年产亿一支青霉素粉针剂可行性报告.doc

精品文档1.0亿支/年青霉素胶囊可行性报告目 录第一章 总论1.1产品概况51.11青霉素钠的概述.51.12青霉素钠理化性质.51.13的鉴别与测定一、项目背景.5二、青霉素粉针剂市场分析 6三、拟建规模.6第二章 厂址方案和工程概况一、厂址方案.7二、工程概况.8三、资源公用系统供应.11第三章 生产工艺设计一、设备及原料12二、生产工艺流程13三、物料衡算18四、能量衡算22第四章 环境影响及环境保护的评价一、现状概述23二、设计依据23三、主要污染源及主要污染物及其治理方案23四、环境监测体制25第五章 车间定员和经济效益一、车间定员.25二、经济效益25第六章 投资估算与资金筹措一、概述25二、文件和规定26三、定额、费用和计价依据.26第七章 土建 一、建筑设计.26 二、结构设计.28第八章 节能 一、节能原则.29 二、节能措施.30 三、节能评价.31第九章 总图一、设计原则.31二、设计目标.33三、规划布局.33四、设计指导思想.32五、结论.33第一章 总论1.1产品概况1.11的概述 青霉素钠 青霉素又被称为青霉素G、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。青霉素类抗生素是-内酰胺类中一大类抗生素的总称。青霉素类抗生素的毒性很小，由于-内酰胺类作用于细菌的细胞壁，而人类只有细胞膜无细胞壁，故对人类的毒性较小，除能引起严重的过敏反应外，在一般用量下，其毒性不甚明显.是化疗指数最大的抗生素。 青霉素钠(钾)为内酰胺抗生素对革兰阳性菌及某些革兰阴性菌有较强的抗菌作用，金黄色葡萄球菌(金葡菌)、肺炎球菌、淋球菌及链球菌等对本品高度敏感；脑膜炎双球菌、白喉杆菌、破伤风杆菌及梅毒螺旋体也很敏感。主要用于敏感菌引起的各种急性感染，如肺炎、支气管炎、脑膜炎、心内膜炎、腹膜炎、脓肿、败血症、蜂窝组织炎、乳腺炎、淋病、钩体病、回归热、梅毒、白喉及中耳炎等。1.12青霉素钠理化性质本品为白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有引湿性；遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效，水溶液在室温放置易失效。本品在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液状石蜡中不溶。 1.13鉴别与测定：3.1青霉素钠的鉴别：（1） 取本品与已知含量的青霉素适量，分别加水制成每1ml中约含50g的溶液，各取1ml ，加入不少于200 单位的青霉素酶溶液1ml,在37灭活1小时后，取灭菌滤纸片，分别用上述溶液浸湿后，用滤纸吸去多余的液体，置摊布金黄色葡萄球菌CMCC(B)26003的培养基上，在37培养约16小时后均无抑菌作用，而用同一方法检查未经青霉素酶灭活的溶液均有抑菌作用。 （2） 取本品约0.1g，加水5ml 溶解后，加稀盐酸2 滴，即生成白色沉淀；此沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、氯仿、乙醚或过量的盐酸中溶解。（3） 本品显钠盐的火焰反应。3.2青霉素钠的测定：酸碱度 取本品，加水制成每1ml 中含30mg的溶液，依法测定，pH值应为5.0 7.5 。溶液的澄清度与颜色 取本品5 份，各0.3g，分别加水5ml使溶解，溶液应澄清无色；如显浑浊，与 1号浊度标准液比较，均不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色1号标准比色液比较，均不得更深。 吸收度 取本品，加水制成每1ml 中含1.80mg的溶液，照分光光度法在280nm 的波长处测定吸收度，不得大于0.10；在264nm 的波长处有最大吸收，吸收度应为0.800.88。 水分 取本品，照水分测定法测定，含水分不得过0.5 。 细菌内毒素 取本品，依法检查，每100青霉素单位中含内毒素的量应小于0.01EU。 无菌 取本品，分别用青霉素酶法灭活后，依法检查，应符合规定。 含量测定 取本品约50mg，精密称定，加水5ml 溶解后，加1mol/L氢氧化钠溶液5ml ，摇匀，放置15分钟，加1mol/L硝酸溶液5ml ，醋酸盐缓冲液(pH4.6)20ml 及水20ml，摇匀，照电位滴定法，用铂电极作为指示电极，汞硫酸亚汞电极为参比电极，在3540，用硝酸汞滴定液(0.02mol/L) 缓慢滴定（控制滴定过程约为15分钟），不计第一个等当点，计算第二个等当点时消耗滴定液的量。每1ml硝酸汞滴定液(0.02mol/L) 相当于7.128mg 的总青霉素（按C16H17N2NaO4S 计算）。 另取本品约 0.5g,精密称定，加水与上述醋酸盐缓冲液各25ml，振摇使完全溶解，在室温下，立即用硝酸汞滴定液(0.02mol/L) 滴定。滴定终点判断方法同上。每1ml硝酸汞滴定液(0.02mol/L) 相当于7.128mg 降解物（按C16H17N2NaO4S 计算）。每1mg的C16H17N2NaO4S 相当于1670青霉素单位。二、青霉素的项目背景我国生产的青霉素原料药在国内市场的使用量约为 1.4 万吨， 主要分为大用途：一是生产青霉素钠盐钾盐注射剂。近年来全国产量稳定在 70 亿支左右，消耗青霉素原料药 5000 吨左右。 二是以青霉素工业盐为原料制备 6-APA、 7-ADCA、 7-ACA等半合抗药物。这部分消耗青霉素原料药 7000 吨左右，两者相加共约 12000 吨。其余的青霉素原料药除少量作为兽用药外，大部分供应出口。现在我国年出口量已达万吨左右。 青霉素类抗生素是广泛应用于临床的一大类抗生索，因其结构中与青霉素一样，含有一个内酰胺环，其抗苗作用机理于青霉素极相似，故这两类抗生素称为B内酰胺类抗生素。自从头孢菌素类抗生素问世以来，由于这类药物的抗菌作用强、耐内酰胺酶，临床疗效高、毒性低、过敏反应较青霉素少见等优点而被广泛应用。据报道，北医大第一医院选用的抗生素品种中，青霉素类占32.3、氨基甙类占23.1、第三位是头孢苗素类占23.7。表明青霉素类抗生素在临床应用中占有重要的比例。青霉素类抗生素在抗生素开发中最为兴盛，开发的方向是向着抗菌谱更广，抗苗活性更强、血药浓度良好、持续性及向体渣和组织转运优良、安全性高的新品种发展，至今已取得若干进展。三、青霉素钠粉针剂市场分析 青霉素是一种重要的抗生素，在目前的制药工业中占有举足轻重的地位，生产规模非常大。通过数十年的完善，青霉素针剂和口服青霉素已能分别治疗肺炎、肺结核、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽等病，增强了人类治疗传染性疾病的能力。研究和优化其生产工艺对人类健康有重要意义。以某一个医院的两年内用药量来具体说明。两年内医院所用药物达1 100 余种,总用药金额4000余万元。使用频率最高的是抗菌药物占35.76 %;其次为心脑血管类药物占26.39 %;微生物矿物质类药物占2.82 %;解热镇痛药等其他类包括消化系统和降糖药物占27.19 % ,外用药占8.24 %。在抗菌药物中,使用频率最高的是青霉素钠、头孢噻肟钠、头孢曲松钠、头孢哌酮钠以及其复合制剂,左氧氟沙星等。数据显示，随着我国用药水平的提高，青霉素类产品的市场需求量逐步增加，上世纪90年代中期每年需求量只有几百吨，目前已达到2800吨。同时，国际需求量也大幅提高，我国头孢菌素每年的出口量约为1000吨左右。据专家预测，到2010年，国际上头孢菌素及其衍生物的需求量将达到1500吨，仅此一项，每年就需要原料药达1500吨以上。目前，青霉素钠的粉针剂市场前景较好，需求量大增，价格不断上扬，所以决定紧跟市场需求投资建设该项目工程，以期获得更高的经济利益。四、拟建规模 车间占地面积为1800平方米，10万级洁净厂房930平方米，符合GMP要求和管理。生产设备均为国内先进的符合GMP要求的设备。青霉素钠粉针剂生产车间采用国内领先的生产线。专业技术人员占员工总数的37%，所有人员均接受了GMP培训并经过严格的考核。先进的生产设备、强大的技术力量和严格的生产管理保证了公司产品的质量。注册资本3000万元人民币，将建成1亿支/年生产能力的青霉素钠粉针剂生产车间。第二章 厂址方案和工艺设计一、厂址方案：拟建厂区和车间在郑州高新技术开发区，开发区内道路采用高标准设计与施工，地理位置优越，交通便利，环境优美，符合国家GMP标准的规定，自然条件和配套设施良好，是理想的建设地址。所在地厂区供水、供电、排污等公用系统可配套齐全；厂区周围道路畅通，有利于消防安全施救；当地自然条件、地理位置、交通运输、当地施工协作条件对项目建设都十分有利。根据生产及储存功能和消防要求,对生产车间生产区等特殊部位采取措施措施如下：疏散通道及防火要求：本建筑结合生产功能划分，进行必要的防火分区，留置必要的安全疏散通道，通道宽度按照疏散使用最多人员不小于0.6米/百人,且净宽不小于1.4米,疏散距离按最远点至外部出口(或楼梯)的距离应满足规范规定。隔墙、吊顶均采用非有机材料且为非燃烧体。防火墙耐火极限时间不小于4h；安全疏散通道两侧隔墙、吊顶其耐火极限时间分别不小于1h；洁净区与非洁净区之间隔墙及其一定范围内吊顶耐火极限时间不小于1h，隔墙上的门窗其耐火极限时间不小于0.6h。其它房间隔墙及吊顶耐火极限时间分别不小于0.5h和0.4h。防爆：屋顶泄压采用轻质彩钢板。该区四周墙体采用240厚粘土实心砖配置钢筋砌体，砌体高至屋顶下梁底。防腐：车间内部使用酸碱介质的工序，采用带防水层环氧砂浆地面。地面：除厕所地面使用防水地面磁砖地面外，其它均采用防潮水磨石地面，洁净区加做采用环氧自流坪。内墙面：洁净区内隔墙均采用彩色夹芯板（芯材均为非有机材料且为非燃烧体，以下均同）隔墙，局部外露砌体墙采用彩色夹芯板贴面，洁净区所有阴阳角均做R50圆弧角，所有接缝均采用硅橡胶密封好，不得存在缝隙。非洁净区内厕所、清洗间等用水量较大的部分贴釉面砖，其它部分为水泥砂浆抹面，外刷白色立邦漆；生产区非洁净区部分亦采用彩色夹芯板隔墙。门窗：洁净区内门均为不锈钢门框彩色夹芯板门，窗均为不锈钢框固定窗，洁净区以及洁净区与非洁净区之间窗为单层固定窗，洁净区与室外之间隔墙上的窗为双层固定玻璃窗；洁净区内安全门采用全玻固定钢化玻璃门，洁净区外安全门采用平开安全门，外窗采用白铝合金绿色镀膜玻璃窗，外门为铝合金门。洁净区门加闭门器。屋面：为不上人聚氯乙烯橡胶共混卷材防水屋面（防爆区除外）。防水等级为二级。外墙：采用高级外墙涂料，以白色为主。二.工程概况洁净车间的设计是一项专业技术很强的工作，医药工业洁净厂房空气的洁净度分为四个等级，见下表。厂房设计必须按照GMP等法规标准，从药厂总体布局、分区分布、内部工艺流程、空气净化级别等方面进行设计。重点放在防止药品生产中污染、混药和差错事故的措施上。1.工程概况粉针剂车间分生产区和辅助生产区两大快，生产区平面面积为1080m，洁净区面积为215 m，非洁净区域面积865 m.洁净区墙体、吊顶、门采用聚苯乙烯泡沫塑料夹芯彩钢板（乳白色），地面为水磨石涂刷自流平，窗为铝合金双层玻璃窗，灯具采用不锈钢净化灯，地漏采用不锈钢洁净地漏，传递窗为不锈钢联锁窗，整个洁净室净高2.4m。辅助生产区主要包括工艺制水、空调机房和动力辅助部分，它们分别与生产区相分离。主要操作间的位置和要求：主要操作间位置洁净级别温度要求湿度要求洗瓶洗塞间粉针车间100,000级182665%以下分装间粉针车间10,000级局部100级182650%以下轧盖间粉针车间100,000级182665%以下包装间粉针车间控制区182665%以下3.1.2主工生产设备型号和编号主要生产设备位置型号编号全自动胶塞清洗机洗瓶洗塞间CDDA-08P22002立式超声波洗瓶机QCL60P22003隧道式层流灭菌烘箱GMS-900P22004螺杆分装机分装间KFG120P22008螺杆分装机KFG200DSP22009正压脉动臭氧灭菌柜轧盖间XBCY-X-C-1000P22001滚压式轧盖机KGL250P22010不干胶贴标机包装间KK916P22011不干胶贴标机KK916P22023关键生产设备操作规程和清洁规程主要生产设备操作规程编号操作规程名称清洁规程编号清洁规程名称全自动胶塞清洗机SOP-03-207 CDDA-08型全自动胶塞清洗机操作规程SOP-03-237CDDA-08型全自动超声波胶塞清洗机清洁操作规程立式超声波洗瓶机SOP-03-208QCL60立式洗瓶机操作规程SOP-03-238QCL60立式洗瓶机清洁操作规程隧道式层流灭菌烘箱SOP-03-209GMS-900隧道式层流灭菌烘箱操作规程SOP-03-227GMS900型隧道式灭菌干燥机清洁操作规程螺杆分装机SOP-03-211KFG-120型螺杆分装机标准操作规程SOP-03-230KFG西林瓶螺杆分装机清洁操作规程正压脉动臭氧灭菌柜SOP-03-216正压脉动臭氧灭菌箱标准操作规程SOP-03-232正压脉动臭氧灭菌箱标准清洁规程滚压式轧盖机SOP-03-213KGL滚压式西林瓶轧盖机操作规程SOP-03-231KGL西林瓶轧盖机清洁操作规程不干胶贴标机SOP-03-215KK916不干胶自动印字贴标机SOP-03-235 不干胶印字贴标机清洁标准操作规程工艺设计原则：（1）按GMP要求对工艺装备和车间进行设计。（2）工艺布局合理，人流、物流分开，防止人流、物流交叉返流。（3）选用国内外先进生产工艺和设备，提高产品质量和生产效率。（4）选用低能耗、高效率的先进设备，减少操作人员，降低劳动强度，节能使用面积。（5）洁净区按净化级别要求设置空调净化系统进行温度、湿度控制和空气净化处理。（6）设置纯水和注射用水系统，保证工艺用水符合GMP标准。三、公用系统供应公用系统消耗量：（1）自来水 厂区供水由高新技术开发区内市政管网供应，供水压力0.4MPa，供水能力为500m3/d，本项目实施后全厂用水量最大52.6m3/h,能够满足使用。（2）供电 本项目供电为变电站，变电站设于厂区车间内，从厂外入站，经厂区变电站变压为380V/220V,50Hz低压供厂内各单体使用。厂内需设有1250kVA变压器一台，可满足本项目用电需求。（3）供气厂区锅炉房集中供汽,设有2台2 吨天然气锅炉，压力0.6MPa，本项目建成后全厂用汽量最大3.65t/h，能够满足供应。（4）通讯以电信局作为电信服务中心，并在厂区南、北两片各设一处电信模块局，远期规模达到15万门。按超前的发展速度，建设高速、宽带数字通信网络。（5）排水排水为雨污分流制，厂区周边道路分别敷设有雨水和污水管，可供雨水和达标污水排放。（6）循环水、冷量、压缩空气、真空本项目所需循环水、冷量、压缩空气以及真空根据需要作相应设置，保证用量和质量要求第三章 生产工艺设计一、设备及原料1 发酵设备表1 青霉素发酵车间设备分类名称储罐设备不锈钢储罐、沉淀罐、种子罐等发酵设备机械搅拌发酵罐热交换设备设备冷却器、换热器水处理设备电去离子装置、反渗透系统等分离设备提取罐、分离机、过滤器等干燥设备真空干燥机蒸汽浓缩设备蒸发器、浓缩器、回收塔等辅件灭菌柜、温度控制箱、法兰、泵阀、隔震器等2.产原料和辅料碳源：糖、葡萄糖、蔗糖、淀粉、油脂（天然）。氮源：氨基酸、玉米浆、豆粉、玉米胚芽粉、尿素、生粉等。前体：苯乙酰胺、苯乙胺、苯乙酸等。 无机盐：S硫 （降低时产量降倍）、P磷（降低时产量降1倍）、Ca钙、Mg镁、K钾（K:Ca:Mg =30:20:41）。 3.物料供应 物料选择原则:（1）适用性本项按专业化原则组织生产，并根据医药产品特点和生产规模来选用相应的成熟、适用、可靠的装备。（2）经济性在确保产品质量和提高生产效率的前提下，对国内生产的质量可靠的经营类设备，公用工程设备及工具、器具等应尽量采用，以节省外汇，节省投资，提高经济效益。（3）节能、环保性优先选用国家推荐的环保节能型机电设备。二、生产工艺流程1发酵生产流程：1.1工艺流程（1）丝状菌三级发酵工艺流程 冷冻管（25C，孢子培养，7天）斜面母瓶（25C，孢子培养， 7天）大米孢子（26C，种子培养56h,1:1.5vvm）一级种子培养 ，液（27C，种子培养，24h,1:1.5vvm）二级种子培养液（2726C,发酵,7天,1:0.95vvm）发酵液。（2）球状菌二级发酵工艺流程冷冻管（25C，孢子培养，68天）亲米（25C，孢子培养，810天）生产米（28C，孢子培养，5660h,1:1.5vvm）种子培养液（2625-24C，发酵，7天，1：0.8vvm）发酵液。1.2工艺控制 （1）影响发酵产率的因素基质浓度 在分批发酵中，常常因为前期基质量浓度过高，对生物合成酶系产生阻遏（或抑制）或对菌丝生长产生抑制（如葡萄糖和钱的阻遏或抑制 , 苯乙酸的生长抑制）, 而后期基质浓度低限制了菌丝生长和产物合成 , 为了避免这一现象 , 在青霉素发酵中通常采用补料分批操作法 , 即对容易产生阻遏、抑制和限制作用的基质进行缓慢流加以维持一定的最适浓度。这里必须特别注意的是葡萄糖的流加 , 因为即使是超出最适浓度范围较小的波动 , 都将引起严重的阻遏或限制 , 使生物合成速度减慢或停止。目前 , 糖浓度的检测尚难在线进 行 , 故葡萄糖的流加不是依据糖浓度控制 , 而是间接根据pH 值、溶氧或 C02 释放率予以调节。 （2）温度 青霉素发酵的最适温度随所用菌株的不同可能稍有差别 , 但一般认为应在25 C 左右。温度过高将明显降低发酵产率 , 同时增加葡萄糖的维持消耗 , 降低葡萄糖至青霉素的转化率。对菌丝生长和青霉素合成来说 , 最适温度不是一样的, 一般前者略高于后者, 故有的发酵过程在菌丝生长阶段采用较高的温度，以缩短生长时间, 到达生产阶段后便适当降低温度 , 以利于青霉素的合成。 （3） pH 值 青霉素发酵的最适 pH 值一般认为在 6. 5 左右 , 有时也可以略高或略低一些 , 但应尽量避免 pH 值超过7.0, 因为青霉素在碱性条件下不稳定, 容易加速其水解。在缓冲能力较弱的培养基中, pH 值的变化是葡萄糖流加速度高低的反映。过高的流加速率造成酸性中间产物的积累使 pH 值降低； 过低的加糖速率不足以中和蛋白质代谢产生的氨或其他生理碱性物质代谢产生的碱性化合物而引起 pH 值上升。 （4）溶氧 对于好氧的青霉素发酵来说 , 溶氧浓度是影响发酵过程的一个重要因素。当溶氧浓度降到 30% 饱和度以下时, 青霉素产率急剧下降, 低于 10% 饱和度时, 则造成不可逆的损害。溶氧浓度过高 , 说明菌丝生长不良或加糖率过低, 造成呼吸强度下降, 同样影响生产能力的发挥。溶氧浓度是氧传递和氧消耗的一个动态平衡点, 而氧消耗与碳能源消耗成正比, 故溶氧浓度也可作为葡萄糖流加控制的一个参考指标。（5）菌丝浓度 发酵过程中必须控制菌丝浓度不超过临界菌体浓度, 从而使氧传递速率与氧消耗速率在某一溶氧水平上达到平衡。青霉素发酵的临界菌体浓度随菌株的呼吸强度 (取决于维持因数的大小, 维持因数越大,呼吸强度越高) 、发酵通气与搅拌能力及发酵的流变学性质而异。呼吸强度低的菌株降低发酵中氧的消耗速率，而通气与搅拌能力强的发酵罐及黏低的发酵液使发酵中的传氧速率上升, 从而提高临界菌体浓度。（6）菌丝生长速度 用恒化器进行的发酵试验证明，在葡萄糖限制生长的条件下，青霉素比生产速率与产生菌菌丝的比生长速率之间呈一定关系。当比生长速率低于0.015h-1时，比生产速率与比生长速率成正比, 当比生长速率高于 O. 015h-1时, 比生产速率与比生长速率无关 D 因此, 要在发酵过程中达到并维持最大比生产速率, 必须使比生长速率不低0.015h-1 。这一比生长速率称为 临界比生长速率。对于分批补料发酵的生产阶段来说, 维持0.015h斗的临界比生长速率意味着每 46h 就要使菌丝浓度或发酵液体积加倍, 这在实际工业生产中是很难实现的。事实上 , 青霉素工业发酵生产阶段控制的比生长速率要比这一理论临界值低得多, 却仍然能达到很高的比生产速率。这是由于工业上采用的补料分批发酵过程不断有部分菌丝自溶, 抵消了一部分生长, 故虽然表观比生长速率低, 但真比生长速率却要高一些。（7）菌丝形态 在长期的菌株改良中 , 青霉素产生菌在沉没培养中分化为主要呈丝状生长和结球生长两种形态。前者由于所有菌丝体都能充分和发酵液中的基质及氧接触, 故一般比生产速率较高； 后者则由于发酵液黏度显著降低, 使气-液两相间氧的传递速率大大提高, 从而允许更多的菌丝生长 (即临界菌体浓度较高), 发酵罐体积产率甚至高于前者。 在丝状菌发酵中, 控制菌丝形态使其保持适当的分支和长度, 并避免结球 , 是获得高产的关键要素之一。而在球状菌发酵中, 使菌丝球保持适当大小和松紧 , 并尽量减少游离菌丝的含量, 也是充分发挥其生产能力的关键素之一。这种形态的控制与糖和氮源的流加状况及速率、搅拌的剪切强度及比生长速率密切相关。1.3工艺控制要点：（1）种子质量的控制 丝状菌的生产种子是由保藏在低温的冷冻安瓿管经甘油、葡萄糖、蛋白胨斜面移植到小米固体上，25 C 培养 7 天, 真空干燥并以这种形式保存备用。生产时它按一定的接种量移种到含有葡萄糖、玉米浆、尿素为主的种子罐内 ,26 C 培养 56h 左右, 菌丝浓度达6%-8%, 菌丝形态正常, 按 10%-15%的接种量移人含有花生饼粉、葡萄糖为主的二级种子罐内,27C 培养 24h, 菌丝体积 10%-12%, 形态正常, 效价在700D/ml左右便可作为发酵种子。 球状菌的生产种子是由冷冻管子孢子经混有O. 5% -1. 0 %玉米浆的三角瓶培养原始亲米孢子, 然后再移人罗氏瓶培养生产大米抱子 (又称生产米), 亲米和生产米均为25 C静置培养, 需经常观察生长发育情况在培养到 3-4 天, 大米表面长出明显小集落时要振摇均匀, 使菌丝在大米表面能均匀生长, 待10 天左右形成绿色孢子即可收获。亲米成熟接人生产米后也要经过激烈振荡才可放置恒温培养, 生产米的孢子量要求每粒米300万只以上。亲米、生产米子孢子都需保存在 5 C冰箱内。工艺要求将新鲜的生产米 (指收获后的孢瓶在10天以内使用) 接人含有花生饼粉、玉米胚芽粉、葡萄糖、饴糖为主的种子罐内,28 C 培养 50-60h当pH 值由6. 0-6. 5 下降至 5.5-5. 0, 菌丝呈菊花团状,平均直径在 100- 130m, 每毫升的球数为 6万 -8万只, 沉降率在 85% 以上, 即可根据发酵罐球数控制在 8000-11000只/ml 范围的要求, 计算移种体积, 然后接入发酵罐, 多余的种子液弃去。球状菌以新鲜孢子为佳, 其生产水平优于真空干燥的孢子，能使青霉素发酵单位的罐批差异减少。（2）培养基成分的控制a. 碳源 产黄青霉菌可利用的碳源有乳糖、蕉糖、葡萄糖等。目前生产上普遍采用的是淀粉水解糖、糖化液 (DE 值 50% 以上) 进行流加。b. 氮源 氮源常选用玉米浆、精制棉籽饼粉、麸皮，并补加无机氮源（硫酸氨、氨水或尿素）。c. 前体 生物合成含有苄基基团的青霉素 G, 需在发酵液中加人前体。前体可用苯乙酸、苯乙酰胺, 一次加入量不大于0.1%, 并采用多次加入, 以防止前体对青霉素的毒害。d. 无机盐加人的无机盐包括硫、磷、钙、镁、钾等, 且用量要适度。另外, 由于铁离子对青霉菌有毒害作用, 必须严格控制铁离子的浓度, 一般控制在30 g/ml 。（3）发酵培养的控制a. 加糖控制 加糖量的控制是根据残糖量及发酵过程中的 pH 值确定 , 最好是根据排气中CO2 量及 O2 量来控制, 一般在残糖降至 0.6% 左右, pH 值上升时开始加糖。b. 补氮及加前体 补氮是指加硫酸铵、氨水或尿素, 使发酵液氨氮控制在 O. 01%-0.05%,补前体以使发酵液中残存苯乙酰胺浓度为 0.05%-0.08% 。c. pH 值控制 对pH 值的要求视不同菌种而异, 一般为 pH 6.4-6.8, 可以补加葡萄 糖来控制。目前一般采用加酸或加碱控制pH值。 d. 温度控制 前期 2 5- 2 6 C, 后期 23 C, 以减少后期发酵液中青霉素的降解破坏。e. 溶解氧的控制 一般要求发酵中溶解氧量不低于饱和溶解氧的30% 。通风比一般为1 : 0. 8L/(L min), 搅拌转速在发酵各阶段应根据需要而调整。f. 泡沫的控制 在发酵过程中产生大量泡沫, 可以用天然油脂, 如豆油、玉米油等或用化学合成消泡剂 泡敌 来消泡, 应当控制其用量并要少量多次加入, 尤其在发酵前期不宜多用, 否则会影响菌体的呼吸代谢g. 发酵液质量控制 生产上按规定时间从发酵罐中取样 , 用显微镜观察菌丝形态变化来控制发酵。生产上惯称 镜检 ,根据 镜检 中菌丝形变化和代谢变化的其他指标调节发酵温度, 通过追加糖或补加前体等各种措施来延长发酵时间, 以获得最多青霉素。当菌丝中空泡扩大、增多及延伸, 并出现个别自溶细胞, 这表示菌丝趋向衰老, 青霉素分泌逐渐停止, 菌丝形态上即将进入自溶期, 在此时期由于茵丝自溶, 游离氨释放, pH 值上升, 导致青霉素产量下降, 使色素、溶解和胶状杂质增多, 并使发酵液变蒙古稠, 增加下一步提纯时过滤的困难。因此, 生产上根据 镜检 判断, 在自溶期即将来临之际, 迅速停止发酵, 立刻放罐, 将发酵液迅速送往提炼工段。2 青霉素钠的提取 2.1 青霉素的提取流程：发酵液预处理液板框过滤滤液储罐BA提取脱色过滤BA脱色液结晶离心离含水重液回收溶媒 B0 d, u N% g/ o Q4 X$ 的异丙醇洗涤甩滤无水异丙醇洗涤甩干摇摆机粉碎烘干工业纳盐成品*2.2 青霉素提取要点：发酵液是一个混合液，其中有菌丝、未用完的培养基、生产菌的代谢产物，一些杂质，青霉素的含量仅为0.14.5。而且，溶液中的青霉素很不稳定，温度的变化、pH的变化都能引起青霉素的分解。提炼工艺要围绕时间，温度，pH，和去除杂质这四个基本点来改进。3 粉针剂分装工艺流程玻璃瓶粗洗胶塞半加塞包装精洗灭菌干燥过筛或洗涤称量配制除菌过滤灌装冷冻干燥压塞压盖粗洗目检入库纸箱标签原料精洗冷却灭菌干燥辅料包装包装纸盒铝盖灭菌干燥第四章 环境影响及环境保护的评价 一、现状概述项目建设中，对环境保护非常重视，严格贯彻执行中华人民共和国环境保护法的有关规定。污水排放执行国家污水综合排放标准（GB8978-1996）三级标准，并实行总量控制；废气排放执行国家大气污染物综合排放标准（GB16297-1996）二级标准；厂界噪声排放执行国家工业企业厂界噪声标准（GB12348-90）类标准。二、设计依据 1、污水综合排放标准（GB8978-1996）2、大气污染物综合排放标准 （GB16297-1996）3、工业企业厂界噪声标准 （GB12348-90）4、环境空气质量标准 （GB3095-1996）5、城市区域环境噪声标准 （GB3096-93）6、生活饮用水卫生标准 （GB5749-85）7、国务院第253号令：建设项目环境保护管理条例（1998.11.29）8、锅炉大气污染物排放标准 （GB13271-2001）三、主要污染源及主要污染物及其治理方案生产车间在其生产运行过程会产生一定量的废水、废气、废渣和噪声，在设计中依照“三同时”的治理原则对本项目生产运行过程产生的“三废”进行综合治理，以期达到最佳的环境效益、社会效益和经济效益。1、主要污染源： 本项目生产过程中产生的废水主要来源于发酵车间的生产过程及设备、容器、地面的冲洗。废渣主要来源于车间包装工序、生活垃圾，废气主要来源于发酵车间车间、锅炉房等。噪声主要来源于风机、水泵等。2、主要污染物：本项目排放的主要污染物有：废水：发酵车间生产废水、容器具、地面冲洗废水以及办公楼、综合楼等的生活污水。废渣：发酵车间的发酵后处理废渣以及办公楼、综合楼等的生活垃圾。废气：发酵生产车间、锅炉房等排放的含尘废气。3、污水处理 本设计近期排放标准执行污水综合排放标准（GB8978-1996）中三级排放标准。本项目污水排放浓度满足污水综合排放标准（GB8978-1996）中三级排放标准，可排入市政管网。考虑到今后企业的发展，生产车间附近设置了污水处理站。4、废气处理对项目产生的废气首先在工艺设计中给予充分考虑，减少其排放量，其中少量排出的含尘废气则采用除尘器作捕集回收处理、高空排放，保证达标排放。满足大气污染物综合排放标准（GB16297-1996）二级标准。燃气锅炉经8米高排气筒排放。5、废渣处理对项目产生废包材进行综合回收处理；对产生废药渣进行焚烧处理；生活垃圾外运至处理场处理。生产固废包装材料由供货商回收处理。6、噪声处理对噪声较大的风机、离心泵等首先在设备选型时选用低噪型，同时采取消声、减震及隔音措施，减低噪声强度，满足工业企业厂界噪声标准中类标准要求。7、初步环境影响分析本项目在建设过程中会因施工造成扬尘和噪声污染，但因施工期较短且在厂内进行，因此仅对厂区有一定影响，对外环境影响很少。 生产过程中产生的废水、废气、废渣经处理后均能达到国家规定的有关标准，对周围的环境不会带来危害。环境效益及社会较好。四、环境监测体制1、监测项目1.1 水体：监测项目为废水的CODcr、BOD5、SS、PH值等。1.2 噪声：监测项目为各噪声源的声源强度。2、监测布点2.1 水体监测点设置在废水处理装置中的集水池及厂区排水口处。2.2 噪声监测点设置在噪声源附近及厂区围墙外1m处。2.3 有毒有害气体监测点设置在车间人行通道处。第五章 车间定员和经济效益一、车间定员每天分上、下午两班，上午8：0012：00，下午2：006：00，每年平均生产240天，每班产量约20834支，设车间主任1人，副主任1人，质检员2人，检验员6人，维修工2人，保管员2人，电工1人，采购员3人，制药工人58人、辅助工人12人共计员工208人。4二、经济效益粉针剂：160万U支 年产量：1.0亿支 每支青霉素钠粉针剂成本价0.38元，售价1.0元，毛利0.62元，经市场调查，按年销售7000万支计算，毛利2462.4万元，扣除税款、劳务等费用，工人工资、年获纯利润约为2170万元。第六章 投资估算与资金筹措一、概述本项目为本公司建厂项目，所涉及的生产装置有：发酵车间（发酵提取车间、制剂车间、综合仓库、动力车间）、研发室；辅助装置有：危品库、消防水池；公用工程有：废水处理站、配电室、供水系统等。二、文件和规定1、原国家医药管理局医药建设项目可行性研究报告内容及深度的规定（1995）。2、国家石油和化学工业局文件 国石化规发(1999)195号关于印发化工建设项目可行性研究投资估算编制办法的通知。三、定额、费用和计价依据1、建筑工程费用：依据河南省建筑工程消耗量定额，并参照类似工程扩大指标估算。2、设备购置费用：主要设备选用国内先进设备。定型设备价格主要依据设备生产厂家报价，非标设备价格是以原化工部编制的非标设备计价办法汇编和各生产厂家提供的参考报价为依据。3、安装工程费用：原化工部化建发（1994）711号化工建设建筑安装工程费用定额。4、其它费用：原化工部化建发（94）890号化工工程建设其它费用编制规定。5、本项目按建设期1年、计算期13年进行测算，第一年生产负荷按满负荷的30%，投产第二年按满负荷的60%，投产第三年按满负荷的90%，以后各年均按100%计算。 第七章 土建一、建筑设计1设计依据：建筑设计防火规范（GB50016-2006）建筑地面设计规范（GB50037-96）建筑采光设计标准（GB/T50033-2001）工业建筑防腐设计规范（GB50046-95）洁净厂房设计规范（GB50073-2001）2工程级别本工程耐火等级为二级，6度抗震设防。3. 平面设计根据总体布置，结合场地特点，充分利用地形地貌，满足各单体建筑的使用功能，确定每幢建筑的平面形式。各车间满足防火分区最大允许占地面积以及安全疏散距离的要求。本项目的主要建筑物为技术研发中心、GMP规范生产车间、药品物流分拣中心、自动立体库、综合业务楼、配套服务中心等。（1）技术研发中心建筑面积：8000结构形式：钢筋混凝土框架结构。建筑装修：屋面采用彩钢板，并根据内部功能需求，局部设采光天窗。内外墙体均为夹心彩钢板阻燃墙体，且具有防暴性能。顶棚、地面等室内装修均采用表面平整、光滑、不起尘、避免眩光、耐磨、易除尘且不易聚静电的材料。建筑外窗采用双层玻璃固定窗，气密性为二级。（2）GMP规范生产车间建筑面积：30000结构形式：钢筋混凝土基础，上部结构采用轻钢结构。建筑装修：屋面采用彩钢板，并根据内部功能需求，局部设采光天窗。内外墙体均为夹心彩钢板阻燃墙体，且具有防暴性能。顶棚、地面等室内装修均采用表面平整、光滑、不起尘、避免眩光、耐磨、易除尘且不易聚静电的材料。建筑外窗采用双层玻璃固定窗，气密性为一级。（3）分拣中心（2栋）建筑面积：20000结构形式：钢筋混凝土基础，上部结构采用轻钢结构。建筑装修：屋面采用彩钢板，并根据内部功能需求，局部设采光天窗。内外墙体均为夹心彩钢板阻燃墙体，且具有防暴性能。顶棚、地面等室内装修均采用表面平整、光滑、不起尘、避免眩光、耐磨、易除尘且不易聚静电的材料。建筑外窗采用双层玻璃固定窗，气密性为二级。货运出入口及消防疏散口均设充气门。（4）自动立体库建筑面积：10000结构形式：钢筋混凝土基础，上部结构采用轻钢结构。建筑装修：屋面采用彩钢板，并根据内部功能需求，局部设采光天窗。内外墙体均为夹心彩钢板阻燃墙体，且具有防暴性能。顶棚、地面等室内装修均采用表面平整、光滑、不起尘、避免眩光、耐磨、易除尘且不易聚静电的材料。建筑外窗采用双层玻璃固定窗，气密性为二级。货运出入口及消防疏散口均设充气门。（5）综合业务楼建筑面积：4000 结构形式：钢筋混凝土框架结构。建筑装修：铝合金石膏板顶棚，地砖地面，墙面乳胶漆。（6）综合配套服务中心建筑面积：6690结构形式：钢筋混凝土框架结构。建筑装修：铝合金石膏板顶棚，地砖地面，墙面乳胶漆。4. 立面设计本设计造型力求反映工业建筑简洁、明快、现代的特点，有考虑与工艺要求相适应。整个建筑的立面以竖线条和大面积玻璃窗为主题，形式简洁醒目，色调柔和稳重，体现庄重气质。同时在颜色上进行区分，加强里面韵律感。5交通组织设计及物流分析车间为单层厂房，内部交通采用划线方式，厂房对外开门位置均有工艺专业提出，使各种人流、物流合理流动，满足工艺和疏散的要求。二、结构设计1设计依据工程采用的主要规范、规程： 1混凝土结构设计规范GB50010-2002 2建筑抗震设计规范GB50011-2001 3建筑地基基础设计规范GB50007-2002 4高层建筑混凝土结构技术规程JGJ3-2002 5建筑抗震设防分类标准GB50223-95 6建筑桩基技术规范GBJ94-94 7建筑结构荷载规范GB50009-2001 8给水排水工程结构设计规范GBJ69-842. 地质概况及基础设计（1）地质概况：根据初步勘察，场地地形为坡地，场地内高差较小，地区无断层、滑坡、软弱夹层等不良地质现象。（2）基础设计：场地内高差较小，全部建筑采用墙下条形基础结合柱下独立基础，设地基梁，为浅基础碗。3. 建筑结构安全等级为二级，建筑主体结构设计使用年限为50年。4结构选型：所有厂房均采用钢筋混凝土基础，上部结构采用轻钢结构，研发中心和业务楼、综合配套服务中心采用钢筋混凝土框架结构。5主要结构材料：钢结构Q345B和Q235B，混凝土C25C30，钢材HPB235、HRB335。 第八章 节能一、节能原则本项目能源使用贯彻下列主要原则：1合理选择和利用能源原则A、采用的能源种类、品位与质量、耗量，必须符合国家、地区、行业颁布的能源政策、法规、通则、规范及标准。B、因地制宜立足本地区选择能源品种，有条件可利用时，则充分利用社会集中供能，尽可能减少自产能源的种类和数量。2 能源综合利用的原则3 坚持专业化协作的原则4 工艺及设备选用先进合理的原则 设备优先选用国家推荐的节能产品，严禁采用国家规定的淘汰产品。二、节能措施项目建设除符合工业建筑建设及生产的相关规范以外，在供水、供电等方面也将遵照重庆市有关建筑及生产的节能设计标准的规定。因此，在项目的建设过程中，拟采取如下节能措施：1选用节能高效设备能源的转换和终端利用，都是通过一定的设备或装置实现的，因此能量利用的有效水平，在很大程度上取决于能源流程中每个生产环节所使用的设备性能和质量。选用节能设备是实现节约能源及合理利用能源的主要措施之一。2改进生产工艺和操作实现节能（1）从工艺原则到设备的选用，都要注意节能效果。尽可能考虑采用新工艺、新技术、新设备，以提高产品质量，减少废品，提高产品寿命，从而减少了因多出废品所消耗的能源，也为社会节材创造间接节能效果。（2）布置紧凑，工序流向合理，物料运输线路短，减少运输的能耗。（3）主要暖通空调及风机采用高效低噪声风机，降低能耗和减少噪声对环境的影响。（4）空气压缩机采用节能型双级螺杆压缩机，比单级螺杆压缩机节能约15%左右（5）厂房照明选用发光效率高的品牌金卤照明灯具，办公室照明选用三基色荧光灯，功率密度控制到不大于10W/m2，气体放电灯均采取功率因数补偿措施。改善电网的功率因数。（6）工业管道的阀门采用球阀、闸阀等阻力系数较低的阀门，减少管道输送的压力损失。3加强绝热保温为减少设备、管道及其附件的热损失，节省能源，对蒸汽管道采取增设保温层的措施，按管道与设备保温（98R418）确定保温层厚度。4加强能源的回收重复利用及提高能源利用率能重复和循环使用的生产用水做到重复循环使用，在需要冷却水的设备配置循环冷却水系统，尽可能使给水重复利用率大于60%。5布局节能措施根据生产流程进行合理布局，使工艺流程通顺，运距短捷，节约能源。6其他节能措施(1）建筑物内统一安装节水型卫生器具。(2）设计雨水收集系统，用于厂区绿化。(3）设计太阳能利用系统，用于职工浴室、室外照明等。三、节能评价综上所述，本项目从节约及合理利用能源角度看，符合国家能源政策，符合节约能源及合理利用能源的原则第九章 总图一、设计原则1 按项目建设内容、生产性质、工艺要求，功能分区布局合理、全厂建构筑物布置紧凑、节约用地的原则。2 按物流量和物流路线分析工厂各组成项目间联系程度，使原材料、半成品、成品物流输送及运输与