机 每个实验单位 研究对象 有同等的机会被分配到任何一个组中去均衡 使各条件下的受试对象受到非实验因素的干扰和影响的机会和数量基本相等对照 设立参照物盲法 临床以病人为研究对象 实验设计方法单纯随机设计 最常用的研究设计 适用范围广 设计和分析简单 但只能进行单因素分析 与配对设计相比 需要样本量大些 统计效率较低 配对设计 凡能满足配对条件要求的实验均能采用配对设计 1 自身前后配对设计 多用于凑效迅速的实验 2 自身左右配对设计 多用于局部用药治疗研究 3 异体配对设计 用于同期平行观察 急性试验 慢性实验都可以 多因素且因素间有交互作用的设计 析因设计 适用于两个或两个以上因素同时存在时 有的表现为各个因素独立作用 没有交互作用 有些情况下 某个因素的效应随另一个因素水平的变化而变化 因素间存在交互作用 设计方法 确定研究因素及每个因素的水平 研究因素和水平排列组合 确定处理组数及处理方法 采用随机方法分组实验所需样本量 实验组合数 实验重复数 处方的优化设计 1优化过程 选择可靠的优化设计方案以适应线性或非线性模型拟合 建立效应与因素之间的数学关系式 并通过统计学检验确保模型的可信度 选择最佳工艺条件 2 优化法 处方优化设计方法主要有 正交试验设计均匀设计 效应面优化法和拉氏优化法等 目前以前两种应用最为广泛 正交设计 正交设计是一种高效的多因素实验方法 它利用一套规格化的正交表合理的安排实验 从统计学原理去理解 正交设计的特点是要求实验中各因素达到均匀分散 整齐可比 因此它的实验次数是水平数的平方 正交设计的实验步骤 首先是根据工艺路线的要求 通过文献调研和预试验确定因素水平 再根据因素水平数选择正交表 并制定实验方案 将试验方案中评价指标数据进行直观分析和方差分析 在结合生产实践确定最佳工艺条件 建立最佳提取生产工艺 均匀设计 均匀设计是一种多因素实验方法 正交试验设计的特点是在各因素考察范围内使实验点 均匀分散 整齐可比 为了达到 整齐可比 目的 实验点的数目必然要多 一般实验次数至少为水平数的平方 例如若各因素取7水平 则至少要做72 49次实验 这在实际中往往难以实现 1980年我国数学工作者方开泰将数论用于实验设计 创立了一种用于多因素 多水平而实验次数又比较少的实验设计方法一均匀设计 举例 无粮上浆用化学原料来替代淀粉的一项改革 CMC Na替代淀粉的最佳工艺条件 考察三个因素 碱化时间 烧碱浓度和醚化时间 范围选择为 碱化时间A min 120 180烧碱浓度B Be 25 29 醚化时间C min 90 150 实例 欲观察甲 乙两药治疗高血脂症的疗效 及甲乙两药疗效有无交互作用 研究者将甲乙两药定为 不用 和 用 两个水平 因素及水平数如下 A因素 甲药 A1 不用甲药 A2 用甲药 B因素 乙药 B1 不用乙药 B2 用乙药 用2 2析因设计 拉丁方设计 也称正交拉丁方设计 当实验过程涉及3各因素 且各因素水平相等 因素间无交互租用时和采用这种方法 设计时将3个因素按水平数r排列成r行r列的方阵 如3 3拉丁方 4 4拉丁方等 然后按照拉丁方阵型将受试对象分配到各个处理组中去 研究指标的选择原则 1 客观 定量2 简便易行3 特异 敏感4 经济 可靠 可重复 无争议 标准化 5 安全6 试验材料有保证7 使用多项指标 各指标之间要有联系 研究中的对照 目的 去除非研究因素的干扰原则 要同步进行调查研究或以同质的条件进行比较比较的指标 计数资料 率或比计量资料 有度量衡单位的数据统计学方法 计数资料 X2 U检验 R检验计量资料 t检验 F检验 U检验 SPSSSAS软件等应用 对照的形式 1 无处理的对照 1 正常对照 以正常人的各种数据或反应为对照 2 非正常对照 以未作特殊处理的病人为对照 安慰剂对照 3 自身对照 用药 或处理 前后的对照 4 空白对照 对照组不施加任何因素 2 有处理的对照 1 标准对照 用现有的标准方法或常规方法作对照 2 平行对照 对照组不施加处理因素 只用一般的因素处理 3 交叉对照 4 相互对照3 其它对照 1 历史对照 2 潜在对照 两种或多种治疗措施的比较两种或多种预防措施的比较两种或多种保健或康复措施的比较两种或多种因素处理后的比较一种因素与多种因素的比较一种措施应用前后的比较一种措施与空白对照比较两种或多种诊断方法诊断效果的比较医疗卫生政策实施前后的比较国内外或两个地区的比较正常与异常的比较短期处理与长期处理的比较 比较内容 利用小分子物质作为特异性配体 通过被相应受体识别达到靶向性 肝细胞中去唾液酸糖蛋白作为主动肝靶向的有效靶点 利用乳糖 半乳糖可以被去唾液酸糖蛋白受体特异性识别 低分子量壳聚糖作为原料 用半乳糖的衍生物乳糖酸与之发生N位的酰化缩合反应 制备含有半乳糖基的N 乳糖酰壳聚糖 可作为新型肝靶向药物载体 例一 去甲斑蝥素N 乳糖酰壳聚糖纳米粒 去甲斑蝥素N 乳糖酰壳聚糖纳米粒的制备及表征 3 温度对粒径影响 40 215 0 63 31 nm 35 185 4 30 44 nm 30 149 6 23 21 nm 25 37 64 7 267 nm 133 1 37 31 nm 温度对粒径及其分布有重要影响 温度越低 纳米粒粒径越小 但温度过低时纳米粒粒径分布不均匀 粒径分布图 肝靶向性研究 动物成像技术 举例二 低密度脂蛋白偶联N 琥珀酰壳聚糖纳米粒共转运siRNA 阿霉素肿瘤靶向递药系统 Low densitylipoprotein coupledN succinylchitosannanoparticlesco deliveringsiRNAanddoxorubicinfortumor targetedtherapy 70 低密度脂蛋白 low densitylipoprotein LDL 内源性纳米结构生物相容性好 可生物降解无免疫原性不被体内RES系统识别而快速清除 与LDL受体识别LDL受体在一些恶性肿瘤细胞上高表达 如急性骨髓性白血病 肝癌 肺癌 脂质核心可包载脂溶性药物 71 多聚体纳米粒构建 包载效率低对药物脂溶性和拓扑结构选择性高 72 图1 1密度梯度离心法分离低密度脂蛋白 最上层乳白色液体为极低密度脂蛋白 VLDL 0 95 1 006g mL 第三层浅黄色为低密度脂蛋白 LDL 1 019 1 063g mL 第五层为高密度脂蛋白 HDL 1 063 1 21g mL 最底层为无脂血清 LPDS 其余为NaCl和KBr溶液 73 粒径分布和形态 1 2LDL的表征 图1 2LDL粒径分布和透射电镜图 75 000 LDL平均粒径 23 4 5 8 nm PDI为0 298 Zeta电位为 1 65 0 04 mV 74 2 1N 琥珀酰壳聚糖 SCS 的合成 2LDL偶联N 琥珀酰壳聚糖纳米粒的制备与表征 SCS反应路线 表2 1正交实验结果 75 图2 3直观分析结果 表2 2方差分析表 F0 05 2 2 19 00 76 77 Fig 2 4Dox LDL SCS NPs的粒径分布 A TEM图 B 和原子力显微镜图 C 平均粒径206 4 9 2nm PDI0 215包封率71 06 1 42 载药量12 35 0 87 粒径分布和形态 B A C 79 RNA酶保护试验 NCsiRNA chol siRNA和siRNA LDL siRNA均为0 06nmol 未处理组 与RNaseA孵育 与50 血浆孵育 图3 2RNA酶保护试验 80 图3 3不同处方纳米粒对HepG2细胞 A 和L 02细胞 B 的细胞毒性 n 3 纳米粒对HepG2和L 02的细胞毒性 3 2共转运纳米粒逆转MDR评价 81 纳米粒对HepG2 ADM的细胞毒性 A 不同Dox浓度 作用24hB 不同chol siRNA浓度 Dox浓度均为1 g mL 1 图3 4Dox及其纳米粒对人肝癌耐药细胞HepG2 ADM的细胞毒性 n 3 82 纳米粒细胞摄取 图3 5 A 荧光显微镜观察HepG2 ADM细胞对Dox siRNA LDL SCS NPs的摄取 B 流式细胞仪检测纳米粒的细胞摄取 83 Fig 3 10小鼠腹腔巨噬细胞对不同浓度 A 和不同孵育时间 B 的Dox及其纳米粒的摄取 n 3 巨噬细胞摄取考察 A B 分离小鼠原代腹腔巨噬细胞 以巨噬细胞摄取考察纳米粒逃避巨噬细胞吞噬能力 84 活细胞工作站观察动态摄取过程 chol siRNA浓度 100nM 观察时间 给药后1h内 组织结构分布 药学院 药学院办公室 系 教研室 药理系 药物化学 药剂学 药物分析学 中药系生药学天然药化 生物制药系 研究生教育概况 药学院博士 硕士点情况 药学一级硕士点 药学一级学科博士点 药理学 药物化学 药剂学 药物分析学 生药学 微生物与生化药学 制药工程硕士点 药学专业硕士 研究生教育概况 制药工程专业硕士 化学工程制药 药物制剂工程 中药工程 生物制药工程 药物制剂质量工程及安全性评价 张学农教授情况简介 学历 研究生学位 博士职称 教授 博士生导师专业 药学 药剂学职务 苏州大学药学院副院长联系方式苏州大学医学部药学院药学系苏州市工业园区仁爱路199号邮编 215123联系电话 传真 0512 65882087E mail zhangxuenong163 研究方向 1 靶向递药系统的研究以环孢素A 紫杉醇 阿霉素及大分子疫苗等为模型药物 制备和研究质量可控 性质稳定的多功能性 包括温度 pH敏感性 受体介导 抗体修饰 纳米粒 脂质体 聚合物胶束等靶向给药系统 并进行细胞和动物体内的靶向性与药效学评价 口服药物的吸收机制与生物利用度提高研究 采用纳米药物载体和定位释药系统 进行改善难溶性药物 膜通透性差和具有吸收窗药物的生物利用度研究 并阐明其机制 靶向递药系统 研究方向 2 缓控释新材料与新技术依托现代丝绸国家工程实验室 从家蚕中提取纯化得到丝素蛋白 经修饰与改性合成成为新型良好生物相容性与可降解高分子材料 用于微球 经皮给药系统的药物载体 用于多肽和核酸类和镇痛类药物的新药研究 以丝素蛋白 壳聚糖 泊洛沙姆 HMPC PLGA 丙烯酸树脂类等天然或合成的生物可降解和功能性高分子为载体材料 设计优化新型缓控释给药系统 课题组成员 一名实验室助理三名博士八名硕士十余名参与国家级 省级创新计划项目本科生 相关专利 1 张学农 碳酸钙 木糖醇固体分散体及其复方碳酸钙咀嚼片 申请号 00132317 2 公开号 CN1352937A 2 张学农 一种可溶性钙泡腾制剂 申请号 公开号201910020191 5 公开号 CN101259143A 3 张学农 杨志强 潘萍 环孢素A纳米自乳化冻干粉末制剂及其制备方法 发明专利申请号 201910191876 9 专利公开号 CN101194889 正在中试放大阶段有望形成一种高效低毒性纳米药物 4 张学农一种可溶性的马蔺子素粉末制剂 中国发明专利 201910020199 8 专利公开号 101254173A 5 张学农 胡展红 周奕 王钦 去甲基斑蝥素衍生物及其合成方法 专利号 ZL201910155800 5 6 张学农 吴莉 丝素蛋白复层膜及其制备方法 发明专利申请号 200910026433 3 7 张学农 周奕 一种乳糖化 去甲斑蝥素磷脂复合物的制备方法 发明专利号 ZL201910618921 6 授权时间 2019 10 108 张学农 贝永燕 王周丽 可溶性蛇床子素包合物 分散片及其制备技术 申请号 201910289546 x9 张学农 贝永燕 陈维良 朱爱军 乳糖化修饰的脂肪酸 三甲基壳聚糖聚合物制备方法及应 申请号 201910387306 8 主持科研项目 1 生物工程药物的纳米载体技术研究 国家高技术研究发展计划课题 2019 2019年度863纳米生物技术 主持人 合同号2019AA218061 资助金费119万 2 一类新药8 氯腺苷的新型长循环脂质体注射剂的研究 国家高技术研究发展计划课题 2019年度863创新药物品种研究 合同号 2019AA2Z3143 资助金费80万 3 主持 纳米珍珠含片 新药研究 获浙江省科技厅2019年重大课题 项目编号 编号2019C12019 4 新型天然抗肿瘤活性成分马蔺子素包合物制备及其药效学研究 2019年省科技厅社会发展项目 编号BS2019022 5 抗肿瘤增敏剂马蔺子素新型包合物注射剂研制及其放化疗药效学研究 江苏省高校高新技术发展项目资助 编号JHB05 46 江苏省科技计划项目验收证书 苏科验字 2019 第275号 6 pH敏感型生物工程器官移植药 环孢素A纳米载体给药系统研究 2019 7 2009 6卫生厅项目资助 编号 H201930 主持科研项目 7 生物工程药物环孢素A纳米给药系统及其药物动力学研究 苏州大学医学发展基金8 0万 编号EE132503 8 2019年江苏省 333高层次人才培养工程 的 中青年科学技术带头人 9 2019年江苏省 六大高峰人才项目 资助 5万 10 新型抗肿瘤纳米缓控释给药系统新药研究 获国家科技部科技型中小企业技术创新基金 2019 7 1 2009 6 30 立项代码 07C26223201933 资助经费40万 11 现代制剂技术在中药制剂中应用的适应性研究 国家科技支撑计划课题 2019 10 2009 10 编号 2019BAI09B00 项目经费620万 协作单位负责人 12 生物工程器官移植药 环孢素A生物膜吸收机制及其纳米粒相对生物利用度 获2019年苏州大学 国家大学生创新性实验计划 立项资助 3 9万 13 乳糖化修饰性壳聚糖主动肝靶向抗肿瘤纳米给药系统及药效学研究 获2009年苏州大学 国家大学生创新性实验计划 立项资助 3 6万 编号 57315925参与 新制剂与新释药系统技术平台 国家科技部十一五 重大新药创制 技术平台项目资助 20092x9310 001 1200万 参与国家科技重大技术研究项目 973 纳米技术改善难溶性药物功效的应用基础研究 2009CB930300 资助经费2400万 主持科研项目 江苏省科技支撑计划 社会发展 生物工程药物 环孢素A自乳化纳米粒冻干制剂的成型技术及新药研发 BE2019670 30万刘扬 张学农骆驼蓬总生物碱 siRNA共转运双亲性聚合物纳米粒给药系统的研究2019江苏省高校研究生科研创新计划 3万 指导老师 张学农 刘扬 张学农 丝素蛋白为载体的抗肿瘤肝动脉栓塞微球制备及其药效学研究 N313402411 苏州市科技项目 应用基础 3万 主持 cRGD修饰性共转运抗肿瘤药物与siRNA自组装聚合物胶束递药系统的研究 2019年国家自然基金资助 编号 81273463 67万 周晓峰 乳糖化壳聚糖 丝素蛋白微球研制及其人源VX2肝肿瘤栓塞药效学 2019年江苏省高校研究生科研创新计划 3万 指导老师 张学农 袁志强 cRGD介导 三甲基壳聚糖 软脂肪酸聚合物胶束及其对肺癌原位模型的寻靶性评价2019年江苏省高校研究生科研创新计划 校助 指导老师 张学农 获奖 一 科技进步奖1 张学农 刘扬 胡展红 王钦 周奕 管敏 张光宇 丁信园 去甲基斑蝥素乳糖化修饰物制备及其肝靶向抗肿瘤新药研发 获2019江苏中医药科学技术奖 二等奖 2 张学农 刘扬 胡展红 王钦 周奕 管敏 张光宇 丁信园 去甲基斑蝥素乳糖化修饰物制备及其肝靶向抗肿瘤新药研发 获2019苏州科学技术奖 三等奖 3 去甲基斑蝥素乳糖化修饰物制备及其肝靶向抗肿瘤新药研发 获2019 教育部科技成果登记号 360 12 2C010121 01 4 张学农 王钦 Norcantharidin associatedgalactosylatedchitosannanoparticlesfordualhepatocyte targeteddelivery 苏州市自然科学优秀论文一等奖 2019 获奖 二 研究生 本科生1 房志刚 环孢素A PH敏感性纳米粒的药代动力学研究 被评为2019江苏省优秀硕士论文 苏州大学优秀硕士论文 2 管敏 乳糖化去甲斑蝥素N 三甲基壳聚糖纳米粒的研究 被评为2019苏州大学优秀硕士论文和2019江苏省优秀硕士论文 3 管敏 周奕 朱巧玲 张学农 张强 Nanoparticle encapsulatedLactosyl NorcantharidinforLiverCancerTherapywithHighTargetingEfficacy 评为中国药学会年会优秀论文三等奖 4 陈维良 N 三甲基壳聚糖包衣去氢骆驼蓬碱脂质体的药代动力学研究 2019年江苏省普通高校本专科优秀毕业设计 论文 三等奖 发表论文 Biomaterials Nanomedicine JPharmExpTher CurrMedChem IntJNanomedicine CurrentNanoscience JChromatogrB LettDrugDesdiscov Pharmize and JExpNanosi 发表论文二十余篇 近年来代表论文如下 1 ZhuQL ZhouY GuanM ZhouXF YangSD LiuY ChenWL ZhangCG YuanZQ LiuC ZhuAJ ZhangXN Low densitylipoprotein coupledN succinylchitosannanoparticlesco deliveringsiRNAanddoxorubicinforhepatocyte targetedtherapy Biomaterials 2019 35 5965 5976 IF7 6042 GuanM ZhouY ZhuQL LiuY BeiYY ZhangXN ZhangQ N TrimethylChitosanNanoparticle encapsulatedLactosyl NorcantharidinforLiverCancerTherapywithHighTargetingEfficacy Nanomedicine Nanotechnology Biology andMedicine 2019 8 1172 1181 影响因子6 93 一区 3 WangQ ZhangL HuW HuZH BeiYY XuJY WangWJ ZhangXN ZhangQ Norcantharidin associatedgalactosylatedchitosannanoparticlesfordualhepatocyte targeteddelivery Nanomedicine Nanotechnology Biology andMedicine 2019 6 2 371 381 影响因子6 93 一区 4 BeiYY YuanZQ ZhangL ZhouXF ChenWL XiaP LiuY YouBG HuXJ ZhuQL ZhangCG ZhangXN YongJ ManuscriptTitle NovelSelf assembledMicellesbasedonPalmitoyl trimethyl chitosanforEfficientDeliveryofHarminetoLiverCancer ExpertOpiniononDrugDelivery 2019 11 6 843 854 IF4 8695 ZhuQL ZhouY GuanM YuDJ ZhouXF LiuY XuJY WuY GuZL XingKL ZhuAJ ChenWL ShiLS ZhangXN ZhangQ Hepatocyte targeteddeliveryusingpH sensitiveliposomesloadedwithlactosyl norcantharitinphospholipidcomplex preparation characterization andtherapeuticevaluationinvivoandinvitro CurrMedChem 2019 19 33 5754 5763二区4 07 创新意识1 科学意识科学的世界观 方法论不唯书 不唯师 不唯上 只唯实2 独立意识独立思考 独立决断3 与时俱进意识继承中不断创新 扬弃中不断发展 超越中不断进步4 兼容意识事物的多样性 认识的反复性真理的相对性 价值的多元性 科研人员应具备的素质 SINCE 杂志现任主编谈中国科研问题 过于重视发表论文 对经费和职称考虑得太多 布鲁斯 艾伯茨 在学术思想上不敢做超越专业领域前辈的事情 1 竞争与合作能力 2 科学研究能力 3 社会活动与组织管理能力 4 实践能力 创造能力 科研的永动机 苏州大学医学部药学院苏州市工业园区仁爱路199号邮编 215123联系电话 0512 65882087手机 mail zhangxuenong163 天行健 君子以自强不息地势坤 君子以厚德载物 易经 1 学会认知 Learningtoknow 2 学会做事 Learningtodo 3 学会做人 Learningtobe 4 学会处世 Learningtolivetogether 现代高等教育四大支柱 代表性论文 1HuZhang Hong LiuYiang ZhangLiang ZhouYi WangQin BeiYong Yan XuJing Yu WangWen Juan ZhangXue NongandZhangQiang Preparationofanovelliver targetingnanoparticleofnorca