抗结核病药课件

抗结核病药 1 2 3 每年的3月24日是 世界防治结核病日 WorldTuberculosisDay 历史上 结核病 俗称痨病 曾同天花 鼠疫 霍乱等烈性传染病一样 在全世界广泛流行 直到1882年3月24日 德国科学家罗伯特 科赫宣布发现结核杆菌 才给在世界范围内控制结核病带来希望 1905年获得诺贝尔奖 结核病 4 5 全球结核病现状全国现有结核病人600万左右年死亡人数25万左右WHO估计全球每年发病人数约800万人 特别是HIV高发地区TB发病率高 结核病 6 结核病是由结核杆菌感染所致的慢性传染病肺组织 80 肺结核肺外组织 消化系统 肠结核泌尿系统 肾结核生殖系统 卵巢结核骨骼系统 脊柱结核脑组织 结核性脑脊髓膜炎 结核病 7 接种卡介苗预防结核病 结核病的传染途径 8 肺结核的临床表现 一 全身症状发热 见于病情进展期 表现午后低热 可能经过一天体力活动 破坏组织产物吸收入血增多所致 重症病人有不规则高热甚至稽留 消耗热 发热常常代表结核病的活动性 2 盗汗入睡或醒时 全身出汗 内衣尽湿 3 疲倦乏力 精神萎靡 体重减轻 食欲不振 心跳加快 与体温一致 月经失调 9 二 局部症状1 咳嗽 咳痰随着病情进展 咳嗽加重 痰量也增多 痰 粘液痰 粘液痰内混有黄白色脓性小块 2 咯血痰中带血 炎性病灶 毛细血管通透性增加 中量咯血 小血管损伤 大量咯血 空洞型A破裂 3 胸痛部位不定 往往为隐痛 若为针刺样疼痛并随呼吸运动而增剧时则表示该部胸膜受累 肺尖胸膜受累 胸痛可放射至肩部 4 呼吸困难肺的代偿机能极大 轻度或中度病变不致引起呼吸困难 10 抗结核治疗发展史 发现结核杆菌之前营养支持疗养 对症 发现结核杆菌之后使用化疗药物 对因 1944链霉素第一个抗结核药1946对氨基水杨酸联合用药1952异烟肼 标准 化疗方案70年代利福平短程化疗 11 二线药 对氨水杨酸 乙硫异烟胺 氨硫脲环丝氨酸 卷曲霉素卡那霉素 异烟肼 利福平 链霉素 吡嗪酰胺 乙胺丁醇 一线药 抗结核病药包括 12 本品1952年开始用于临床 目前仍是是抗结核病作用最强的首选药物 它具有下述优点 1 给药途径广 po im iv 腔内给药均可 2 穿透力强 体内分布均匀 Vd 0 6L kg 1 可透入细胞内 杀死巨噬细胞内TB菌 2 透入肺部空洞病灶 厚壁空洞 及骨组织 3 脑脊液 胸水中药浓度与血浓度相仿 一 异烟肼 isoniazid INH 雷米封 第一节常用的抗结核病药 13 3 耐药性可产生 但无交叉耐药 1 耐药菌对人体毒力减低 治疗仍有效 2 耐药不持久 3 与其他药无交叉耐药 4 合并用药 显著降低其耐药性 4 疗效好 毒性低 14 抗菌机制 抑制分枝菌酸合成 使细菌细胞壁合成受阻 抑制DNA合成 与细菌菌株内的一种酶结合 代谢紊乱而死亡 15 抗菌谱及作用 高度选择性全杀菌药物 有繁殖期杀菌和静止期抑菌作用 高浓度杀菌 低浓度抑菌 杀灭细菌内外结核菌 16 耐药机制 1 过氧化氢酶减少 丢失 异烟肼难以活化 2 菌膜通透性降低 药物摄取减少 耐药性 易产生耐药性 无交叉耐药强调联合用药 17 吸收 快而完全 F为90 1 2小时达峰值浓度t1 22 3小时 慢代谢型 分布 均匀 通透性好 可广泛分布于脑 胸 腹膜腔 淋巴结 纤维病灶等 代谢 肝乙酰化 快 慢型 排泄 原型和代谢产物 乙酰异烟肼 异烟酸 由尿排泄 肾功能不全及老年患者无需调整剂量 体内过程 18 临床应用 各种类型的结核病首选 单用早期 轻症结核病或预防给药 联用其他类型的结核病 1 急性粟粒性结核 结核性脑膜炎 需大剂量 10 20mg kg d 口服或静滴均可 2 普通结核 1次 d晨起空腹顿服 0 2 0 3 d 19 1 神经系统 1 C N S 一般剂量偶有失眠 头昏 轻度精神兴奋 可逐渐消失 大剂量 500mg d 或慢乙酰化型 可致精神失常 如兴奋 神经错乱 惊厥等 故癫痫 精神病史 嗜酒者慎用 2 周围神经炎 四肢麻木 肌震颤 痛觉过敏 肌萎缩等 不良反应 少 轻 20 原因 INH致VitB6缺乏所致 宜补充VitB6异烟肼结构与vitB6相似 与vitB6竞争性拮抗 阻碍vitB6形成辅酶 B6排泄增加 21 2 肝毒性 可致暂时性转氨酶升高 黄疸 肝小叶坏死快代谢型易见 为乙酰异烟肼所致 故应定期查肝功能 与利福平 吡嗪酰胺合用时尤应注意 3 过敏反应 4 胃肠道反应 5 血液系统 粒细胞减少 血小板减少 溶血性贫血等 22 药物相互作用 1 异烟肼有肝药酶抑制作用 增加苯妥英钠 双香豆素 交感胺的血浓度 2 VitB6 皮质激素可降低本药疗效 3 乙醇增加其肝毒性 23 抗菌谱及作用 广谱 分枝杆菌 G G 病毒 衣原体 对静止期和繁殖期细菌均有作用 细胞内外抑菌和杀菌药 高浓度杀菌 低浓度抑菌 二 利福平 rifampin 本品1965年上市 24 作用机制 耐药性 易产生 不宜单用 可能与RNA多聚酶 亚单位 靶位 突变易产生耐药 以及膜通透性的改变有关 无交叉耐药 抑制DNA依赖的RNA多聚酶 阻碍mRNA合成 对动物细胞RNA多聚酶无影响 抑菌 杀菌 25 体内过程 口服吸收快 完全 分布广泛 穿透力强 经肝脏代谢 代谢物仍有抗菌活性 主要从胆汁排泄 有肝肠循环 分泌物 尿 粪 泪液 痰等 呈桔红色 肝药酶诱导剂 26 临床应用 各种类型结核病联用 初治 异烟肼 利福平复治 利福平 乙胺丁醇 吡嗪酰胺 麻风病 耐药金葡菌等敏感菌引起感染 尤胆道感染 预防流行性脑膜炎 及流感杆菌脑膜炎 沙眼治疗 27 不良反应 肝损害 长期大量使用时 慢性肝病 酒精中毒 老年人 合用异烟肼 胃肠刺激反应较常见 流感样综合征 过敏反应 致畸胎作用孕期禁用 28 禁忌症 严重肝病 胆道阻塞 对本药过敏者 妊娠3个月妇女 老年人 嗜酒 营养不良者 29 抗菌机制及作用 与二价金属离子络合 干扰菌体体RNA合成 对胞内胞外繁殖期结核杆菌有较强抑制作用 对其它细菌无效 体内过程 吸收好 分布广泛 排泄 肾脏 三 乙胺丁醇 ethambutal 30 临床应用 用于各型肺结核和肺外结核 主要与异烟肼 利福平合用 用于初治的常规用药 与利福平及其它抗结核药联用 用于复治 异烟肼 链霉素治疗无效的患者 此药有效 耐药性 耐药性产生缓慢 31 不良反应 长期 球后视神经炎 定期作眼科检查 胃肠道反应 过敏性皮疹 关节痛 无力 头痛 头晕 智力减退 定向障碍 32 1944年上市 为治疗TB的第一个药物特点 1 对浸润性 粟粒性结核疗效好 接近异烟肼 2 穿透力差 难进入细胞 对纤维化 干酪化厚壁空洞骨结核疗效差 3 易产生耐药性 必联合用药 4 毒性大 1g d为宜 疗程2 3月 四 链霉素 streptomycin 33 胞内杀菌 机制 酰胺酶作用下生成吡嗪酸 产生抗菌作用 耐药性 易产生 无交叉耐药 五 吡嗪酰胺 pyrazinamide PZA 34 体内过程 口服吸收迅速 分布广泛 代谢为吡嗪酸 70 肾排泄 酸性环境中作用增强 35 临床应用 对异烟肼 利福平联合用药及不能耐受其它抗结核药物的复治病人 不良反应 毒性较大 1 肝损害 转氨酶升高 黄疸 2 诱发痛风 关节痛等 本品减少尿酸排泄 现改为低剂量 短疗程作短疗程强化治疗时 肝毒性明显降低 36 六 对氨水杨酸钠 para aminosalicylicacid PAS 机制 竞争性抑制二氢碟酸合成酶 阻止二氢叶酸合成 从而使蛋白质合成受阻 抑制结核杆菌的繁殖 作用 胞外抑菌药 体内过程 吸收好分布广肝脏代谢 肾脏排泄 37 应用 与异烟肼和链霉素联合使用影响利福平吸收 不宜与利福平合用 不良反应 胃肠道反应 过敏反应 肝肾损害 水溶液不稳定 见光分解 用前新鲜配制 38 利福喷汀 rifapentine 利福定 rifandin 特点 1 抗菌机制 临床应用 不良反应等均同利福平 有交叉耐药 2 利福喷汀为长效 2次 周 与利福平每日给药量相当 我国于1987年进行临床实验 七 新一代药物 39 第二节抗结核药的用药原则 1 早期用药如早期浸润性结核 1 病灶区血液供应未受损害 药物易达病灶区 2 结核杆菌生长旺盛 对药物敏感2 联合用药 1 疗效 2 延缓耐药性产生 3 毒性 适当降低单药剂量 以异烟肼为基础 加1 2种均可 重症 急粟 肾结核 结脑 可三联 四联 40 3 坚持全疗程规律用药 1 长疗程法 18个月 初始 较强药物联合治疗6 9个月左右 症状消失 空洞关闭 痰菌阴性 巩固疗效 继续用药至少一年 可联合用药或间歇疗法 2次 w 41 2 短程疗法 6个月 为强效疗法 适于初治1 一线药 三联或四联 2个月2 异烟肼 利福平 4个月 可间歇疗法 优点 1 疗效好 复发率低2 患者顺应性好 康复早3 毒性反应轻 42 4 适量用