脂蛋白相关磷脂酶A2在动脉粥样硬化监测中的临床意义.doc

脂蛋白相关磷脂酶在动脉粥样硬化监测中的临床意义 动脉粥样硬化(AS)是一种全身弥漫性的病理状态，可同时累及冠状动脉、颈动脉以及其他动脉，是冠心病、脑卒中以及其他阻塞性血管疾病的病理基础。在AS发病机制研究中，近年来最大的成就在于认识到了AS是一炎性反应性疾病，在粥样斑块形成、进展和最终破裂的过程中均有炎性反应介质的参与，炎性反应细胞及其释放的产物已被认为是最主要的促动脉粥样硬化因素。基于此，已有多个研究开始着手研究探索炎性反应细胞与AS的联系。脂蛋白相关磷脂酶 A2(Lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)作为一个新近研究的炎性反应介质，近年来越来越多的证据表明其具有促进AS的作用，是AS中的一种新的炎性反应标志物。 一、1 Lp-PLA2的来源、存在形式及分类 Lp-PLA2是磷酯酶 A2 (PLA2)超家族中的一员，由441 个氨基酸残基组成的一种丝氨酸脂酶，相对分子质量为45.4kD。PLA2是一类能水解磷脂甘油支架Sn-2 位上的短链酰基的酶族。根据存在的部位、 底物特异性、 辅助因子的需求和生理学作用等，PLA2主要分为四类：分泌型；胞浆型；非钙离子依赖型；其他：以Lp-PLA2为代表。Lp-PLA2主要由成熟的巨噬细胞和淋巴细胞合成和分泌，并受炎性介质的调节，人循环中的Lp-PLA2以与脂蛋白颗粒结合的形式存在，其中2/3与低密度脂蛋白结合(LDL)，1/3与高密度脂蛋白(HDL)、极低密度脂蛋白VLDL(VLDL)结合。 二、 Lp-PLA2在AS中的作用机制 Lp-PLA2作为一种新的炎性反应标志物，在AS的几个主要阶段中均起着作用。Lp-PLA2主要由巨噬细胞和淋巴细胞产生，在早期的关于Lp-PLA2与 AS的研究中因Lp-PLA2能水解致炎因子如血小板活化因子(PAF)及结构相关的氧化磷脂，因此曾被认为能抑制炎性反应，甚至能抑制动脉粥样硬化的形成，故也被称为血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)。但是近年来的研究已证实Lp-PLA2更大的作用在于促进AS的发生与发展。 Lp-PLA2通过水解动脉内膜上的LDL上的氧化卵磷脂，从而生成溶血卵磷脂(Lyso-PC) 和游离的氧化脂肪酸 (ox-FA)，后二者是促炎介质，能刺激粘附因子和细胞因子的产生，从而导致单核细胞由管腔向内膜聚集。单核细胞在内膜聚集后衍生为巨噬细胞，巨噬细胞吞噬oxLDL 变成凋亡的泡沫细胞。而这些活化的巨噬细胞和泡沫细胞会产生更多的Lp-PLA2重返至循环中。凋亡的泡沫细胞聚集成动脉粥样硬化性斑块，斑块能释放细胞因子和蛋白酶，降解纤维帽的平滑肌细胞和胶原基质，使斑块变得脆弱、破裂，从而引起AS的发生与发展，导致血栓形成和心血管事件的发生 。 三、 Lp-PLA2检测的临床意义 1、Lp-PLA2浓度、活性与心血管疾病风险正相关。 流行病学研究和临床前瞻性研究发现，发生心血管事件者Lp-PLA2浓度或活性显著高于对照组 。血浆Lp-PLA2浓度或活性升高是心血管事件的独立危险因子，Lp-PLA2浓度、活性与心血管疾病风险正相关。 WOCOPS10是一项评估普伐他汀在预防冠脉事件中的价值的试验，在中年男性苏格兰人中观察Lp-PLA2、hs-CRP、纤维蛋白原、白细胞计数等炎性反应标志物是否与冠脉事件有关。纳入了580例曾发生过冠状动脉事件(非致死性心肌梗死、心源性死亡或冠状动脉血运重建事件)的患者，并从相同人群中纳入了未发生过冠状动脉事件者共1160例，再根据年龄与吸烟史分2组作为对照组。研究结果显示，Lp-PLA2、C反应蛋白(C-reactiveprotein，CRP)、纤维蛋白原和白细胞计数的水平可以作为冠状动脉事件强有力的预测因子，每个变量组中最高五分位数者与最低五分位数者相比，冠脉事件危险约增加一倍。但在包括年龄、收缩压、脂蛋白水平和炎性反应标志物在内的多变量模型分析中，CRP、纤维蛋白原和白细胞计数增高与冠脉事件无明显相关性，而Lp-PLA2的最高五分位数者与最低五分位数者相比，心血管事件危险增加约2倍(RR=1.49，95%CI：0.95-2.33)。研究认为Lp-PLA2是一个强有力的、肯定的冠脉事件预测因子，且独立于其他炎性反应因子。2、Lp-PLA2与CRP在鉴别低密度脂蛋白胆固醇不高的高危冠心病患者中可能具有互补性研究证实高浓度的LDL-C与冠心病成正相关，那么，在LDL-C浓度不高的情况下Lp-PLA2、hs-CRP与冠心病是否相关呢？ARIC研究11的结果显示。其在为期6年的前瞻性队列研究中纳入12819名美国不同社区的健康中年人(包括男性和女性，白人和黑人)，结果发生冠心病事件的6 0 8例患者中Lp-PLA2、hs-CRP水平高于未发生冠心病事件的患者。在调整了年龄、性别与种族后，Lp-PLA2、hs-CRP最高三分位数( 422 ?g/L)者与最低三分位数者相比冠心病事件风险显著增加(HR=1.78，95%CI：1.33 - 2.38)。尤其是当LDL-C130 mg/dl时，位于Lp-PLA2最高三分位数者与最低三分位数者相比冠心病事件风险显著增加(HR=1.99，95%CI：1.17-3.38)，在调整了包括hs-CRP的模型后相比，冠心病事件风险仍有显著增加(HR=2.08，95%CI：1.20-3.62)。研究表明Lp-PLA2与CRP在鉴别低密度脂蛋白胆固醇不高的高危冠心病患者中可能具有互补性。 3. Lp-PLA2与AS相关系统评价 新近，为了评估血浆LP-PLA2水平与心血管疾病的相关性，Garza等23的调查结果表明，LP-PLA2与心血管疾病显著相关，其危险分层在调整传统心血管危险因素后未受明显影响。并认为测量LP-PLA2可用于指导心血管危险分层。此外，为使心血管事件发生的危险程度降低，LP-PLA2可能可作为潜在的治疗靶点。 试验分析Lp-PLA2显示出了在中高危人群作为附加于传统的CV风险评估是有用的。Lp-PLA2增高的人们，这些将从强化降脂治疗上受益的人应适当重新划分为更高的风险，这是基于大量的证据-不论高危患者的低密度脂蛋白胆固醇的基线水平如何，他们都能从低密度脂蛋白胆固醇的降低中受益。 4、Lp-PLA2可作为治疗ACS的新靶点 目前，将Lp-PLA2作为治疗目标被认为是一种新的、非降脂策略的AS治 疗方法。他汀类、烟酸、非诺贝特、 - 3脂肪酸和依替米贝的降脂治疗可以降低Lp-PLA2的水平，那么，专门的Lp-PLA2抑制剂究竟在治疗中扮演什么作用?Macphee等26在家兔的实验中就已发现，Lp-PLA2抑制剂SB-244323能减少动脉粥样硬化斑的形成。而最近被研究较多的Lp-PLA2抑制剂是darapladib。相关研究认为Lp-PLA2抑制剂darapladib阻止了坏死中心的扩大，是斑块易损性的一个主要决定性因素。Wilensky RL的研究28亦显示Lp-PLA2抑制剂darapladib能改善冠状动脉粥样硬化病变程度。因此，Lp-PLA2可作为治疗ACS的新靶点，为临床上治疗ACS提供早期依据。 五、Lp-PLA2研究展