老年性贫血与慢性病贫血和营养不良性贫血PPT.ppt

老年性贫血与慢性病贫血和营养不良性贫血 1 PPT学习交流 老年性贫血与慢性病贫血 老年性贫血 2 PPT学习交流 老年性贫血与慢性病贫血 3 PPT学习交流 老年性贫血诊断标准 4 PPT学习交流 围术期贫血的诊断及分级 正常值 男性 12g dl 女性 11g dl 推荐采用WHO标准 1 1 PublicHealthNutr2009 12 444 454 5 PPT学习交流 老年性贫血诊断标准 6 PPT学习交流 7 PPT学习交流 老年性贫血流行病学 巴西 巴西圣保罗2010年一次SABE 健康 福利和老年化 调查研究发现 总计1256位调查者 平均年龄70 4岁 贫血诊断标准 女性12g dL男性13g dL 贫血发生率7 7 调查发现贫血主要与年龄的增加和慢性疾病有关 AlsaeedAH调查1558例沙特阿拉伯老年人 超过60岁 共有201例 12 9 患有贫血 其中154例 9 9 为中度 47例 3 1 为重度 18 女性患有贫血 其中 中度13 9 重度4 1 男性贫血发生率5 06 其中 中度3 87 重度1 31 8 PPT学习交流 老年性贫血流行病学 9 PPT学习交流 10 PPT学习交流 11 PPT学习交流 12 PPT学习交流 老年性贫血病因学 常见因素 不明原因 非常见因素 1 IDA2 叶酸缺乏性贫血3 其他原因所致的贫血 包括遗传性疾病 1 骨髓造血组织萎缩 2 红系爆式形成单位和红系集落形成单位随年龄增长 3 RBC生成储备能力下降 4 RBC生成调节异常 5 体内水平升高 6 骨髓造血微环境异常 7 RBC中ATP 2 3 DPG水平较低 1 慢性病贫血2 维生素B12缺乏性贫血3 MDS 13 PPT学习交流 病例来源 徐州医学院附三院血液科2004 8 2010 3收治的老年贫血患者 年龄 60 93岁 老年人贫血诊断标准 RBC 3 5 10e12 L HGB 110g L HCT O 35 外周血象单纯贫血者为34例 合并二系改变者为48例 三系改变者为26例 108例患者中97例进行骨髓检查 11例拒绝 108例老年贫血患者中 按贫血程度 轻度35 2 中度46 3 重度15 7 极重度2 8 按细胞形态 大细胞性20 3 正细胞性38 O 小细胞性41 7 14 PPT学习交流 15 PPT学习交流 国际遗传学知名杂志HumanMolecularGenetics2012年发表了中科院营养所王福俤研究组与中国疾病预防控制中心营养与食品安全所张坚研究组合作 对中国中老年妇女缺铁性贫血风险基因位点的研究成果 在国际上首次分析了缺铁性贫血的易感基因 根据该研究人群具有地区和民族代表性特点 推测TMPRSS6基因也可能是其他人种包括白人的缺铁性贫血的易感基因 该研究还发现超出三分之一的血红蛋白水平正常的中国农村中老年妇女患有铁缺乏 警示中国人群铁缺乏的严重性以及改善居民铁营养状况的紧迫性 16 PPT学习交流 缺铁性贫血的易感基因 结果 讨论Title 发现转铁蛋白 TF 转铁蛋白受体2 TRF2 和TMPRSS6基因多态性与人体血液铁代谢指标存在显著关联 但是只有TMPRSS6基因多态性位点与我国汉族和壮族中老年妇女缺铁性贫血存在显著关联 OR值分别为1 87和1 56 TMPRSS6基因编码的膜结合丝氨酸蛋白酶matriptase 2影响激素Hepcidin的表达和分泌 Hepcidin是调控小肠上皮细胞铁泵蛋白Fpn1 俗称铁泵 吸收铁离子的关键分子 推测 TMPRSS6基因多态性位点可能是通过降低小肠铁吸收 从而增加人体患铁缺乏或缺铁性贫血的风险 17 PPT学习交流 老年性贫血与慢性病贫血 老年性贫血 18 PPT学习交流 老年性贫血与慢性病贫血 19 PPT学习交流 慢性病贫血 anemiaofchronicdisease ACD 特征 机制 ACD临床发病率高 铁代谢特征为血清铁 SI 和总铁结合力 TIBC 均降低 转铁蛋白饱和度 TS 正常或降低 血清铁蛋白 SF 增高 故早年曾被称为 铁再利用障碍性贫血 ACD发病机制目前还未完全阐明 有报道认为与炎性细胞因子有关 又称为 炎性因子介导的贫血 ACD是一组由慢性感染 炎症 肿瘤和创伤等导致机体铁代谢紊乱所致贫血 临床表现为轻 中度贫皿 早期多为正细胞正色素贫血 后期可为小细胞低色素贫血 20 PPT学习交流 ACD发病机制 21 PPT学习交流 22 PPT学习交流 23 PPT学习交流 发病机制 一 Hepcidin不依赖的途径 炎性细胞因子通过增加单核 巨噬细胞铁积聚和贮存在ACD病理生理中也起一定作用 Hepcidin在此过程中起关键作用 IL 6 LPS刺激Hepcidin分泌 铁自肠道吸收减少及巨噬细胞铁释放减少 最显著的病生特征是血浆高水平的铁稳态调节激素 hepcidin 和低铁血症 血清铁降低 其发生是急性相蛋白和细胞因子之间复杂的相互作用结果 随着病程的延长 体内铁不断耗竭产生严重缺铁症状 并最终发展为典型的ACD 24 PPT学习交流 Hepcidin最初于2000年由Krause等从血浆的超滤液内分离获得 而后Park等再次从人的尿液中分离到该多肽 人hepcidin基因位于19q13 1 含有3个外显子和2个内含子 在其上游有USF2调控hepcidin基因表达 Hepcidin基因首先编码一个含84个氨基酸的前体蛋白 在从细胞质输出的过程中 被酶分解成具有64个氨基酸的pro hepcidin进入内质网 然后在前体蛋白转换酶的作用下成为具有含25个氨基酸的成熟的hepcidin Hepcidin的基因在肝脏特异表达 而心脏 脊髓 肺表达很少 其他组织几乎没有表达 25 PPT学习交流 Hepcidin的表达受多种因素的影响 如血清铁浓度 贫血 缺氧 炎症等 炎性反应调节hepeidin的表达通过1L 1和IL 6介导 IL 6是肝细胞急性相反应的主要调节因子 在炎性刺激情况下 IL 6释放并与其受体结合形成复合物 导致JAKskinases活化 再活化蛋白 主要是STAT3 STAT3移位进入细胞并调节hepcidin的转录 hepcidin对血清铁浓度有负反馈的调节作用 当循环铁增加时 肝细胞会增加合成和分泌铁调素进入血液 血清铁减少 相反 当循环铁减少则抑制铁调素的分泌 乙醇可抑制hepcidin的表达 导致血清铁浓度升高 出现酒精性肝病引发的铁沉积疾病 26 PPT学习交流 发病机制 二 三 ACD的发病机制包括红细胞寿命缩短 幼红细胞铁利用障碍和骨髓对EPO反应性降低 ACD患者骨髓对EPO反应性降低 或者代偿性生成程度相对低于贫血程度 影响了骨髓红系代偿性造血能力 在慢性炎症或感染的情况下 各种致炎性细胞因子增强单核 巨噬细胞系统的活性 不仅导致红细胞破坏增加和寿命缩短 并可能直接或间接抑制EPO产生 降低幼红细胞对EPO的反应性 使EPO水平相对不足 相对性抵抗 27 PPT学习交流 老年性贫血与慢性病贫血 老年性贫血 28 PPT学习交流 ACD诊断 有引起ACD的原发疾病 慢性感染 慢性炎症反应 肿瘤等疾病 临床表现为进展缓慢的轻度 中度贫血 正细胞性贫血或小细胞低色素性贫血 具有典型铁生化改变 排除原发疾病本身引起的失血及肿瘤浸润骨髓引起的贫血 ACD铁代谢特征 低铁血症突出 血清铁 SI 总铁结合力 TIBC 转铁蛋白饱和度 TS 正常或降低 血清铁蛋白 SF 骨髓铁染色细胞外铁及单核巨噬细胞内储存铁 但细胞内铁 铁粒幼红细胞 血清可溶性转铁蛋白受体 sTfR 血清EPO水平 血Hepcidin水平 IL 1 IL 6 TNF IFN水平 29 PPT学习交流 30 PPT学习交流 31 PPT学习交流 32 PPT学习交流 33 PPT学习交流 34 PPT学习交流 35 PPT学习交流 ACD鉴别诊断 血清转铁蛋白受体 sTfR 铁蛋白指数 sTfR Findex sTfR logferritinratio 对于IDA和ACD的鉴别可能具有一定的意义 36 PPT学习交流 37 PPT学习交流 老年性贫血与慢性病贫血 老年性贫血 38 PPT学习交流 治疗引起ACD的基础疾病 rhEPO治疗 补充铁剂 重组人可溶性血幼素 hemojuvelin ACD治疗原则 针对hepcidin信号转导途径的靶向治疗 39 PPT学习交流 针对hepcidin信号转导途径的靶向治疗 hepcidin拮抗剂 hepcidin拮抗剂 hepcidin拮抗剂 hepcidin拮抗剂 如单克隆抗体 可增加肠道铁吸收 促进巨噬细胞铁释放 对于铁缺乏症的ACD防治具有重要应用前景 血幼素 hemojuvelin HJV 及其受体骨形成蛋白 BMP 是hepcidin上游重要的调节分子 通过肝细胞Smad4信号传递途径影响hepcidin表达水平 给予重组可溶性HJV可减少Hepecidin分泌 增加SI水平 减少脾脏铁潴留 因而可有效治疗ACD 40 PPT学习交流 针对hepcidin信号转导途径的靶向治疗 GATA特异性抑制剂 IL 6特异性抑制剂 GATA特异性抑制剂 Nakano等给予IL 1和TNF诱导ACD小鼠模型口服GATA特异性抑制剂 GATA转录因子与EPO基因启动子GATA结合可抑制EPO表达 结果 ACD小鼠血红蛋白水平恢复正常 贫血症状显著改善 因此 GATA特异性抑制剂对ACD的治疗有着更广泛的前景 有学者基于组胺可显著刺激IL 6表达 建议采用特异性组胺H1受体拮抗剂抑制IL 6表达和降低hepcidin水平治疗ACD 特异性IL 6单抗治疗自身免疫性疾病的研究正在不断进展 或许对ACD的预防和治疗将有新的突破 41 PPT学习交流 EPO是红细胞生成必需的细胞因子 干细胞 定向祖细胞 核糖体合成 血红蛋白积累 脱核 成血细胞 原血细胞 原成红细胞 早幼红细胞 晚幼红细胞 幼红细胞 网织红细胞 红细胞 从最初的红系祖细胞生成网织红细胞需要5天时间 而网织红细胞成为有功能的成熟红细胞需要2 3天 整个过程需要7天左右 促红素是红细胞生产过程中必要的细胞因子 作用于红细胞生成的各个阶段 BeutlerE In WilliamsHematology 6thed 2000 355 368 EPO 42 PPT学习交流 重组人红细胞生成素 rhEPO 治疗 疗效 剂量 研究发现 注射EPO可降低小鼠肝脏hepcidin基因表达 所以EPO不仅是红细胞生成的刺激因子 而且是hepcidin的特异性的抑制剂 若反应良好 则2 3周sTfR明显上升 可作为预测疗效指标 双重作用机制 初始剂量为rhEPO100u Kg 皮下注射 每周三次 连续使用8 10周若无效 可将剂量增加至150u Kg 43 PPT学习交流 补充铁剂 ACD时虽有显著的低铁血症和小细胞低色素性贫血 但单纯补充铁剂无效 在用EPO治疗ACD过程中 会出现SF下降和缺乏 当SF 100g L时 可补充口服铁剂 若ACD合并缺铁 则在EPO治疗同时可适当补充口服铁剂 44 PPT学习交流 营养不良性贫血 45 PPT学习交流 缺铁性贫血 缺铁性贫血 irondeficiencyanemia IDA 是由于体内缺少铁质而影响血红蛋白合成所引起的一种常见贫血 当机体对铁的需求与供给失衡 导致体内贮存铁耗尽 ID 继之红细胞内铁缺乏 IDE 最终引起缺铁性贫血 IDA IDA是铁缺乏症 包括ID IDE和IDA 的最终阶段 这种贫血特点是骨髓 肝 脾及其他组织中缺乏可染色铁 血清铁浓度和血清转铁蛋白饱和度均降低 典型病例贫血是属于小细胞低色素型 46 PPT学习交流 1 研究现状 1 1老年IDA的患病率IDA在老年人非常常见 根据WHO2008年的资料 IDA在全球范围内影响着大概十亿人 根据NHANESIII结果 在大于65岁的人群中 男性有11 女性有10 2 患有贫血 而在大于80岁的人群中 贫血患病率上升到26 1 和20 1 其中IDA约占老年性贫血的六分之一 而英国一项纳入3816名居民 平均年龄65 4岁 的调查研究男女平均贫血患病率为5 2 根据 中国居民营养与健康状况调查2002 我国60岁以上老年人贫血患病率为29 1 其中IDA约占一半 47 PPT学习交流 1 2老年IDA的病因 老年IDA的病因主要分为摄入不足和慢性丢失两方面 经常与慢性消化道疾病有关 慢性丢失最常见的是原因是上消化道和下消化道慢性失血 如食管炎 胃炎 消化性溃疡 结肠癌或恶性息肉 炎症性肠病或者血管畸形等 这些疾病随着年龄的增长而发病率增加 特别是当老年人因为各种疾病需服用非甾体类止痛药或者激素时 消化道溃疡或出血明显增高 48 PPT学习交流 1 2老年IDA的病因 摄入不足在老年人中也非常常见 最常见的是幽门螺杆菌 Helicobaterpylori HP 感染性胃炎和萎缩性胃炎 HP感染的慢性胃炎尤其是胃窦炎和无法解释的IDA关系密切 HP感染是IDA的一个危险因素 一个纳入220名超过65岁澳洲男女的研究发现 HP感染与否不影响血清铁蛋白水平 但在服用阿司匹林的HP感染女性患者中 血清铁蛋白浓度比不服用阿司匹林者明显减低 研究者认为HP感染和低剂量阿司匹林共同影响了铁存储 另外营养不良也是老年IDA的一个常见病因 它可以引起铁吸收不足 49 PPT学习交流 1 3铁调素在铁稳态中起关键作用 铁稳态 ironhomeostaisis 是指人体存在严格的铁代谢调节机制 可以确保体内铁始终处于正常生理水平 全身铁平衡必须严格控制 以防止铁负荷对身体造成损害 当机体缺铁时 小肠铁吸收会相应增加 而机体铁含量高时 小肠则会减少铁吸收 食物铁主要在十二指肠通过亚铁形式吸收 首先位于肠上皮细胞肠腔侧膜的十二指肠细胞色素b Dcytb 将食物中的自由三价铁还原成二价铁 然后二价金属离子转运蛋白1 DMT1 介导二价铁进入肠吸收上皮 然后二价铁经过未明机制转运到肠上皮细胞基底膜附近 然后被基底膜上的膜铁转运蛋白 ferroportin FP 转运入血液 然后与血液中的转铁蛋白 transferrin Tf 结合被转运到目标器官中利用或者存储 50 PPT学习交流 由于机体缺少分泌过剩铁的机制 铁稳态主要通过严密调控限制肠铁的吸收 抑制肠上皮细胞内的铁转运入血 这个过程主要由铁调素 hepcidin 来调控 hepcidin是一种2001年被发现的由肝细胞分泌的激素 由25个氨基酸组成的 在铁稳态中起负性调节作用 当铁存储充足或者过高时 肝细胞分泌hepcidin增加 hepcidin与肠上皮基底膜上的FP结合而引起FP内移和降解 从而使肠上皮细胞内的铁不能入血而保留在细胞内 肠上皮脱离引起铁的丢失 最终降低血清铁浓度 相反 当铁存储不足时 hepcidin被抑制分泌 铁顺利通过FP入血 从而提高血清铁浓度 如图1所示 51 PPT学习交流 52 PPT学习交流 1 4铁调素的调控 1 4 1铁调素升高的调节在肝细胞中Hepcidin的表达需要通过骨形态发生蛋白 BMPs BMPs是SMAD通路的重要调节因子 BMP6已经被证明是铁相关的最敏感的骨形态发生蛋白 BMP6与肝细胞表面的BMP受体相结合 以激活受体激酶同时使胞质蛋白SMAD1 5 8磷酸化 这些磷酸化的胞质蛋白与SMAD4形成转录因子复合物进入细胞核诱导靶基因转录Hepcidin 当机体发生炎症时 IL 6 IL 1 其他细胞因子及脂多糖可通过JAK2 STAT3信号通路激活Hepcidin的表达 此调节需要BMP SMAD信号途径的完整性 53 PPT学习交流 1 4 2铁调素下降的调节 在低氧 铁缺乏 红细胞生成增加时Hepcidin表达下调 Hepcidin主要的抑制剂为蛋白裂解酶2 Matriptase 2 它由跨膜丝氨酸蛋白酶6 TMPRSS6 基因编码 低氧或铁缺乏时 TMPRSS6的表达增加 Matriptase 2增加 通过水解膜受体hemojuvelin HJV 影响BMP SMAD信号通路的传到 最终下调Hepcidin 见图2 另外 低氧时产生的缺氧诱导因子 HIF 1 对于Hepcidin的调节目前机制还未明确 54 PPT学习交流 1 4 2铁调素下降的调节 由红细胞释放产生的生长分化因子15 GrowthdifferentitationfactorGDF15 和原肠胚形成扭曲的同源蛋白1 TWGS1 被证实可以抑制Hepcidin的产生 尤其在地中海贫血中 但其病理生理机制仍不清楚 最新研究表明 可溶性的TFR1和TFR2在理论上能抑制Hepcidin的表达 但实验证明缺乏 55 PPT学习交流 56 PPT学习交流 1 5铁调素在诊断老年IDA中的作用 老年人中慢性病贫血 anemiaofchronicdisease ACD 有时会表现为小细胞低色素贫血 与IDA很难鉴别 也可同一患者同时存在ACD合并IDA 铁调素因其在铁稳态中起关键的调节作用 也在慢性病贫血患者的发病中起到重要作用 且有与IDA不同的变化 所以铁调素在老年IDA的早期诊断 确定诊断和鉴别诊断中起重要的作用 57 PPT学习交流 1 5铁调素在诊断老年IDA中的作用 Pasricha等的大样本 以献血者为研究对象的试验表明 Hepcidin 18ug L时 在诊断IDA中具有最高的敏感性和特异性 汪文娟等发现Hepcidin临界值取93 31ug L时 诊断老年IDA敏感性为88 特异性为89 当Hepcidin临界值取130 05ug L时 诊断ACD敏感性为72 特异性为96 血清Hepcidin水平的检测有助于鉴别老年缺铁性贫血与慢性病贫血 ACD患者体内产生大量的白细胞介素 而白细胞介素 介导肝脏细胞产生Hepcidin增加 相反 IDA患者因循环铁减少表现为Hepcidin降低 以增加肠道铁的吸收及巨噬细胞铁的释放 58 PPT学习交流 2 疾病筛查标准及方法 本次老年IDA的诊断标准为 1 小细胞低色素性贫血 男性 120g L 女性 110g L 孕妇Hb 100g L MCV 80fl MCH 27pg MCHC 0 32 2 血清铁蛋白 12ug L 血清铁 50ug L 8 95umol L 转铁蛋白饱和度 15 红细胞游离原卟啉 FEP 50ug dl 59 PPT学习交流 3 诊治流程 包括社区部分 60 PPT学习交流 61 PPT学习交流 4 具体研究内容 通过大样本筛查了解老年人缺铁性贫血的发病率和平均血红蛋白水平 通过大样本检测了解老年人缺铁性贫血的血常规常规参数和铁代谢指标水平 如MCV MCH MCHC 血清铁 血清铁蛋白 转铁蛋白饱和度 通过大样本检测了解老年IDA和其他原因贫血 ACD等 的血清Hepcidin水平 了解其在IDA中的诊断意义及其在鉴别IDA与ACD中的作用 在老年IDA患者中检测IL 6 BMP 6水平 检测TMPRSS6基因突变水平 了解Hepcidin的调节机制 62 PPT学习交流 5 创新点 目前国内还缺乏大规模检测老年IDA或其他原因贫血的血清Hepcidin水平的研究 缺乏大样本数据研究证明血清Hepcidin水平在老年IDA的诊断作用及其在鉴别IDA与ACD中的作用 本研究可弥补以上空白 目前国内缺乏大规模检测老年IDA中IL 6 BMP 6水平和TMPRSS6基因突变水平 63 PPT学习交流 6 应用前景 通过大样本数据可明确Hepcidin在IDA中的诊断意义及其在鉴别IDA与ACD中的作用 为临床提供一种诊断IDA的可靠 快速 操作简单 敏感性和特异性均高的指标 由于老年IDA病人众多 故拥有广阔的临床应用前景 通过大样本研究老年IDA中IL 6 BMP 6水平和TMPRSS6基因突变水平 可进一步阐明Hepcidin的调节机制 为以后干预其水平提供重要实验依据 64 PPT学习交流 参考文献 1Fairweather TaitSJ WawerAA GillingsRetal Ironstatusintheelderly J MechAgeingDev 2014 136 137 22 8 2GuralnikJ M EisenstaedtR S FerrucciL etal Prevalenceofanemiainpersons65yearsandolderintheUnitedStates evidenceforahighrateofunexplainedanemia J Blood 104 2263 2268 3BustiF CampostriniN MartinelliNetal Irondeficiencyintheelderlypopulation revisitedinthehepcidinera J FrontPharmacol 2014 5 834HamerM MolloyGJ cross sectionalandlongitudinalassociationsbetweenanemiaanddepressivesymptomsintheenglishlongitudinalstudyofageing J JAmGeriatrSoc 2009 57 5 948 9 5杨晓光 翟凤英 中国居民营养与健康状况调查报告之三 2002居民体质与营养状况 M 北京 人民卫生出版社 2006 58 6 EisenstaedtR PenninxBW WoodmanRC anemiaintheelderly currentunderstandingandemergingconcepts J BloodRev 2006 20 4 213 26 7NuhonS LahmekP MassardJetal Helicobacterpylori associatedchronicgastritisandunexplainedirondeficiencyanemia areliableassociation J Helicobacter 2003 8 6 573 577 8YokotaS ToitaN YamamotoSetal PositiverelationshipbetweenapolymorphisminHelicobacterpylorineutrophil activatingproteinageneandiron deficiencyanemia J Helicobacter 2013 18 2 112 69KaffesA CullenJ MitchellHetal effectofhelicobacterpyloriinfectionandlow doseaspirinuseonironstoresintheelderly J JGastroenterolHepatol 2003 18 9 1024 810 CrichtonR IronMetabolism FromMolecularMechanismstoClinicalConsequences 3rded WestSussex UK JohnWileyandSons 2009 17 56 141 325 11 HarveyJW Ironmetabolismanditsdisorders In KanekoJJ HarveyJW BrussML eds ClinicalBiochemistryofDomesticAnimals 6thed Burlington Massachusetts Elsevier 2008 259 285 12GanzT NemethE hepcidinanddisordersofironmetabolism J AnnuRevMed 2011 62 347 60 13NingningZhao An ShengZhang andCarolineA Enns Ironregulationbyhepcidin J JClinInvest 2013 123 6 2337 2343 14McCranorBJ LangdonJM PrinceODetal Investigationoftheroleofinterleukin 6andhepcidinantimicrobialpeptideinthedevelopmentofanemiawithage J Haematologica 2013 98 10 1633 40 15RamsayAJ HooperJD FolguerasARetal matriptase 2 tmprss6 aproteolyticregulatorofironhomeostasis J Haematologica 2009 94 6 840 9 16乔倩 耿惠 铁调素与血液病关系的研究进展 J 医学信息 2014 37 462 463 17PasrichaSR McQuiltenZ WestermanMetal serumhepcidinasadiagnostictestofirondeficiencyinpremenopausalfemaleblooddonors J Haematologica 2011 96 8 1099 105 18汪文娟 王浩 陈哲 等 Hepcidin在老年缺铁性贫血和慢性病贫血中的诊断价值 J 中国实验血液学杂志 2015 23 01 155 158 19NemethE RiveraS GabayanVetal il 6mediateshypoferremiaofinflammationbyinducingthesynthesisoftheironregulatoryhormonehepcidin J JClinInvest 2004 113 9 1271 6 65 PPT学习交流 巨幼细胞性贫血 巨幼细胞性贫血 Megaloblasticanemia MA 是由于脱氧核糖核酸 DNA 合成障碍所引起的一种贫血 主要系体内缺乏维生素B12和 或叶酸所致 亦可因遗传性或药物等获得性DNA合成障碍引起 本症特点是呈大红细胞性贫血 髓内出现巨幼红细胞系列 并且细胞形态的巨型改变也见于粒细胞 巨核细胞系列 甚至某些增殖性体细胞 该巨幼红细胞易在骨髓内破坏 出现无效性红细胞生成 66 PPT学习交流 1 研究现状 随着老龄化社会的来临 带病生存的老年患者逐渐增多 MA的发病率也逐年上升 老年人由于饮食习惯或咀嚼功能 胃肠道功能降低 致使叶酸和维生素 12摄入不足或吸收障碍 往往容易出现MA MA在过去二十年中发病率逐渐上升 多发生在发展中国家 Gera等发现在印度人中MA的发病率从1991年的2 上升到了1999年的7 8 接近上升了4倍 近期研究表明 在MA患者中 与叶酸相比 维生素B12的缺乏更常见 老年人维生素B12缺乏的发生率可达1 5 4 6 国外更有报道在超过60岁的老年人中达15 目前缺乏国内老年MA发病率的资料 67 PPT学习交流 1 2老年MA的病因 老年MA最常见的病因是叶酸或者维生素B12摄入不足 如老年人牙齿松动 偏食素食 卧床鼻饲而导致摄入不足 第二是消化道疾病导致叶酸及维生素B12吸收障碍 比如萎缩性胃炎 胃大部分切除术后 胃肠道恶性肿瘤等 其他少见的原因如药物影响 比如长期使用抗叶酸制剂 嘌呤类似物 嘧啶类似物 核苷酸还原酶抑制剂 抗惊厥药 其他降低叶酸的药物 口服避孕药等 影响VB12代谢的药物 对氨基水杨酸 二甲双胍 双胍类 等 68 PPT学习交流 1 3大细胞贫血的常见原因 大细胞贫血 macrocyticanemia 是临床上常见的一种贫血 指红细胞平均体积MCV 100fL的贫血 国外报道患病率达到1 7 3 6 大细胞贫血往往提示机体存在某种疾病 常见的原因首先分为两大类 巨幼细胞性和非巨幼细胞性 主要根据骨髓检查来区分 巨幼细胞性常见原因包括叶酸缺乏 维生素B12缺乏 药物引起 先天代谢异常和硫胺反应型巨幼细胞综合征 69 PPT学习交流 1 3大细胞贫血的常见原因 非巨幼细胞性又分为两大部分 网织红细胞增多和非增多型 网织红细胞增多常见于溶血性贫血和急性失血 网织红细胞非增多型常见于骨髓增生异常综合征 MDS 再障 急性白血病 多发性骨髓瘤 甲状腺功能减退症 酗酒 非酒精性肝病及药物引起等 70 PPT学习交流 1 4大细胞贫血的诊断 大细胞贫血的常规诊断指标包括详细的病史询问和体格检查 外周血涂片 网织红细胞和骨髓检查 外周血涂片检查中 巨幼细胞性贫血涂片可见巨大卵圆形红细胞或者异型大红细胞 大小不一 一般MCV 115fL 还伴有多分叶的中性粒细胞 可有5叶或6叶以上的分叶 而圆形红细胞常见于慢性肝病 而病态造血伴有幼稚细胞 血细胞减少常见于骨髓增生异常综合征 71 PPT学习交流 1 4大细胞贫血的诊断 网织红细胞超过10 一般见于溶血性贫血或者急性失血 网织红细胞的成熟程度可以区分巨幼细胞性贫血和非巨幼细胞性贫血 成熟程度高倾向于巨幼细胞性贫血 骨髓检查是明确诊断巨幼细胞性贫血或其他大细胞贫血的金标准 镜下可见骨髓呈增生活跃 红系细胞增生明显 各系细胞均有巨幼变 以红系细胞最为显著 红系各阶段细胞均较正常大 胞质比胞核发育成熟 核质发育不平衡 核染色质呈分散的颗粒状浓缩 类似的形态改变亦可见于粒细胞及巨核细胞系 以晚幼和杆状核粒细胞更为明显 72 PPT学习交流 1 5叶酸和维生素B12缺乏的检测 1 5 1血清维生素B12和叶酸水平在恶性贫血患者中 内因子抗体阳性 影响维生素B12吸收 最终导致巨幼细胞性贫血 血清B12水平 200pg ml 150pmol L 强烈提示B12缺乏 而 400pg mL 300pmol L 基本排除B12缺乏 血清叶酸水平 4ug L 9nmol L 提示叶酸缺乏 超过4ug L考虑为正常 血清叶酸容易受饮食或者疾病状态影响 几天不摄入叶酸即可影响血清叶酸水平 轻度溶血 怀孕 喝酒和服用抗惊厥药物可降低血清叶酸水平 73 PPT学习交流 1 5 2红细胞叶酸水平 正因为血清叶酸水平容易受影响 所以我们需要检测红细胞叶酸水平 它可以比较真实反映组织叶酸含量水平 它不受短期饮食的影响 但目前国际上缺乏稳定可靠的检测红细胞叶酸的方法 74 PPT学习交流 1 5 3甲基丙二酸和血清同型半胱氨酸 叶酸和维生素B12是很多细胞代谢途径的辅酶 叶酸是同型半胱氨酸 homocysteine Hcy 代谢重要的一碳单位供体 维生素B12是Hcy代谢成蛋氨酸的重要辅酶 两者的缺乏会引起Hcy在体内水平升高 而L 甲基丙二酰辅酶A转化为琥珀酰辅酶A时只需要维生素B12的帮助 维生素B12的缺乏会引起体内甲基丙二酸的升高 MethylmalonicAcid MMA 75 PPT学习交流 1 5 3甲基丙二酸和血清同型半胱氨酸 Hcy和MMA可以早期提示细胞内叶酸和维生素B12水平 同时可以区分维生素B12缺乏和叶酸缺乏 叶酸缺乏时Hcy显著升高 而MMA水平不升高或仅轻度升高 维生素B12缺乏时MMA和Hcy均明显升高 MMA和Hcy是诊断叶酸和维生素B12缺乏敏感性和特异性均高的指标 国外报道 50 MMA和Hcy升高的患者中 血清维生素B12水平正常 这说明了血清维生素B12水平在诊断上的低敏感性 国内已经有很多实验证明Hcy能很好鉴别老年人MA和MDS IDA等其他贫血 76 PPT学习交流 1 5 4全反钴胺素II 全反钴胺素II holoTCII 是一个转运维生素B12到细胞膜受体的激活的蛋白 最近新兴的早期诊断维生素B12缺乏的指标 特别是在血清维生素B12和Hcy MMA结果不一致时 它可以替代上述三个指标 在肾功能衰竭或者骨髓增生性疾病患者中 维生素B12水平往往虚假地升高 而holoTCII较少受此影响 与血清维生素B12相比 holoTCII有更好的敏感性和特异性 但目前holoTCII尚未在临床上大规模推广应用 77 PPT学习交流 2 疾病筛查标准及方法 1 有叶酸 维生素B12缺乏的病因及临床表现 2 外周血呈大细胞性贫血 MCV 100fl 中性粒细胞核分叶过多 5叶者 5 或有6叶者出现 3 骨髓呈现典型的巨幼型改变 无其他病态造血表现 4 血清叶酸水平降低 6 81nmol L 红细胞叶酸水平 227nmol L 维生素B12水平降低 75pmol L 5 血清MMA和Hcy水平升高 78 PPT学习交流 3 诊治流程 包括社区部分 79 PPT学习交流 80 PPT学习交流 4 具体研究内容 通过大样本筛查了解老年人MA的发病率和平均血红蛋白水平 通过大样本检测了解老年人MA的血常规常规参数和血清FA B12水平 如MCV MCH MCHC FA B12 通过大样本检测了解老年MA和其他大细胞贫血 MDS等 的血清MMA Hcy水平 了解其在MA中的诊断意义及其在鉴别MA与其他大细胞贫血中的作用 在老年MA患者中检测holoTCII水平 了解holoTCII的诊断敏感性和特异性 81 PPT学习交流 5 创新点 目前国内还缺乏大规模检测老年MA或其他大细胞贫血的血清MMA Hcy水平的研究 缺乏大样本数据研究证明血清MMA Hcy水平在老年MA的诊断作用及其在鉴别MA与其他大细胞贫血中的作用 本研究可弥补以上空白 目前国内缺乏大规模检测老年MA中holoTCII水平 82 PPT学习交流 6 应用前景 通过大样本数据可明确MMA Hcy在老年MA中的诊断意义及其在鉴别MA与其他大细胞贫血中的作用 为临床提供一种诊断老年MA的可靠 快速 操作简单 敏感性和特异性均高的指标 由于老年MA病人众多 故拥有广阔的临床应用前景 通过大样本研究老年MA中holoTCII水平 可进一步了解其在MA诊断中的作用 83 PPT学习交流 参考文献 1GeraR SinghZN ChaudhuryP Profileofnutritionalanemiainhospitalizedchildrenoveradecade ConferenceAbstracts 38thNat