受体异常与疾病

受体异常与疾病分类累及的受体主要临床特征遗传性受体病膜受体异常家族性高胆固醇血症LDL受体血浆LDL升高，动脉粥样硬化家族性肾性尿崩症ADH V2型受体男性发病，多尿、口渴和多饮视网膜色素变性视紫质进行性视力减退遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常严重联合免疫缺陷症IL-2受体链T细胞减少或缺失，反复感染II型糖尿病胰岛素受体高血糖,血浆胰岛素正常或升高核受体异常ccc雄激素抵抗综合征雄激素受体不育症，睾丸女性化维生素D抵抗性佝偻病维生素D受体佝偻病性骨损害，秃发，继发性甲状旁腺素增高甲状腺素抵抗综合征甲状腺素受体甲状腺功能减退，生长迟缓雌激素抵抗综合征雌激素受体骨质疏松，不孕症糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素受体多毛症,性早熟,低肾素性高血压自身免疫性受体病cccccccccccccccc重症肌无力Ach受体活动后肌无力自身免疫性甲状腺病刺激性TSH受体抑制性TSH受体甲亢和甲状腺肿大甲状腺功能减退II型糖尿病胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素正常或升高艾迪生病ACTH受体色素沉着，乏力，血压低继发性受体异常ccccccccccccccc心力衰竭肾上腺素能受体心肌收缩力降低c帕金森病多巴胺受体肌张力增高或强直僵硬肥胖胰岛素受体血糖升高肿瘤生长因子受体细胞过度增殖细胞信号转导障碍与肿瘤正常细胞的生长与分化受到精细的网络调节，细胞癌变最基本的特征是生长失控及分化异常。近年来人们认识到绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分，它们可以从多个环节干扰细胞信号转导过程，导致肿瘤细胞增殖与分化异常。1.表达生长因子样物质某些癌基因可以编码生长因子样的活性物质，例如，sis癌基因的表达产物与PDGF链高度同源，int-2癌基因蛋白与成纤维细胞生长因子结构相似。此类癌基因激活可使生长因子样物质生成增多，以自分泌或旁分泌方式刺激细胞增殖。在人神经胶质母细胞瘤、骨肉瘤和纤维肉瘤中均可见sis基因异常表达。2.表达生长因子受体类蛋白某些癌基因可以表达生长因子受体的类似物，通过模拟生长因子的功能受体起到促增殖的作用。例如，erb-B癌基因编码的变异型EGF受体，缺乏与配体结合的膜外区，但在没有EGF存在的条件下，就可持续激活下游的增殖信号。在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢肿瘤中已发现EGF受体的过度表达；在卵巢肿瘤亦可见PDGF受体高表达，且这些受体的表达与预后呈负相关。3.表达蛋白激酶类某些癌基因可通过编码非受体TPK或丝/苏氨酸激酶类影响细胞信号转导过程。例如，src癌基因产物具有较高的TPK活性，在某些肿瘤中其表达增加，可催化下游信号转导分子的酪氨酸磷酸化，促进细胞异常增殖。此外，还使糖酵解酶磷酸化，糖酵解酶活性增加，糖酵解增强是肿瘤细胞的代谢特点之一。mos、raf癌基因编码丝/苏氨酸蛋白激酶类产物，其可促进MAPK磷酸化，进而促进核内癌基因表达。4.表达信号转导分子类ras癌基因编码的21kD小分子G蛋白Ras，可在Sos催化下通过与GTP结合而激活下游信号转导分子。在30%的人肿瘤组织已发现有不同性质的ras基因突变，其中突变率较高的是甘氨酸12、甘氨酸13或谷氨酰胺61为其他氨基酸残基所取代。变异的Ras与GDP解离速率增加或GTP酶活性降低，均可导致Ras持续活化，促增殖信号增强而发生肿瘤。例如，人膀胱癌细胞ras基因编码序列第35位核苷酸由正常G突变为C，相应的Ras蛋白甘氨酸12突变为缬氨酸，使其处于持续激活状态。5.表达核内蛋白类某些癌基因如myc、fos、jun的表达产物位于核内，能与DNA结合，具有直接调节转录活性的转录因子样作用。过度表达的癌基因可引起肿瘤发生，如高表达的jun蛋白与fos蛋白与DNA上的AP-1位点结合，激活基因转录，促进肿瘤发生。综上所述，细胞信号转导障碍对疾病的发生发展具有多方面的影响，其发生原因是多种多样的，基因突变、细菌毒素、细胞因子、自身抗体和应激等均可以造成细胞信号转导过程的原发性损伤，或可引起它们的继发性改变。细胞信号转导障碍可以局限于单一环节，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡，引起复杂多变的表现形式。细胞信号转导障碍在疾病中的作用亦表现为多样性，既可以做为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可干扰疾病的某个环节，导致特异性症状或体征的产生。细胞信号转导障碍还可介导某些非特异性反应，出现在不同的疾病过程中。随着研究的不断深入，已经发现越来越多的疾病或病理过程中存在着信号转导异常，认识其变化规律及其在疾病发生发展中的病理生理意义，不但可以揭示疾病的分子机制，而且为疾病的防治提出了新的方向。细胞信号转导调控与疾病防治细胞增殖异常和细胞周期调控障碍的分子机制不但涉及肿瘤的发生，而且与动脉粥样硬化、血管成型术后再狭窄等增殖性疾病（proliferative diseases）的发生有关，亦在炎症反应如脓毒血症、类风湿性关节炎及组织排斥反应中起作用。因而，有学者采用信号转导治疗(signal transduction therapy)的方法，以信号转导蛋白为靶分子对疾病进行防治。目前研究较集中的是抑制酪氨酸蛋白激酶介导的细胞信号转导途径。由于85与肿瘤相关的原癌基因和癌基因产物是TPK，且肿瘤时TPK活性常常升高，故以TPK为靶分子可阻断细胞增殖。采用单克隆抗体阻断配体与受体TPK结合：实验表明，抗EGF受体胞外区的单克隆抗体能有效抑制人鳞状细胞癌在裸鼠体内的生长和转移，并延长裸鼠生存期；目前，抗EGF受体的单克隆抗体已用于肿瘤的临床实验治疗；抑制TPK的催化活性： 信号转导的研究为药物干预开创了一个新领域，设计特异性抑制TPK活性和细胞生长的药物，不但是开发抗肿瘤药物的重要方向，而且在球囊引起的血管损伤的大鼠或猪，局部应用选择性或非选择性TPK抑制剂，能有效阻止血管平滑肌增殖和迁移，减轻或防止再狭窄的发生。Ras是介导TPK信号转导途径的关键分子，抑制Ras向膜转移可阻断其激活，或应用无活性突变的Ras阻断Ras信号转导过程，是正在探索的肿瘤治疗方法。此外，还有一些针对细胞周期调控、转录因子和核受体环节干扰信号转导途径的措施正在研究中。受体 细胞通讯中，由信号传导细胞送出的信号分子必须被靶细胞接收才能触发靶细胞的应答，接收信息的分子称为受体（ receptor），信号分子则被称为配体（ligand）。 受体存在的部位信号分子识别并结合的受体通常位于细胞质膜或细胞内，所以有两类受 表面受体（surface receptor）于细胞质膜上的称为表面受体（surface receptor） 细胞内受体（intracellular receptor） 位于胞质溶胶、核基质中的受体称为细胞内受体（intracellular receptor）。表面受体主要是同大的信号分子或小的亲水性的信号分子作用，传递信息。而细胞内主是同脂溶性的小信号分子作用（图5-5）。医学教育网图5-5 细胞表面受体与细胞内受体 细胞内受体细胞内受体通常有两个不同的结构域， 一个是与DNA结合的结构域， 另一个是激活基因转录的N端结构域。此外有两个结合位点，一个是与配体结合的位点，位于C末端，另一个是与抑制蛋白结合的位点，在没有与配体结合时，则由抑制蛋白抑制了受体与DNA的结合，若是有相应的配体，则释放出抑制蛋白（图5-6）。图5-6 细胞内受体的结构示意图细胞内受体在接受脂溶性的信号分子并与之结合形成受体-配体复合物后就成为转录促进因子，作用于特异的基因调控序列，启动基因的转录和表达（图5-7）。图5-7 糖皮质激素受体激活（a） 类固醇激素通过扩散穿过细胞质膜；（b）激素分子与胞质溶胶中的受体结合；（c）抑制蛋白与受体脱离，露出与DNA结合和激活基因转录的位点；（d）被激活的复合物进入细胞核；（e）与DNA增强子区结合；（f）促进受激素调节的基因转录。 细胞表面受体位于细胞质膜上的受体称为表面受体，主要有三种类型离子通道偶联受体（ion-channel linked receptor）、G-蛋白偶联受体（G-protein linked receptor）、酶联受体（enzyme-linked receptor）（图5-8）。图5-8 三种类型的细胞表面受体（a）离子通道偶联受体；（b）G-蛋白偶联受体；（c）酶联受体。 离子通道偶联受体（ino-channel linked receptor）具有离子通道作用的细胞质膜受体称为离子通道受体， 这种受体见于可兴奋细胞间的突触信号传导，产生一种电效应（图5-9）。图5-9 离子通道偶联受体与信号传导动作电位到达突触末端，引起暂时性的去极化；去极化作用打开了电位门控钙离子通道，导致钙离子进入突触球；Ca2+浓度提高诱导分离的含神经递质分泌泡的分泌，释放神经递质；Ca2+引起储存小泡分泌释放神经递质；分泌的神经递质分子经扩散到达突触后细胞的表面受体；神经递质与受体的结合，改变受体的性质；离子通道开放，离子得以进入突触后细胞；突触后细胞中产生动作电位。烟碱样乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptor）是研究得比较清楚的离子通道偶联受体，它存在于脊椎动物骨骼肌细胞以及某些鱼的放电器官细胞的质膜上，受体与乙酰胆碱结合，引起Na+通道的开放，Na+流入靶细胞，使得质膜去极化并引起细胞的收缩。如何通过实验分离烟碱样乙酰胆碱受体并证明烟碱样乙酰胆碱受体具有通道偶联受体的作用？ G-蛋白偶联受体（G-protein linked receptor）这类受体的种类很多，在结构上都很相似都是一条多肽链，并且有7次螺旋跨膜区（图5-10）。这种7次跨膜受体蛋白的超家族包括视紫红质（脊椎动物眼中的光激活光受体蛋白），以及脊椎动物鼻中的嗅觉受体。图5-10 G-蛋白偶联受体的结构每一种G-蛋白偶联受体都有7个螺旋的跨膜区，信号分子与受体的细胞外部分结合，并引起受体的细胞内部分激活相邻的G-蛋白。 酶联受体（enzyme linked receptor）这种受体蛋白既是受体又是酶，一旦被配体激活即具有酶活性并将信号放大，又称催化受体（catalytic receptor）。按照受体的细胞内结构域是否具有酶活性将此类受体分为两大类：缺少细胞内催化活性的酶联受体和具有细胞内催化活性的酶联受体。举例说明什么是缺少细胞内催化活性的酶联受体和具有细胞内催化活性的酶联受体？非酪氨酸激酶受体（nonreceptor tyrosine kinases）就是缺少细胞内催化活性的酶联受体。虽然这种受体本身没有酶的结构域，但实际效果与具有酶结构域的受体是一样的（图5-11）。图5-11 缺少细胞内酪氨酸激酶