抗真菌药物PKPD课件.ppt

抗真菌药物PK PD研究进展 1 2020 3 20 Invasivefungalinfections Incidence Solidorgantransplant 5 42 Bonemarrowtransplant 15 25 ICU 17 SinghN ClinInfectDis2000 31 545 53VincentJL IntensCareMed1998 24 206 216 2 2020 3 20 Candidemia Mortalityrate Edmondetal CID1999 29 239 44 Hospitalacquiredpathogensandtheirassociatedmortality 3 2020 3 20 抗真菌药的研发 上市 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 Year 4 2020 3 20 真菌的分类特点 类酵母菌 培养时为菌丝 致病时为孢子也有菌丝 在组织内菌丝为主 培养基上产生类似葡萄球菌的菌落 念珠菌属的白念 热带 克柔等 酵母菌 单细胞真菌 呈圆形或卵圆形 隐球菌属的新型隐球菌 霉菌 产生分枝丝状菌丝 包括曲菌 毛霉菌 双相真菌 一定条件下呈酵母菌相 一定条件下呈霉菌相 长毛 组织胞浆菌 球孢子菌 类球孢子菌 皮炎芽生菌等 5 2020 3 20 药物在人体中的吸收 分布 代谢和清除的过程 是药物作用与抗菌效果以及体外药代动力学参数与杀菌效果的关系 药物在体内发挥的作用 涉及药物的浓度与药理作用 毒副反应之间的关系 血浆浓度 时间曲线中的曲线下面积 血浆中药物的峰浓度 药物的半衰期 MIC 药效动力学 AUC Cmax 药代动力学和药效动力学 PK PD 及其参数 T MIC 药物血浆浓度高于MIC的时间比例 杀菌效应作用的时间 病原菌的清除率 耐药菌的发生率 药代动力学 6 2020 3 20 药代动力学和药效动力学 PK PD 最佳治疗方案 最佳疗效 减少耐药 最低毒性 PK 微生物学 PD 7 2020 3 20 Whatarethetargetsforantifungaltherapy CellmembraneFungiuseprincipallyergosterolinsteadofcholesterol CellWallUnlikemammaliancells fungihaveacellwall DNASynthesisSomecompoundsmaybeselectivelyactivatedbyfungi arrestingDNAsynthesis AtlasoffungalInfections RichardDiamondEd 1999IntroductiontoMedicalMycology MerckandCo 2001 8 2020 3 20 CellMembraneActiveAntifungals Cellmembrane Polyeneantibiotics多烯类 AmphotericinB lipidformulations Nystatin topical Azoleantifungals Ketoconazole Itraconazole Fluconazole Voriconazole Miconazole clotrimazole andothertopicals 9 2020 3 20 EffectofazolesonC albicans Beforeexposure Afterexposure 10 2020 3 20 氟康唑作用靶点 真菌细胞膜上的14 固醇去甲基酶 Dodds AshleyES etal ClinInfectDis 2006 43 S28 39 氟康唑特异性抑制 氟康唑通过特异性抑制真菌细胞膜上的14 固醇去甲基酶的活性来减少真菌细胞膜麦角固醇的合成 11 2020 3 20 注 PAE 抗生素后效应 T1 2 半衰期 AUC 药时曲线下面积 MIC 最低抑菌浓度 Cmax 峰浓度 12 2020 3 20 各类抗真菌药物药代动力学比较 AmB 两性霉素B LAB 脂质体两性霉素B AUC 浓度曲线下面积 Cmax 药物峰浓度 ES 空腹 NA 无可用数据 ND 无数据 NE 无影响 Unk 未知 a 口服液 b 100mg d c 人体 d 动物 e 活性药物或代谢物百分比 Dodds AshleyES etal ClinInfectDis 2006 43 suppl1 S28 39 13 2020 3 20 不同抗真菌药物在不同的部位组织浓度不同 1 汪复 实用抗感染治疗学 第1版2 8年制 药理学 教材 第1版 14 2020 3 20 15 2020 3 20 对抗真菌药物PK PD的影响因素 抗真菌药物的肾清除率增加 烧伤高的血液动力学使用了血液动力学活性的药物药物滥用 MartaUlldemolinsetal CHEST2011 139 1210 1220TulienTextoris etal EuiJAnaesthesiol2011 28 318 324 16 2020 3 20 器官功能衰竭对抗菌药物PK参数的影响 多器官功能衰竭对抗菌药物PK的影响 胃肠道功能衰竭 组织灌注不足 肝功能衰竭 肾功能衰竭 药物吸收减少 药物组织浓度下降 减少高蛋白结合药物的结合率 减少亲脂性药物的新陈代谢 减少亲水性药物的清除率 给药剂量不足 需增加给药剂量 药物蓄积 需减少给药剂量 UlldemolinsMetal Chest 2011 139 1210 1220 17 2020 3 20 依据PK PD的抗真菌药物分类 AndesD AntimicrobAgentsChemother 2003 47 1179 1186 介于浓度依赖和时间依赖之间 18 2020 3 20 氟康唑按照PK PD分类介于浓度依赖和时间依赖之间 Fluconazoleexhibitstime dependent concentration independentfungistaticactivityagainstCandida Experimentalstudiesinanimalsandclinicalstudieswithfluconazoleinthetreatmentofmucosalandinvasivecandidiasissuggestthatachievingaserumfree drugAUC MICratioofgreaterthan25istheparametermostcloselylinkedtosuccessfultreatment 19 2020 3 20 念珠菌药敏试验 FIG 1 A A25 mgfluconazolediskonalawnof104CFUofC albicansafter24hofincubation B A50 mgfluconazolediskonalawnof104CFUofC albicansafter48hofincubation Inhibitoryzonediametersweremeasuredatthetransitionalpointwheregrowthabruptlydecreased interioredgesofbars asdeterminedbyamarkedreductionincolonysizes 20 2020 3 20 念珠菌药敏试验 FIG 1 Fluconazole FL EtestreadingpatternsforC albicans A Growthofmicrocoloniesinsidetheentireinhibitionzone ellipse MIC 0 38mg ml B ClearellipseonCasitoneagar MIC 0 5mg ml Thenumbersonthescalecorrespondtothefluconazoleconcentrationsonthestrip inmicrogramspermilliliter FIG 2 Fluconazole FL EtestreadingpatternsforC glabrata AresistantsubpopulationappearsasmacrocolonieswithintheellipseonCasitoneagar MIC 256mg ml Thenumbersonthescalecorrespondtofluconazoleconcentrationsonthestrip inmicrogramspermilliliter 21 2020 3 20 念珠菌药敏试验 EtestresultsofaCandidaalbicansclinicalisolatetestedagainstamphotericinB fluconazole itraconazole posaconazole andvoriconazole Notethelawnofmicrocoloniesinsidetheellipsesoftriazolestrips accordingtotheendpointrulerecommendedbythemanufacturer theminimuminhibitoryconcentrationforvoriconazoleshouldbe0 008mg L i e thefirstchangeingrowth blackarrow 22 2020 3 20 念珠菌药敏结果 RexJH etal ClinInfectDis 2002Oct15 35 8 982 9 23 2020 3 20 氟康唑AUC或剂量 MIC越高 患者死亡率越低 62例生存者中氟康唑AUC24h MIC生存者也较死亡者高775 739vs 589 715 p 0 09 24 2020 3 20 氟康唑AUC或剂量 MIC越高 患者死亡率越低 62例生存者中氟康唑剂量 MIC显著高于15例死亡患者 13 3 10 5vs 7 0 8 0 p 0 03 30 fordosewn MICratiosbetween0and5 23 to25 forratiosbetween5and15 10 forratiosbetween15and20 and5 forratiosabove20 25 2020 3 20 氟康唑AUC或剂量 MIC越高 患者死亡率越低 2002 2005年 氟康唑对77例患者分离念珠菌的体外敏感性研究 并评估AUC MIC及剂量 MIC与患者死亡率的关系 氟康唑AUC24h MIC越高 患者死亡率越低 折点为55 2 p 0 008氟康唑剂量24h MIC越高 患者死亡率越低 折点为12 0 p 0 007 26 2020 3 20 氟康唑剂量 MIC 50时临床有效率可达86 以上 氟康唑不同给药剂量 MIC比值治疗粘膜 侵袭性念珠菌病总体临床治愈率 PfallerMA ClinicalMicrobiologyReviews 2006 19 2 435 47 三项侵入性念珠菌病的研究及一项粘膜感染的研究的汇总结果 27 2020 3 20 氟康唑日剂量 MIC对指导临床合理用药具有重要意义 RexJH etal ClinInfectDis 2002Oct15 35 8 982 9 针对白色念珠菌 药敏提示MIC为8mg L时 敏感的念珠菌引起的菌血症需氟康唑50X8 400mg 天如针对光滑念珠菌 药敏提示MIC为16mg L时 剂量依赖型敏感的念珠菌引起的菌血症需氟康唑50X16 800mg 天 28 2020 3 20 念珠菌耐药机制 防突变浓度 mutantpreventionconcentration MPC 突变选择窗 muantselectionwindow MSW 以MPC为上界 MIC为下界的浓度范围 29 2020 3 20 限制耐药发生的策略 30 2020 3 20 CurrentConceptsinAntifungalPharmacology AdjustedCLSICBPsforFLUandC albicans C parapsilosis C tropicalis S 2mcg ml SDD 4mcg ml R 8mcg ml andC glabrata SDD 32mcg ml R 64mcg ml shouldbemoresensitivefordetectingemergingresistanceamongcommonCandidaspeciesandprovideconsistencywithEUCASTCBPs CLSI ClinicalandLaboratoryStandardsInstituteEUCAST EuropeanCom