最新麻醉与神经损伤

.麻醉与神经损伤广州市红十字会医院 王家双在临床麻醉或疼痛诊疗过程中,人们已经逐步注意到发生在椎管内麻醉,区域阻滞麻醉后的神经系统并发症,临床上可以表现为轻度的感觉异常,麻木或明显,严重的神经系统损伤.虽然在医学科学领域已经高度发达,可是我们对人类神经系统的正常生理功能和损伤后的变化仍然有很多的未知领域.在临床诊疗过程中如何有效的治疗或缓解病人的疼痛而尽量减少或不产生医源性损害不论是目前还是将来对于临床医疗都是一项长期,有趣的挑战.一,局部麻醉药的作用机制自从1884年澳大利亚的Karl-Kaller医生使用可卡因作为外科手术局部麻醉用药以来,人们逐渐开发出多种局麻药物,并在临床上成功使用一个多世纪,但是有关它们的作用机制目前仍然是一个正在探讨的问题,已经提出许多学说中,有关研究资料比较集中的是离子通道学说,由于局部麻醉药除了可以阻断Na+通道,抑制Na+内流和阻断神经冲动传导外,还能够阻断K+或Ca+通道,阻断NMDA受体等的多方面作用1.对Na+通道的作用Na+通道是一种膜蛋白,由一个大的亚单位和1-2个亚单位组成,亚单位是局部麻醉药结合和离子传导部位,具有4种同源异构体:D1-D4,每种含有6个螺旋跨膜片段.局部麻醉药主要结合在D1-S6,D3-S6和D4-S6部位.正常情况下,Na+通道至少有3种自然状态:静止,开放和失活状态.Na+通道的短暂开放使Na+从细胞外进入细胞内,细胞膜发生去极化产生动作电位,膜电位可以影响Na+通道状态和局部麻醉药亲和力.局部麻醉药可以和许多不同位点结合而产生腰麻或硬膜外麻醉效果.对K+或Ca+通道和受体作用局部麻醉药除了可以阻断Na+通道外,还具有阻断或抑制K+或Ca+通道和NMDA受体,神经肽受体等作用,这些作用对于解释局部麻醉药的作用强度或效能,毒性或副作用的差别等具有非常重要的临床意义和继续研究价值.其他作用:局部麻醉药也可以阻断伤害性感受器,影响轴浆运输,直接作用于神经元细胞等.局部麻醉药还与H+有比较复杂的协同作用和其他相互作用.另外研究表明,局部麻醉药产生的麻醉强度和持续时间与神经纤维中局部麻醉药的含量有关,麻醉药的神经阻滞强度随着分子量和脂溶性的增加而增强,这是因为分子量大或脂溶性强的局部麻醉药更容易在细胞膜上弥散,Na+通道亲和力也增大.二,临床麻醉过程中发生的神经系统损伤不论临床和实验研究的结果都已经证明,所有的局部麻醉药均具有潜在的神经系统毒性,长期,高浓度或大剂量使用可能引起永久性神经系统损伤.美国ASA会议(2003和2004)资料及许多研究资料报道指出,临床麻醉技术本身和目前所常用浓度的局部麻醉药对于神经系统会产生直接或间接的损伤作用,虽然非常严重的神经系统损害的发生率很低,但是临床上出现的部分麻醉后神经系统并发症足以有理由引起我们的高度重视.区域阻滞麻醉1,3临床研究和统计资料表明,绝大部分区域阻滞麻醉中神经系统并发症的主要原因是技术操作过程中穿刺针直接损伤和局部麻醉药的神经系统毒性.法国的Auroy医生在1997年的一项超过10万例区域阻滞麻醉后临床研究中报道指出,心跳停止和神经系统并发症的发生率在脊髓麻醉组明显高于其他类型的区域神经阻滞麻醉组,在发生神经系统并发症的病人中有34例与医生技术操作过程有关,其中19例病人在3月期间内神经系统功能完全恢复.本组资料表明,严重的神经系统并发症发生率很低,大部分由于技术操作的相关因素多发生在低年资医生身上.Lynch在1996年报道一组肩关节成形手术的神经系统并发症发生率为4.3%,其中大约75%的病人临床表现为受到累及的臂丛神经局部感觉丧失或明显异常.损伤的部位以臂丛神经之上,中干为主,刚好位于肌间沟水平,说明损伤的发生与手术或麻醉有关.另外有研究资料提示,在周围神经阻滞时如果反复寻找异感更容易产生神经系统并发症,除了直接损伤,血肿压迫,药物毒性或缺血因素外,也涉及其他许多相关因素.使用神经刺激仪也不能降低周围神经阻滞后的神经系统并发症的发生率,Fanelli报道使用神经刺激仪进行周围神经阻滞时,临床成功率超过90%,但是有1.7%的病人发生不同程度的浅感觉异常和疼痛,所幸未产生永久性神经系统损害.椎管内麻醉1-4与其它局麻药相比较,利多卡因用于蛛网膜下腔麻醉后是否更易导致神经功能障碍,蛛网膜下腔麻醉所引起的严重并发症之一即为脊髓或神经根损伤所致的持续性神经功能障碍.近来的研究资料显示,采用利多卡因蛛网膜下腔麻醉有可能造成暂时性或持续性神经系统并发症,表现为麻醉初步恢复后下肢疼痛,此种现象称为短暂性神经性症状 (tansient neurologic symptoms,TNS),此项循证医学的研究收集了自1966年至2003年1月以来所有随机及非随机的有关利多卡因与其它局麻药相比较用于蛛网膜下腔麻醉后出现TNS的文献.在所有14项研究报告中,1349名病人中有117名(8.7%)出现了TNS.与布比卡因,匹罗卡因,普鲁卡因,甲哌卡因相比,利多卡因用于蛛网膜下腔给药增加了术后出现TNS的危险性.但无证据显示TNS发生与神经病理的改变有任何相关性.TNS症状一般在术后第5天消失.Drasner在1991年报道了4例由于使用连续腰麻所产生的马尾神经综合征,当时为了能够达到临床更理想的麻醉效果,4例病人都使用了相对大剂量的局部麻醉药,结果全部发生了局灶性的浅感觉障碍.1991年内美国FDA又收到另外8例类似的临床报告,临床表现和用药情况与前4例相同.12例病人中有11例使用了5%的利多卡因,根据分析可能是利多卡因在蛛网膜下腔分布不均匀或局麻药剂量较大,局部高浓度产生了神经系统毒性.在体和体外的许多实验研究资料提供了证据表明:在美国,研究资料表明:临床剂量的利多卡因能够产生一系列有害的副作用,包括神经冲动传导中断,细胞膜损害,膜电位消失,细胞内Ca+聚集,细胞内酶外漏,细胞生长锥破坏,神经轴突退变和细胞死亡等.如果进行等容积麻醉药比较,5%的利多卡因比0.75%布比卡因和0.5%丁卡因产生更严重的神经系统损害.薛季秀等(2004)报道2使用30只兔分为5组,分别直接注入0.25%利多卡因或0.125%罗哌卡因,损伤一侧神经根后再注入利多卡因或罗哌卡因,注药一次/12小时,共计观察48小时.经过超微结构观察发现,直接注入0.25%利多卡因或0.125%罗哌卡因对神经纤维或神经细胞无明显的直接损伤,神经根损伤后再注入利多卡因或罗哌卡因则产生了比较明显的超微结构改变,包括神经纤维髓鞘板层断裂或崩解伴随部分结构液化,轴突内出现空泡,微丝,微管肿胀等.利多卡因组还出现核膜,核仁及染色质的异常变化.提示利多卡因比罗哌卡因的对于神经损伤格外明显.许多研究资料提出1-3:局部麻醉药对于脊髓或神经根有毒性作用,常常与浓度和剂量呈现明显的相关性.可能的机制包括:1,局部麻醉药直接作用于中枢或外周神经元,破坏神经元细胞的氧化磷酸化过程,并且影响线粒体的跨膜动作电位,促进了神经元细胞发生程序化调亡;2,局部麻醉药抑制内皮依赖性血管扩张作用或者干扰了具有血管扩张作用的前列腺素的合成,引起作用区域的神经元血流量降低,容易产生缺氧性损伤;3,使细胞内离子超载而破坏细胞结构,直接引起神经损伤.中枢神经系统损伤临床麻醉是否会引起中枢神经系统损伤是一个很少提及的问题,但是在一些特殊情况下人们也不得不面对麻醉后发生中枢神经系统损伤的现实.例如局部麻醉药误入血管,局部或全身麻醉药物使用过大剂量,麻醉过程中长时间低氧和低血压,麻醉中心跳骤停等如果处理不当都会严重的损伤中枢神经系统的结构和功能.三,麻醉过程中发生的神经系统损伤的相关因素2-4除了上述资料所提出的局部麻醉药能够直接或间接对神经系统造成损伤外,另外还有许多影响神经系统受到损伤程度或预后,康复过程.综合资料分析发现临床上存在许多容易引起神经系统并发症的相关因素,如神经系统缺血(加入局部麻醉药中的血管收缩药,长时间的低血压),放置导管过程中神经系统受到损伤或刺激,感染以及不同种类局部麻醉药处方等.此外,由于手术中的直接损伤,异常或特殊体位损伤,血压袖带或外科包扎过紧,病人已经存在的神经系统疾病或损伤而在手术前没有发现等因素也常常归咎于区域麻醉过程.所以临床医师应该关注病人本身的因素如已经存在的神经系统疾病或不良的姿势和习惯等.病人本身的因素在临床麻醉过程中,部分病人麻醉前已经存在的疾病可能对神经系统本身产生影响或损害,如高血压,糖尿病,重要脏器功能减退或不全,骨质疏松,神经系统的损伤等会不同程度使局部或全身神经系统结构或功能发生一定程度的异常改变,使得它们在麻醉过程中对局麻药或其他损伤因素的敏感性增高.所以认真仔细的麻醉前访视,病情评估对于这类病人尤其重要.麻醉,手术过程中的特殊体位有时麻醉,手术过程中的特殊体位,如膀胱截石位,上肢或下肢过伸位和其他特殊手术的强制体位或较长手术时间的一般体位等容易发生神经系统并发症.即使一般手术体位中如果衬垫放置不当也会发生神经损伤.但是总体来说,大多数的这类损伤是可以避免的,只要加强手术中的管理就会明显降低发生率.有关体位性神经系统损伤病人,投诉对象总是麻醉科和手术室.但是也有研究资料表明,部分病人本身体质差异与神经损伤有关,良好的手术中管理也不可能避免全部的神经损伤发生.麻醉和手术过程中导致神经系统缺血的因素研究资料提出:在一些特殊的情况下或敏感的群体,局部麻醉药中加入的肾上腺素等血管收缩药会成为神经系统缺血的主要原因,肾上腺素通过收缩局部血管来延长局部麻醉药吸收,同时明显减少了作用区域内神经系统的血液供应,如果病人已经存在潜在的神经系统疾病或功能不全则很容易发生或加剧神经系统缺血.手术中长时间的低血压也容易加剧神经系统缺血现象.另外,过紧或不适当的血压袖带和外科包扎也容易发生或加剧神经系统缺血.麻醉中发生的神经系统损伤的出现时间有趣的是,根据资料统计大多数临床麻醉过程中发生的神经系统损伤并非在麻醉后立即出现,常常在手术48小时后,甚至更长时间才会出现,目前人们还无法解释这种现象.究竟是此类损伤所产生的病理生理变化在48小时后才出现临床症状还是同时有其他导致神经系统进一步损害的因素共同作用的结果均有待于深入的研究观察证明.四,周围神经损伤类型和表现5(一)周围神经损伤类型1.神经失用:指周围神经比较轻的挫伤或压迫,神经传导功能暂时中断,一般数天或数周后恢复;2. 轴突断裂:周围神经受到明显的损伤,轴突断裂,远端发生瓦勒氏变性,但是神经内膜保持完整,可望获得神经再生或功能恢复;3.神经断裂:周围神经严重的损伤,神经结构完全离断.不能期望获得神经再生或功能恢复.周围神经干包含运动神经纤维,感觉神经纤维和植物神经纤维,故神经干损伤后会出现相应主动运动障碍,感觉功能障碍和植物神经功能障碍.(二)周围神经损伤的表现1.主动运动障碍周围神经损伤后,其所支配的肌肉主动运动障碍,甚至消失,肌张力也消失,呈弛缓性瘫痪.神经干损伤后,瘫痪肌肉与其相拮抗的肌肉之间失去平衡,可出现动力性畸形.损伤时间越久,畸形就越明显.必须指出挛缩和畸形是截然不同,神经损伤后,早期出现动力性畸形是由对抗肌肉牵拉所致,呈可复性;如果畸形持续过久而不纠正,则瘫痪的肌肉相对缩短,形成继发性肌肉挛缩.肌肉挛缩进一步促使关节韧带挛缩使畸形成为不可复性,甚至引起骨性的固定畸形.2.感觉功能障碍周围神经损伤后,其感觉纤维支配的皮肤区域内感觉理应消失,但皮肤的感觉神经分布呈现相互重迭的,故开始时形成感觉减退区,称为中间区.由于皮肤感觉神经分布重迭和上,下神经代偿,所以在逐渐恢复后,仅剩其中较小的区域,形成局限性感觉完全消失,称为自主区.这里所指的感觉包括触觉,痛觉,温觉,振动觉,深部位置觉及两点辨别觉等.这些感觉在神经完全断裂时全部消失,但在不完全性神经损伤时,各种感觉消失程度不一;同样,在神经再生恢复的过程,各种感觉的恢复程度也不一.3.植物神经功能障碍周围神经具有交感性植物神经纤维,主要包括四个方面的功能:(1)血管舒缩功能;(2)出汗功能;(3)竖毛肌运动;(4)营养性功能.4. 反射消失:周围神经完全离断后,经其传导的所有反射均消失.但是在部分神经损伤时反射活动也会消失,所以反射活动消失不能作为神经损伤严重程度的评估指标.5. 反射性交感神经营养不良:主要由于交感神经系统功能异常和延长反应引起.临床上以肢体疼痛,肿胀,僵硬,皮肤颜色改变和骨质疏松等一系列症状为特点.临床麻醉中发生的神经损伤一般比较轻,除非穿刺针直接,粗暴的损伤外,大多数属于可逆性损伤,常常在损伤后1-3个月内恢复.五,神经损伤疼痛治疗6-14(一)药物治疗1.非甾体类抗炎药(NSAIDs)NSAIDs消炎镇痛效果确切,作用机制是通过非选择性抑制环氧化酶活性,从而阻断了前列腺素的合成,达到清热,消炎镇痛的功效,但同时伴随胃肠道溃疡,出血,血小板功能障碍和肾功能的损害等副作用.近年来已开发出环氧合酶2抑制剂,在保证消炎镇痛效能的基础上无以前NSAIDs的副作用.配合早期周围性神经损伤产生的疼痛有效果.2.抗抑郁药三环类抗抑郁药(TCAs)被认为是广谱的抗疼痛状态药物,常常用于治疗多种类型的疼痛状态,是目前临床上治疗神经源性疼痛的首选药物.其作用机制尚未完全明确,可能通过抑制突触部位的5-HT和NE的再摄取而增强中枢神经系统内的内源性疼痛抑制机制.近年来研究发现三环类抗抑郁药的作用机理除阻滞5-HT和NE再摄取以外,还能阻断电压依赖性钠通道及-肾上腺能受体.除了直接的镇痛效果外,这类药物还能缓解疼痛的伴随症状,如睡眠障碍,情绪变化及焦虑状态.通常三环类抗抑郁药起镇痛作用的剂量小于抗抑郁作用的剂量.阿米替林(amitriptyline)是三环类抗抑郁药的最佳代表性药物,广泛用于慢性疼痛治疗中.有人用于治疗糖尿病性神经痛和带状疱疹后神经痛,效果肯定,阿米替林也可改善烧伤,枪击及过敏性疼痛.阿米替林平均剂量为50150mg/d,口服起效迅速.三环类抗抑郁药均有相同的副作用,其一是直立性低血压,可能与-肾上腺素能受体阻滞相关;其二是较强的镇静作用,为组织胺受体阻滞的结果;其他还包括尿潴留,记忆力减退及心脏传导异常.老年人的治疗应该从小剂量开始,如阿米替林10mg每天1次,间隔四天后增加到25mg,每天2次,以后根据临床效果调整.去郁敏(desipramine)和脱甲丙咪嗪(nortriptyline)主要是NE再摄取抑制剂,临床效能类似于阿米替林,有较少的抗胆碱副作用,镇静程度明显减轻.百优解(Fluoxetine)是5-HT选择性再摄取抑制剂(SSIR),与以前的三环类抗抑郁药相比,无明显的副作用,如心脏传导阻滞,记忆力损害及直立性低血压非常少见.3.抗惊厥和抗心律失常药物与抗抑郁药一样,抗惊厥和抗心律失常药物在神经源性疼痛中取着一定的作用.常用有苯妥英钠(phenytoin)和卡马西平(carbamazepine),其中卡马西平对三叉神经痛有非常好的效果,对其他类型的神经源性疼痛效果不佳.临床上患者如有尖锐的刺激疼痛或闪电样疼痛均应试用以上抗惊厥药.加巴喷丁(Gabapentin)是近年来国内,外临床使用的新的镇痛药物,其确切作用机制仍不清楚,可能存在多种作用途径.开始剂量300mg(老人100mg)1次/d;第二天600mg,2次/d;第三天900mg,3次/d;睡觉前服用.如果仍未达到效果,剂量可进一步增加.一般900-1200 mg/d效果明显.常见副作用嗜睡(15.2%),眩晕(10.9%),无力(6.0%),最严重是惊厥(0.9%).相对三环类抗抑郁药,Gabapentin副作用较轻,因此,可以作为神经损伤疼痛治疗的首选药物.利多卡因静脉点滴可有效缓解许多神经源性疼痛.4.阿片类镇痛药阿片类药物广泛用于治疗手术后,炎症及癌症疼痛,然而,此类麻醉性镇痛药物用于治疗慢性神经源性疼痛仍存在争议,但其他药物疗效不足时只能试用阿片类镇痛药,双盲对照试验表明静脉点滴吗啡或芬太尼对各种神经源性疼痛有效.鞘内应用吗啡对各种神经源性疼痛有效.5.神经损伤治疗辅助药物1)糖皮质激素糖皮质激素是一把双韧剑.虽然多年来在临床使用上存在不同的观点,但是不能否认糖皮质激素类一直是许多早期神经损伤和慢性疼痛治疗中的常用药物之一. 2003年麻醉与镇痛杂志发表了美国哈佛医学院和麻省总医院Mehio医师等在美国全国范围内进行的有关硬膜外注射类固醇药物(ESI)进行疼痛治疗的专题调查充分说明了这一点.但是有关在早期神经损伤和慢性疼痛或发作期治疗中应该怎样正确,合理使用激素,值得在临床上继续讨论.2)维生素治疗维生素是一类维持机体正常代谢和机能所必需的低分子有机化合物,大多数维生素是某些酶的辅酶的组成部分.临床上主要用于补充疗法,以预防和治疗维生素缺乏症,在临床疼痛治疗中可起辅助(或协同)其他主线药物作用.维生素分为脂溶性和水溶性两在类. 脂溶性维生素易溶于有机溶剂而不溶于水,贮存在肝脏中,体内贮量大而排出很慢,长期大量应用易造成蓄积中毒,临床镇痛中常用仅有维生素E.水溶性维生素易于水,在体内分布于细胞外液,从尿中排出,体内贮存少,临床镇痛中常用的有维生素B1,B2,B6,B12及维生素C.1948年Spies等首先把维生素B12作为一种特异性药物来治疗恶性贫血,以后发展至今有四种:氰钴胺(CN-B12),羟钴胺(OH-B12),腺苷钴胺(DBCC)甲钴胺(CH3-B12).(1)维生素B1 在体内与焦磷酸结合成转羧酶,参与糖代谢中丙酮酸和X-酮戊二酸的氧化脱羧反应,是糖类代谢所必需.缺乏时氧化受阻形成丙酮酸,乳酸堆积,并影响机体能量供应.(2)维生素B6 在体内与ATP经酶作用,在红细胞内转化为具有生理活性的吡多醇,磷酸吡多醛,参与细胞血色素的合成.作为转酶对蛋白蛋,碳水化合物,脂肪的各种代谢功能作用,还参与色氨酸转化,将烟酸转化为5-羟色胺.(3)维生素B12 为一种含钴的红色化合物,需转化为甲基钴胺和辅酶B12后才具有活性,B12作为辅酶参与体内许多生化代谢反应,具有广泛的生理作用,能促进甲基丙二酸变成琥珀酸,从而对神经髓鞘中脂蛋白的形成,保护中枢和外周的有髓神经纤维的功能完整性起重要作用.维生素B12缺乏时可引起脑,脊髓和外周神经变性,脂酸代谢障碍.(4) 神经妥乐平(Neurotropin)是基于炎症是机体局部防御反应过程这一理论的认识而于1949年由日本脏器制药株式会社开发研制出来的药物,在日本有半个多世纪的临床应用历史,其成分是将牛痘免疫病毒疫苗接种到家兔的皮肤组织,从其炎性组织中提炼而成的一种非蛋白小分子生物活性物质.其药理作用包括神经修复和营养作用,镇痛作用,改善冷感及麻木等神经症状,调节免疫作用等.片剂为每片内含牛痘疫苗接种后的家兔炎症皮肤提取物4.0个Neurotropin单位,通常成人每日2-4片,分早晚两次口服,另外可根据年龄和症状酌量增减.针剂可用于局部注药,如肌注或硬膜外腔,椎间孔等处.副作用有嗜睡,恶心呕吐,皮疹,头昏头痛等,无需特殊处理可自行恢复,严重者停药即可.目前国内已经有同类替代产品(恩再适)生产.近来天津市第四中心医院和天津市中医学院第一附属医院分别报道配合使用神经妥乐平等药物进行受损伤神经根注药治疗近期内能够取得一定的疗效.我院疼痛科在用于不同程度和不同原因的神经损伤的综合治疗中使用恩再适注射剂治疗,根据初步观察能够取得比较满意的临床效果.(二),早期交感神经或神经根阻滞周围神经损伤后,会发生一系列涉及交感神经系统的异常变化,其中疼痛和感觉异常是最突出的特征,在损伤发生后,特别是在损伤的早期合理选用相应的交感神经或交感神经节阻滞,不仅可以及时缓解疼痛,还能明显减低由于神经损伤所产生的神经系统应激反应,对于神经损伤本身的治疗和预后都具有特别的临床意义.但是交感神经或交感神经节阻滞的具体操作技术要求高,而颈交感神经节(星状神经节),胸交感神经节或腰交感神经节的具体定位和穿刺方法及注意事项也有差异.我们提倡规范化操作,避免发生并发症.(三),椎管内注药对于神经损伤性疼痛椎管内注药也是可选用的方法,尤其是急