老年急性白血病的治疗课件.ppt

老年AML的治疗 1 2020 3 20 老年AML的治疗 老年AML治疗的概况和难治的原因治疗强度选择的一些依据老年AML的高强度治疗不适合高强度治疗的老年AML的低强度治疗 2 2020 3 20 老年AML治疗概况 中国每年新发急性白血病16000例50 以上为AML 非早幼 美国每年新发60岁以上AML14500例 其中1 3超过75岁欧洲每年新发AML18000例新诊断AML 60岁 19 59 强化疗CR率72 中位生存期22 8月 5年生存率38 新诊断AML 60岁不化疗3年生存率8 4 新诊断AML 65岁不化疗中位生存期2月新诊断AML 60岁强化疗CR率48 中位生存7 4月5年生存率10 新诊断AML 70岁强化疗CR率相当中位生存期5 1月高龄40岁以后每递增10岁 生存期逐次递减老年AML2年以上存活率仅10 3 2020 3 20 老年AML难治的原因 诱导治疗缓解率低治疗相关死亡率高随着年龄增加 生物学行为和临床特点变化老年人更容易发现不良核型 而良好核型少见老年人多数有前驱血液病病史老年人较高表达耐药基因老年人多合并症 脏器功能差 体能差 化疗耐受性差 4 2020 3 20 老年AML的治疗 老年AML治疗的概况和难治的原因治疗强度选择的一些依据老年AML的高强度治疗不适合高强度治疗的老年AML的低强度治疗 5 2020 3 20 老年AML治疗方案选择 部分研究认为 老年患者预后差是因为缺乏强化疗部分研究认为 强化疗能明显延长生存 但与姑息治疗相比 生活质量下降部分研究认为 强化疗比姑息治疗仅能轻度延长生存70岁以上老人AML研究结论相反美国认为 强化疗预后差 8周死亡率30 OS仅6个月强化疗并不能获益 相反的是瑞典认为 体能2分以下的70 79岁AML强化疗8周死亡率仅8 原发和继发AML2年生存率分别为35 和5 左右 所以强化疗能够获益哪些患者适合强化疗 哪些患者适合低强度治疗 哪些患者不适合化疗 仅适合支持治疗 无标准答案 我们该怎么办 6 2020 3 20 指南的意见 60岁AML的治疗 60岁为治疗分界点 NCCN和ELN共同意见 标准治疗 诱导治疗 缓解后巩固强化治疗高强度治疗诱导治疗需要考虑的因素 年龄 体能 核型 既往史 合并症诱导治疗的强度选择多样 无唯一标准方案 NCCN推荐 临床试验 标准DA方案 氯法拉滨 低剂量阿糖胞苷 地西他滨 阿扎胞苷 最佳的支持治疗均可以但NCCN目前推荐低强度治疗ELN推荐 60 74岁且体能 2分且无合并症者可接受高强度治疗 用标准方案诱导 65岁且体能 2分或 65岁且有合并症者或 75岁者 建议低剂量阿胞中国指南推荐 体能 2分临床试验 标准DA方案 HA方案 LDAC均可 7 2020 3 20 老年AML的治疗 老年AML治疗的概况和难治的原因治疗强度选择的一些依据老年AML的高强度治疗不适合高强度治疗的老年AML的低强度治疗 8 2020 3 20 高强度治疗 高强度治疗是指 标准化疗 55岁AML治疗相关死亡率高15 20 预后模型 尚需要大数据验证 高强度化疗的预后影响因素 年龄 白细胞计数 体能状态 疾病类型不适合强化疗的情况 年龄 75岁充血性心衰或心肌病肺病 肾衰或肝病感染精神病体能 2分不适合化疗的其他合并症 难以明确定义 9 2020 3 20 高强度治疗 OncolRes 2015 22 2 85 92 62例新诊断的 70岁AML全接受强化疗ORR CRandCRp 56 中等核型和良好核型的患者比原发AML缓解率更高中位OS6 85月治疗后缓解的患者比无反应患者OS更长 20 4月vs3 5月 4周内全因死亡率11 8周内全因死亡率17 7 获益最大的亚群是体能状态好和具有良好核型 尽管CR率高 复发率也高 急需新的替代治疗 10 2020 3 20 老年AML的治疗 老年AML治疗的概况和难治的原因治疗强度选择的一些依据老年AML的高强度治疗不适合高强度治疗的老年AML的低强度治疗 11 2020 3 20 低强度治疗 2012年 欧洲批准地西他滨用于 65岁AML的诱导治疗 然而美国未批准 因风险 收益比较并不支持 目前正进行的3期临床试验进一步观察 60岁AML患者应用地西他滨的CR率和生存率 在美国 低强度治疗最常用的是阿扎胞苷和地西他滨 还有氯法拉滨 低剂量阿糖胞苷方案并未得到广泛接受 12 2020 3 20 低强度治疗 低强度治疗的选择有以下几个药物的临床试验依据 国外 药物有效性安全性阿扎胞苷vs支持治疗对MDS RAEBT患者OS24 5vs16月2年OS50 vs16 骨髓抑制对AML blast 30 age 65 OS10 6vs6 5月无生存优势住院日26vs50天地西他滨vs支持治疗 羟基脲 65岁核型不良或中等medianOS7 7vs5 0月无生存优势骨髓抑制CR CRp17 8 vs7 8 低剂量阿糖胞苷vs支持治疗 羟基脲中位年龄74岁AML或高危MDS无差异vs对照组CR率18 vs1 OS延长1月 对核型不良者无生存优势有一项研究表明 与地西他滨比较 LDAC无生存优势 13 2020 3 20 不适合强化疗的新诊断老年AML的治疗 目前低强度治疗目的 获得CR 延长生存 改善生活质量对老年AML 多为姑息性治疗 无法治愈要在治疗疾病和改善生活质量之间做出平衡 65岁原发性AML一项多中心随机研究结果 与强化疗比较 LDAC 虽然CR率低但死亡率低更持久的PR最终相当的OS另一项单中心回顾性资料分析 与强化疗相比 更支持低强度治疗 地西他滨 阿扎胞苷 但是 低强度治疗总体预后仍较差 因此目前认为有希望的策略是低剂量治疗 新药 14 2020 3 20 国外研究 低剂量氯法拉滨 阿糖胞苷 Cancer 2015Mar25 doi 10 1002 cncr 29367 在老年AML中 低剂量氯法拉滨 阿糖胞苷要比地西他滨方案耐受性更好 效果更好 II期临床新诊断的老年AML118例中位年龄68岁 60 81岁 50 不良核型氯法拉滨 低剂量阿糖胞苷 20mg m2d1 5 20mgihbidd1 10 有反应的患者继续以上方案巩固维持 不用地西他滨OR68 CR60 中位OSwas11 1月中位OSwas18 5monthsforthoseCR CRp 中位无复发时间 CR CRp was14 1months 多因素分析 只有不良核型和白细胞计数count 10 109 L预示总生存差 结论 该方案耐受性好 4周后死亡率3 8周后死亡率7 最常见的非血液学不良反应恶心 肝酶升高 皮疹 15 2020 3 20 中国研究 地西他滨 半量CAG 多中心 开放 前瞻性 II期临床试验oncotarget2015D CAG方案治疗新诊断的老年AML疗效和安全性地西他滨15mg m2for5days阿糖胞苷of10mg m2q12hfor7days阿克拉霉素of10mg dayfor4G CSFforpriming85例可评估的患者经过1个周期化疗后ORR82 4 CR率64 7 70岁者ORR83 0 70岁者ORR81 6 中位OS在60 69岁组和70岁以上组无差异 10个月vs12个月治疗有反应者OS明显优于治疗无反应者 17个月vs6个月 2年OS19 2 20个月生存率33 8 诱导过程中的死亡率4 4 16 2020 3 20 新药联合低强度治疗的2 3期临床试验 不适合强化疗的患者 吉妥珠单抗CD33抗体 法尼基转移酶抑制剂 使RAS蛋白不能被修饰 不能结合细胞膜 17 2020 3 20 新药联合低强度治疗的2 3期临床试验 不适合强化疗的患者 选择性氨基肽酶抑制剂 口服联合LDAC或者地西他滨 AML和高危MDS26名患者 平均年龄为69岁 每35天一次化疗3个疗程后CR率54 总的中位OS12个月门诊应用耐受性好 18 2020 3 20 新药联合低强度治疗的2 3期临床试验 不适合强化疗的患者 泛素结合酶的抑制剂肿瘤细胞泛素结合酶突变激活 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 19 2020 3 20 20 2020 3 20 21 2020 3 20 大数据时代的结论 老年AML发病中位年龄66岁 其中半数 65岁 不治疗的话 诊断后数周至数月内死亡 通常 诊断后仅有半数患者进行化疗 结局却依然凄惨即使成功的诱导缓解 且之后进行巩固 绝大多数患者依然难以避免复发 治疗效果和对治疗的耐受性随着年龄增加而变差传统的化疗毒性大 因此NCCN对老年AML有单独的建议 根据体能 细胞遗传学 或分子突变 以及合并症情况 而非单独的生理年龄这个指标 我们究竟该如何选择治疗方案 需要大数据来提供更强有力的支持 22 2020 3 20 23 2020 3 20 诊断后的治疗状况 24 2020 3 20 特点1 治疗者和不治疗者的区别 8336例患者在诊断后3个月内 3327例 40 接受治疗5009例 60 不治疗 治疗率从35 in2000升高到50 in2009接受诊断的病人在诊断时平均年龄75不接受治疗的病人诊断时平均年龄81 p 0001 不治疗的患者中52 为80岁以上接受治疗的患者中20 为80岁以上 p 0001 与不治疗的群体比较 治疗的病人中男性多 55vs 50 已婚者多 61vs 47 继发性白血病少 15vs 19 priorMDSorMPN 活动能力差的人少 7vs 17 合并症负担小 p 0001