混杂偏倚医学PPT

混杂偏倚的识别与控制 1 2020 3 21 一 混杂偏倚的概念在病因研究中 当对所关心的某种暴露因素 E 与某种疾病 D 之间的关联进行定量估计时 由于其他因子 F 的影响 致使E和D之间关联的真实性被歪曲 关联强度被放大或缩小 这种歪曲关联真实性的作用被称作混杂作用 confoundingeffect 起到混杂作用的因子被称为混杂因子 confounder或confoundingfactor F 2 2020 3 21 混杂偏倚本质 一种人为造成的偏倚 是在研究的设计阶段未对混杂因子加以控制或资料分析时未能进行正确校正所致 是完全可以避免和控制的一种系统误差 混杂因子成立的条件 1 必须是所研究疾病的危险因素或保护性因素 2 必须和暴露因素之间存在统计学关联 3 一定不是暴露因素与疾病因果链上的中间变量 3 2020 3 21 二 混杂偏倚产生的机理例 氡气与肺癌的定群研究 以RR值描述暴露于氡气人群与不暴露于氡气人群在肺癌发生频率之间的关联强度 4 2020 3 21 a a b RR c c d 5 2020 3 21 RR值的真实性评价此RR值是否真实地反映了氡气与肺癌之间的关联强度 完全取决于下述条件 1 氡气暴露人群 E 和未暴露人群 之间在产生肺癌的易感性方面是否可比 2 导致肺癌的其它危险因素在两组人群之间的分布频率是否可比 6 2020 3 21 a 例肺癌的归因可能性 来自暴露人群 A 由氡气所致 B 由吸烟所致 研究者已知道的致肺癌因素 C 由其它未知因素所致 c 例肺癌的归因可能性 来自非暴露人群 B 由吸烟所致 C 由其它未知因素所致 7 2020 3 21 对RR值的解读此相对危险度RR在本项研究中包含有三种效应 A 氡气的致癌效应 B 吸烟的致癌效应 C 其它未知因素的致癌效应 RR值产生混杂偏倚的条件 B 吸烟的致癌效应RRS 1 C 其它未知因素的致癌效应RRU 1 8 2020 3 21 当吸烟的致癌效应RRS 1时下述情况下吸烟可导致该研究产生混杂偏倚 研究设计阶段 未保证吸烟者在两人群中的均衡性 分析阶段 未先将两人群按吸烟和未吸烟分层 然后再按每一层去确定氡气暴露和肺癌之间的关联该研究中混杂偏倚产生的机理 是因为导致肺癌产生的另一因素吸烟在两组人群中分布不均衡 9 2020 3 21 三 混杂偏倚和混杂因子的判别 根据专业知识确定研究中可能存在的混杂因子在流行病学研究中 混杂因子可分为两类 1 人口统计学因子 年龄 性别 种族 职业 经济收入 文化水平等人口统计学指标 是经常遇到的混杂因子 10 2020 3 21 2 暴露因素以外的其它危险因子 研究中混杂因子广泛存在 表现形式多样 常常在隐匿中起到混杂作用 利用分层分析进行定量判别 以定群研究为例 分层分析 将研究人群按是否暴露于可疑混杂因子F分类 最简单可分为暴露与不暴露两组 然后再做单因素分析 11 2020 3 21 未分层资料的分析 cRR 12 2020 3 21 aRR1aRR2 分层资料的分析 暴露第三因子F未暴露第三因子F 13 2020 3 21 14 2020 3 21 用简单公式描述 1 cRR aRR2或aRR1 F不是混杂因子 cRR值不存在F的混杂偏倚 2 cRR aRR2或aRR1 F是混杂因子 cRR值存在F的混杂偏倚 上述分析也可适用于病例对照的OR值分析 15 2020 3 21 四 混杂偏倚的方向根据偏倚的产生机理 当混杂因子对暴露与疾病之间的关联产生歪曲时 混杂偏倚具有一定的方向性和大小 其方向可正可负 其作用可大可小 取决于E F和D之间的关系 正混杂 cRR或cOR被放大 高于真实值 负混杂 cRR或cOR被缩小 低于真实值 16 2020 3 21 五 混杂偏倚的控制 一 在设计阶段进行控制1 限制 2 随机分配 随机分配又可细分为简单随机分配和分层随机分配 stratifiedrandomization 两种方式 3 匹配 matching 匹配是最经常用于控制混杂因子的方法 17 2020 3 21 群体频数匹配指混杂因子发生的频度在不同组应大致平横 个体匹配指按一个至数个混杂因子分层 为病例选择同层的对照 一个病例配的对照数多为1 4个 匹配的好处 可以有效地控制混杂因子的作用 提高研究结果的真实性 在减少总样本数的情况下得到结论 提高研究的效率 18 2020 3 21 匹配的缺点 A 难以对匹配掉的混杂因子及交互作用做深入分析 B 在病例对照调查中 用匹配的方法控制混杂经常低估暴露对疾病的作用 严重时会引起过度匹配 overmatching 的问题 掩盖暴露的真实作用 C 过分苛刻的匹配 会使得部分病例找不到对照 致使信息浪费 使研究的效率反而降低 19 2020 3 21 二 在分析阶段控制混杂1 分层分析 分层分析是按混杂因素分层后 分别就暴露对疾病的关联做分析 可以使用Mantel Haenszel方法在分析阶段控制混杂因子 可以评价在各层中暴露与疾病的关联 可整体估价用分层技术排除混杂后的暴露与疾病总的关联强度 20 2020 3 21 例 食管癌病因研究 病例对照研究设计 21 2020 3 21 22 2020 3 21 对资料进行初步审查 1 对照组年轻人比重大于病例组 2 在病例组中 饮酒消耗量的均值大于对照组 且重度饮酒者的比例大于对照组 3 年龄和饮酒之间呈现轻度的负相关根据上述资料和已往医学知识 即食管癌在年龄大者中多见 推测年龄这一因素可能对判断饮酒与食管癌之间的关联起一定的混杂作用 饮酒 E 食管癌 D 年龄 F 23 2020 3 21 计算未分层时总的比值比cOR 24 2020 3 21 cOR ad bc 96x666 104x109 5 64 ad bc 0 5N 2 N 1 X2 n0m0n1m1 108 11df 1 P 0 0001 25 2020 3 21 cOR的95 可信限区间估计公式为 lnORU lnORL EXP lnOR 1 96x Var lnOR 1 2 式中 Var lnOR 1 a 1 b 1 c 1 dlnORu lnORL 1 73 0 34 即 ORL 4 02 ORu 7 93 26 2020 3 21 27 2020 3 21 比较cOR和aOR发现cOR与多组aORi有较大不一致 提示年龄可能起了一定混杂作用 用Mantel Haenszel方法计算调整年龄这一混杂因子影响后总的ORmh aidi Ni ORM H bici Ni 28 2020 3 21 aidi Ni ORM H bici Ni 1x106 116 4x164 199 5x31 44 ORM H 0 x9 116 2x26 199 8x0 44 5 158 29 2020 3 21 对分层后总的ORmh 5 158做X2检验确定这一样本来自OR 1的总体的概率 计算公式为 ai Ai 1 2 2X2 Var ai OR 1 式中 ai为各年龄组中第一小格内的实际观察值 30 2020 3 21 Ai为各年龄组中第一小格内理论值 其估计公式为 m1in1iAi 1 NiVar ai OR 1 为来自总体OR 1的样本分层后各层暴露病例数ai的方差 其计算公式为 m1in1im0in0iVar ai OR 1 2 Ni2 Ni 1 n1 n0 m0 m1 31 2020 3 21 在特定的无效假设下 即H0 OR 1时 可根据前述公式 1 计算理论值A m1in1iAi Ni计算每一层内第一小格理论值Ai的结果如下 25 岁组 A1 10 x1 116 0 08635 岁组 A2 30 x9 199 1 356 75 岁组 A7 5x31 44 1 477 32 2020 3 21 每层的方差按述前公式 2 计算Var a1 OR 1 如下 25 岁组 Var a1 OR 1 10 x106x1x115 1162X 116 1 0 07935 岁组 Var a2 OR 1 30 x169x9x190 1992X 199 1 1 106 75 岁组 Var a7 OR 1 5x39x13x31 442X 44 1 0 944每层的Ai值和Var ai OR 1 值见下表 33 2020 3 21 34 2020 3 21 代入上述X2公式 得 96 48 890 1 2 2X2 83 2226 106df 1 P 0 0001ORmh的95 可信限区间估计公式为 ORu ORL ORmh 1 1 96 x2 1 2 式中 X2应为未作连续校正的值 该值为 X2 96 48 890 2 26 106 85 01 35 2020 3 21 以此带入 1 1 96 x2 1 2 计算得 1 1 96 x2 1 2 0 7874 1 2126代入上式得 ORu ORL 5 1580 7876 5 1581 2126 3 64 7 31比较cOR和ORmh 显示两者有较小的差别 表明年龄起轻微的混杂作用 经分层调整消除年龄的混杂作用后 食管癌与饮酒之间的关联为 ORmh 5 158 95 可信限为3 64 7 31 36 2020 3 21 2 多因素分析 当分析多个因子的混杂效应时 会出现分层过多的现象 以至难于实现对混杂的调整 应用多因素分析方法可有效控制混杂因子的影响常用的方法有下述几种 1 多元Logistic回归分析和Cox回归分析适用于因变量为二值函数 患病 不患病 的定群研究病和例对照研究 2 协方差分析适用于因变量是一连续变量的资料分析 37 2020 3 21 效应修正作用的识别与描述 38 2020 3 21 39 2020 3 21 40 2020 3 21 各层aORi值不太一致 提示年龄可能是效应修正因子通过一致性 2检验 确定层间差异是否有统计学意义aORi一致性 2检验公式为 41 2020 3 21 42 2020 3 21 各层方差Var ai ORmh 可由上述公式计算 25 34岁组 Var a1