多发性硬化患者疲劳的评估和处理

多发性硬化患者疲劳的评估和处理 多发性硬化 (multiple sclerosis，MS) 是一种免疫介导的中枢神经系统 (central nerve system，CNS) 慢性炎性脱髓鞘疾病。疲劳是 MS 常见的症状，影响 90以上的患者，而且是其致残、失业的重要原因，对日常生活和工作产生不利的影响，但由于其具有复杂性和主观性的特点，故未受到重视。 一、MS 疲劳的机制 疲劳是一种区别于抑郁情绪或身体虚弱的筋疲力尽状态。为一种主观的躯体和精神能量的缺乏，影响日常生活和想要进行的活动。临床上，疲劳可能表现为无力、精神不振、嗜睡或 MS 的症状恶化。活动和发热常可使疲劳加重。MS 疲劳的病理生理机制尚未明确，可能与多种因素有关。 (一) 原发性因素 1大脑机制：MS 是一种主要累及 CNS 白质的脱髓鞘疾病，近年来大量的神经电生理学、神经影像学研究试图探讨疲劳与 CNS 内病灶之间的关系。经颅磁刺激研究表明，MS 疲劳的患者在运动前后皮质内抑制减少。脑电图的数据显示，MS 疲劳的患者在完成一项简单的任务期间皮质激活增加，抑制减少。功能磁共振研究显示，MS 疲劳的患者在完成一项简单的任务期间，存在广泛的皮质激活 (包括非运动区)。正电子发射计算机断层扫描研究发现，MS 疲劳的患者运动皮质和基底节区糖代谢降低，大脑的糖代谢降低与疲劳程度相关。上述研究表明大脑皮质激活和抑制功能紊乱与疲劳有关。MRI 研究发现，疲劳与病灶的负荷、白质和灰质的萎缩有关。基于体素的脑形态测量学研究发现，MS 疲劳与右侧颞顶叶和左侧额叶白质的病灶有关，且与额叶和顶叶皮质的萎缩有关。使用磁共振波谱进行的研究发现，疲劳与弥漫性轴索功能障碍有关。此外，基底节区也参与了 MS 疲劳的发生和发展。这说明 MS 疲劳部分来自于大脑的代偿性重组。 2受损轴突的传导阻滞：由于轴突脱髓鞘是 MS 的病理特点，所以活动依赖性传导阻滞 (activity-dependentconduction block，ADCB) 被认为是 MS 疲劳的一个基本机制。ADCB 是由于 Na+-K+ 泵介导的轴突膜超极化，神经冲动在冲动传导安全因子降低的脱髓鞘轴突内传导失败。ADCB 的发生机制为：一系列动作电位的冲动导致细胞内 Na+ 浓度增加，这将刺激 Na+-K+ 泵，减少细胞内 Na+ 浓度，Na+-K+ 泵将 3 个 Na+ 泵出，2 个 K+ 泵人，这导致活动依赖性超极化。脉冲在安全系数降低的轴突传导，可能导致传导不能或“超极化传导阻滞”。相反，Na+-K+ 泵功能障碍可能导致细胞内 Na+ 水平持续增高，轴突去极化和传导不能，称为“去极化传导阻滞”。此外，Na+-K+ 泵功能障碍引起与 Na+ 通道失活有关的去极化传导阻滞，这些过程可能引起继发性的效应，包括通过 Na+-Ca2+ 逆向交换，导致细胞内 Ca2+ 水平增高而触发轴突变性。选择性离子通道阻滞剂恢复脱髓鞘轴突的正常传导，可以改善疲劳，并可证明作为一种神经保护治疗，能有效地预防继发性轴索变性和随之而来的功能障碍。 3免疫因素的作用：炎性细胞因子水平升高可能也参与了 MS 疲劳的发病机制。Heesen 等发现，与无疲劳症状的 MS 患者相比，有疲劳症状的 MS 患者血液中肿瘤坏死因子 -水平、- 干扰素水平显著升高。下丘脑 - 垂体 - 肾上腺 (hypothalamo-pituitaryadrenal，HPA) 轴功能紊乱与 MS 疲劳是否有关，目前仍不清楚。GoRsehalk 等的研究表明，有疲劳症状的 MS 患者，其 HPA 轴的活性增加。Heesen 等研究发现，HPA 轴的功能障碍与 MS 疲劳的发病机制无关。T611ez 等发现，伴有严重疲劳的 Ms 患者，其血清中肾上腺神经激素脱氢表雄酮 (hormone dehydroepiandrosterone) 及其硫酸酯化合物硫酸脱氢表雄酮 (dehydroepiandrosteronesulfate) 的水平降低，这表明 MS 患者存在 HPA 轴的功能失调。研究结果提示，HPA 轴功能紊乱可能是导致 MS 疲劳的一个原因。 (二) 继发性因素 1睡眠障碍：睡眠障碍是 MS 患者的常见症状。可能继发于神经性疼痛、痉挛、抑郁、焦虑、夜尿和药物的影响等。近年来，Ms 患者的睡眠障碍及其与疲劳的关系已得到广泛研究。大量证据表明，睡眠障碍与 MS 疲劳有关。通过采用匹兹馒睡眠质量指数量表评估睡眠质量发现，主观较差的睡眠质量与更严重的疲劳有关。采用睡眠日记方式评估睡眠质量发现，疲劳与夜间频繁的觉醒有关，而与初始或末端的失眠无关。此外，两项研究分别采用综合问卷和体动记录仪评估睡眠质量。均表明睡眠障碍与 MS 疲劳有关。一项不宁腿综合征 (restless legs syndrome。RLS) 和 MS 疲劳之间关系的研究发现，伴有 RLS 的 MS 患者疲劳的发生增加。且睡眠质量较差。最近。Veauthier 等采用多导睡眠图探讨 MS 疲劳和睡眠障碍之间关系的一项研究，进一步证实了疲劳和睡眠障碍之间存在明确而显著的关系。并且睡眠障碍是 MS 疲劳进展的预测指标。 2情绪障碍：抑郁在 MS 患者中较常见，由于抑郁本身可以表现为疲劳症状，且某些症状 (如缺少动机、缺乏快感等) 常被误认为是疲劳，临床辨别是抑郁还是疲劳较困难。Koch 等研究表明，MS 患者的疲劳和抑郁之间存在密切的关联，临床上，严重的疲劳是抑郁症状的一个最强的预测指标，其推测抑郁可能是 MS 疲劳的部分原因。二者可对患者的生活质量造成严重影响，故应得到妥善处理。 3MS 的类型和残疾程度：目前，关于 MS 的亚型和残疾程度是否与疲劳有关的研究得出不一致的结果。纽约州 MS 协会的数据表明，疲劳评分与扩展残疾功能状况量表 (Expanded Disability Status Scale) 评分始终有关。而 Koch 等的研究采用多变量分析结果表明，疾病的亚型和残疾程度与疲劳之间没有独立的关联，这可能与研究设计的不同有关。 4医源机制：治疗 MS 某些症状的药物有可能引起疲劳。如许多抗痉挛药 (包括环苯扎林和苯二氮革类)、止痛药或抗焦虑药的副作用可表现为类似疲劳的症状。免疫调节剂和免疫疗法也有可能引起疲劳或加剧疲劳。通常认为，疲劳的频繁发生与干扰素 B 的使用有关。 二、MS 疲劳的评估 目前已有一些量表用于评估 MS 患者的疲劳，MS 临床实践指南建议，可使用疲劳严重程度量表 (Fatigue SeverityScale，FSS) 或修订的疲劳影响量表 (Modified Fatigue ImpactScale，MnS) 中的任何一个来对 MS 疲劳进行研究。应用较为广泛的量表如下：FSS：评估疲劳的严重性、频率以及对日常生活的影响，是简便、快捷的评估工具，有较好的一致性和可靠性，应作为临床上疲劳筛查的首选工具，但由于该量表设置的分数值范围有限，在区别疲劳的程度上有不足。疲劳影响量表 (Fatigue Impact Scale。FIS)：评估过去 4 周疲劳对身体、认知及心理功能的影响，认为是对生活质量影响最恰当的量表。MFIS：为 FIS 的一个简短版本，且 MFIS 对疲劳的变化程度更敏感。日常疲劳影响量表(Fatigue Impact Scale for Daily，DFIS)：是来自于 FIS 的一个新量表，专门设计用于疲劳对 MS 患者生活影响的 El 常评估量表，用来评估患者 13 常疲劳的主观经历，可用于临床试验和日常实践中疲劳的密切随访。由于简便、易使用，被证明在临床上评估 MS 疲劳可行且有效。MFIS 和 DFIS 与 FIS 一样，具有可靠的信度和效度。此外，MS 疲劳也可以采用 10 cm 的视觉模拟量表(Visual Analogue Scale，VAS) 进行评估，VAS 简便、快捷，但可靠性差。尽管 FSS 和 MFIS 使用广泛，但为了充分地评估不同因素导致的疲劳，有必要将这些量表结合起来使用，但这些量表都依赖于主观的感觉，无法将没有能力产生或维持所需要的力量与不愿意这样做区分开。 三、MS 疲劳的处理 (一) 一般策略 疲劳症状可用药物或非药物治疗。首先必须确定疲劳症状是否伴随着肢体无力的发展，然后高度重视和处理可以导致患者疲劳的 MS 的特殊表现如并发的感染、强直、抑郁、疼痛、睡眠障碍等。如果这些特殊表现得到改善，疲劳仍然持续存在，那么可能与生活方式有关，应采取相应的干预措施，最后可以考虑药物治疗。物理治疗的方案包括有氧运动、康复训练、能量保存策略、身体冷却、心理学及饮食干预相结合。对于有氧运动或康复训练对疲劳治疗效果的证据不一致，尽管几个对照研究已经报道给予康复训练后疲劳减轻，但最近的一项随机对照试验并未发现明显的益处，鉴于这些临床试验的不同结果，显然需要进一步的研究以解决运动的益处和风险问题，并确定最适合 MS 患者的运动强度。已有研究表明，直接穿冷却背心使体温降低可以明显缓解疲劳，冷却对疲劳的影响可能是通过减少 Na+-K+ATP 酶的活性，从而限制 ADCB 的超级化；或通过减慢 Na+ 内流的速度，从而提高受损轴突冲动传导安全系数；也可能与冷却导致白细胞产生一氧化氮减少有关，因为一氧化氮可使有髓鞘的轴突传导失败，由此认为冷却是通过扭转传导阻滞进而缓解疲劳。保存能量策略包括调整生活习惯，尽量将剧烈的活动安排在早晨进行，以及在剧烈活动之间，留出时间休息。几项研究显示保存能量策略可显著缓解疲劳，并且改善生活质量。饮食也很重要，最近的一项随机对照试验研究显示，坚持低脂肪、低胆固醇饮食，补充橄榄油胶囊可以显著缓解疲劳。 (二) 改善传导阻滞的措施 K+ 通道阻滞剂，如 4- 氨基吡啶 (4-aminopryridine，4-AP) 和 3，4- 二氨基吡啶 (3，4 一 diaminopyridine，3，4DAP) 可以阻断周围神经郎飞结旁的钾离子电流，通过延长动作电位的时间，从而改善冲动传导安全系数降低的脱髓鞘轴突的传导。另外，4-AP 和 3，4DAP 通过阻断各种免疫细胞的 K+ 通道，从而发挥免疫调节作用。药代动力学方面，两种药物具有相似的半衰期(13 h)，且易迅速吸收。4 一 AP 脂溶性高且可以穿过血脑屏障，从而抑制中枢和周围神经系统的 K+ 通道，而 3。4DAP 亲水性且主要阻断周围神经系统的 K+ 通道。两个试验已经表明 4 一 AP 和 3，4-DAP 可以改善疲劳。 (三) 药物治疗 药物可缓解 MS 疲劳，如金刚烷胺、匹莫林、莫达非尼。金刚烷胺对 MS 疲劳治疗的作用机制尚不明确。来自临床的随机对照试验表明金刚烷胺可明显缓解疲劳，因此国际上的 MS 临床实践指南将金刚烷胺作为 MS 疲劳治疗的一线用药，我国 MS 诊断和治疗专家共识中，也推荐其作为治疗 MS 患者乏力和疲劳的药物。匹莫林是一种多巴胺能 CNS 兴奋剂，2 个随机对照试验表明有治疗效果。但由于具有肝脏毒性，建议只作为短期治疗。莫达非尼也是一种 CNS 兴奋剂，选择性作用于大脑控制觉醒的区域，并且可以增加额叶皮质的活动。一项开放式研究发现，给予莫达非尼 200 mgd，可以显著缓解 MS 疲劳，并且具有很好的耐受性，然而，当增加到 400 mgd 时，缓解疲劳的效果反而不明显。在一随机双盲安慰剂对照试验中，给予莫达非尼 100200 mg，每日 2 次，结果发现莫达非尼并不优于安慰剂。尽管，莫达非尼是这类患者的种合理的治疗选择，但是仍然需要进行大量大型、长期、随机对照研究，进一步阐述莫达非尼合适的剂量、对 MS 疲劳的治疗效果以及相关的副作用。 四、总结和展望 疲劳是 MS 常见、多层面、复杂且高度主观的症状，严重地干扰了患者的日常生活、家庭及职业活动。由于许多因素均可导致 MS