恶性脑肿瘤的化疗方案课件.ppt

恶性脑肿瘤的化学治疗 1 医学交流课件 CerebrumandCerebellum 2 医学交流课件 流行病学趋势 2005 US 18 500 12 760Incidence11 47per100 000 annualrate Adjusted5yrsurvivalrate 1995 2000 33 adults73 children2ndleadingcauseofcancerdeathsinpersons 39years USin2002 JemaletalCA acancerjournalforclinicians55 10 30 2005 newcasesdeaths estimated 3 医学交流课件 流行病学趋势 每年以1 2 的速度在增加 4 医学交流课件 5 医学交流课件 CNS原发肿瘤发病率 BrainTumorFacts Statistics 2007BrainTumorSociety 6 医学交流课件 CNS原发肿瘤五年生存率 http www cbtrus org factsheet factsheet html 7 医学交流课件 转移性脑肿瘤 BrainMetastasesBM 定义 源自CNS以外组织的肿瘤发生播散 累及脑组织是成年人群最常见的颅内肿瘤 随全身肿瘤整体治疗水平提高和生存延长 脑转移瘤发生率不断上升 实体瘤患者15 20 最终会发生脑转移 BrainTumorFacts Statistics 8 医学交流课件 不同肿瘤发生闹转移的比例 肺癌 乳腺癌 恶黑 大肠 肾 原发灶不明 小细胞非小细胞 50 33 20 50 5 5 15 多发性多发性多发性单发单发混合 9 医学交流课件 脑转移性肿瘤的发生率 VariesaccordingtoprimarysiteLung 18 64 Breast 2 21 Colo rectal 2 12 Melanoma 4 16 Renal 1 8 Thyroid 1 10 Prostate skin oropharyngeal rarelyOverallincidence6 24 10 医学交流课件 CNS转移性肿瘤发生率 10倍于原发肿瘤 原发肿瘤例数 肺27048乳腺8215黑色素瘤509结肠265其他已知原发瘤7213未知原发瘤6110合计561100 11 医学交流课件 脑转移常见的部位 BrainmetsmayoccurinseveralpositionsMeninges leptomeningesBrainparenchyma morecommon 80 incerebrum mostlyingrey whitematterinterface15 incerebellum5 inbrainstemResultofhaematogenousspreadMediansurvival1 2monthsifuntreated 12 医学交流课件 ASCO2009Abstract文2068 全脑放疗转移性脑肿瘤的生存率 13 医学交流课件 不同治疗模式转移性脑肿瘤的生存时间 14 医学交流课件 在尽可能保全重要神经功能的前提下 最大限度地手术切除肿瘤而肿瘤位于重要脑功能区 手术极度困难而风险又极大者 应尽可能进行立体定向活组织检查术 对每位病人依据肿瘤的病理分类和分级以及肿瘤的分子生物学特征和病人的免疫状态再辅以放疗 化疗 而手术 放疗 化疗三大常规治疗以外的许多新疗法 只能作为临床研究在一些有条件的单位施行 而不能作为一线治疗手段 CNS肿瘤治疗原则 15 医学交流课件 胶质瘤的规范化疗 16 医学交流课件 AnnalsofOncology9 589 600 1998 Assessmentofmorethan20yearsofchemotherapytrialsisdiscouragingdespiteafewareasofmodestsuccess Onlypatientswithspecifichistology oligodendroglioma anaplasticastrocytoma andgoodprognosticfactors youngage goodperformancestatus maybenefitfromchemotherapy 17 医学交流课件 ChemotherapyinGBM Meta analysisLancet359 1011 2002MRC2001JClinOnc19 509 2001Largerandomizedtrial n 674 ingrade3and4astrocytoma firstlinecomparingradiationaloneversusradiationfollowedbyPCVq6wkxupto12cycles 1988 97 Nodifferencesinsurvival 18 医学交流课件 Chemotherapyinadulthigh gradeglioma asystematicreviewandmeta analysisofindividualpatientdatafrom12randomisedtrials Lancet2002 359 9311 1011 8 19 医学交流课件 胶质瘤的化疗原则 对高级别胶质瘤 WHO 级 应该常规给予化疗低级别胶质瘤 WHO 级 可以根据手术切除程度 病理类型和基因缺失情况考虑是否化疗选择能通过血脑屏障的脂溶性 小分子药物 安全 高效 20 医学交流课件 InoetalCCR2001 21 医学交流课件 存在于血一脑 血一脑脊液及脑一脑脊液之间选择性控制进入脑脊液和脑的物质 作为血与CNS之间的调节界面 对维持CNS内环境恒定有至关重要的作用主要形式 脑毛细血管内皮细胞紧密连接细胞之间无孔隙 条焊状 连接 甚至某种程度重叠基底部尚有一层连续的基底膜内皮细胞内 细胞器 与物质转运有关的酶类结构为脂性基架 对大于3968 40KD 物质限制通过药物要求分子量小脂溶性正常PH时不电离不与蛋白结合 血脑屏障 BBB 22 医学交流课件 血脑屏障 BBB 23 医学交流课件 脑胶质瘤理想化疗药物的特点 有效穿透血脑屏障脑胶质瘤细胞敏感脑肿瘤内维持长时间有效浓度骨髓抑制尽量低 毒副作用小可长期使用 CNS肿瘤的化学治疗 亚硝脲类药物较容易通过血脑屏障 故被视为治疗脑肿瘤的首选药物 24 医学交流课件 Temozolomide TMZ developmentforglioma Noveloralcytotoxicagent imidazotetrazine relatedtodacarbazine Rapidabsorptionwith100 bioavailability GoodCSFpenetration 20 40 Welltoleratedwithgoodsafetyprofile1999FDAapprovalforanaplasticastrocytoma secondline refractorytonitrosoureaandprocarbazine Ref JClinOnc17 2762 19992005FDAapprovalforGBM firstline Stuppetal PhaseIIItrialNEJM352 987 2005AthanassiouetalPhaseIIItrialASCO2005Stuppetal PhaseIItrialJClinOnc20 1375 2002Lanzettaetal PhaseIItrialAnticancerRes23 5159 2003 ClinCancerRes11 6767 2005 25 医学交流课件 能通过BBB的药物 亚硝脲类 BCNU Me CCNU ACNU甲基苄肼 Procarbazine VM 26 TeniposideMTX CFAra C LiposomalAra cDoxil IdarubicinDocetaxelTemozolomide Tamodal 26 医学交流课件 CNS肿瘤的化学治疗 化疗方式 1 全身化疗 IV IA2 椎管内化疗 穿刺化疗 置泵3 间质化疗 Ommaya Wafer 27 医学交流课件 CNS肿瘤的常用化学治疗方案 28 医学交流课件 间质内化疗 可避开BBB 机理 提高肿瘤局部药物浓度 减少全身用药毒副作用 方法 术中 术后 避开BBB的方式 29 医学交流课件 BBBD治疗 Osmoticopeningoftheblood brainbarrier Whenendothelialcellsthatlinecapillarywallsareexposedtoaconcentratedsugarsolution thecellsshrink thusopeningthetightjunctionsbetweenthem Adaptedfrom SIRapoport Blood BrainBarrierinPhysiologyandMedicine RavenPress 1976 Blood BrainBarrierDisruption BBBD 治疗 30 医学交流课件 A E 颈动脉灌注高渗溶液 迅速改变BBB通透性20 甘露醇150 250ml 5 10ml secBBB血管内皮细胞收缩胞间紧密联接增宽 脑组织含水量增加1 0 1 5 4hr恢复正常20世纪80年代用于临床尚未 期研究证实近年研究 BBB开放无选择性 内皮细胞破坏 正常脑组织 肿瘤 正常脑组织暴露化疗药物 高渗性BBB开放 31 医学交流课件 32 医学交流课件 Bloodbrainbarrierdisruption BBBD andintra arterialmethotrexatebasedtherapyfornewlydiagnosedprimaryCNSlymphoma TheBBBDConsortiumExperience 2007ASCOAnnualMeetingProceedingsPartI Vol25 No 18S 4institutions 1982 2005 177PCNSL BBBD IAMTX 2 469procedures PtsCRPRORRMOS y MPFS y PFS 5 y 1771014180 2 3 11 640 33 医学交流课件 APhaseIITrialInvolvingPatientswithRecurrentPCNSLTreatedwithCarboplatin BBBD byAddingRituxan Rituximab anantiCD 20Antibody totheTreatmentRegimenPhaseI IIStudyofCarboplatin MelphalanandEtoposidePhosphateinConjunctionwithOsmoticOpeningoftheBlood BrainBarrierandDelayedIntravenousSodiumThiosulfateChemoprotection inSubjectswithAnaplasticOligodendrogliomaorOligoastrocytomaPhaseIIClinicalTrialofPatientswithHigh GradeGliomaTreatedwithIntra arterialCarboplatin basedChemotherapy RandomizedtoTreatmentwithorwithoutDelayedIntravenousSodiumThiosulfateasaPotentialChemoprotectantagainstSevereThrombocytopeniaIntra arterialMelphalan L phenylalaninemustard AdministeredinConjunctionwithOsmoticBlood BrainBarrierDisruptioninPatientswithBrainMalignancies APhaseIStudy Neuro OncologyBlood BrainBarrierProgram OregonHealth ScienceUniversityBloodBrainBarrierandNeuro OncologyProgram 34 医学交流课件 替尼泊苷联合尼莫司汀治疗转移性脑肿瘤 治疗方法 VM26100mg iv gtt D1 3 4周重复ACNU2 3mg kg iv gtt D1 4 6周重复化疗前20 甘露醇250ml iv gtt DXM10mg iv ACNU共计47周期 平均2 3VM26共计49周期 平均2 5 中国癌症杂志Vol9 No2 June 1999 35 医学交流课件 替尼泊苷联合尼莫司汀治疗转移性脑肿瘤 研究对象男性 11例女性 9例年龄 33 70岁原发肿瘤病理类型 肺癌12例乳腺癌1例恶性淋巴瘤3例鼻咽癌1例滑膜肉瘤1例不明肿瘤2例 中国癌症杂志Vol9 No2 June 1999 36 医学交流课件 替尼泊苷联合尼莫司汀治疗转移性脑肿瘤 临床表现症状例次头痛13恶心 呕吐11意识改变6肢体肌力感觉异常10颅脑神经受损7共济失调1合计48 中国癌症杂志Vol9 No2 June 1999 37 医学交流课件 替尼泊苷联合尼莫司汀治疗转移性脑肿瘤 结果 症状缓解率 完全缓解CR 60 4 部份缓解PR 31 6 症状总缓解率 91 7 颅脑CT复查 脑水肿减轻或消失100 16 16 完全缓解CR10 2 20 部份缓解PR50 10 20 总有效率 CR PR 60 12 20 颅脑外病灶缩小52 9 9 17 中国癌症杂志Vol9 No2 June 1999 38 医学交流课件 替尼泊苷联合尼莫司汀治疗转移性脑肿瘤 结果患者存活时间1 17月 平均6 5月超过6个月者11例 中国癌症杂志Vol9 No2 June 1999 39 医学交流课件 避开BBB的方式 椎管内化疗 主要用于CNS淋巴瘤 脑膜转移肿瘤 白血病的脑膜侵犯 40 医学交流课件 Phase2studyofBCNUandtemozolomideforrecurrentglioblastomamultiforme NorthAmericanBrainTumorConsortiumstudy Neuro oncol 2004January 6 1 33 37 可评价病人数PRSDMTTP w PFS 6MS w MPFS w OS 61Year 532211721 341168 26 41 医学交流课件 可评价病人数CRPRMTTP w PFS 6 m 42091730 3 Second linechemotherapywithirinotecanpluscarmustineinglioblastomarecurrentorprogressiveafterfirst linetemozolomidechemotherapy aphaseIIstudyoftheGruppoItalianoCooperativodiNeuro Oncologia GICNO JClinOncol 2004Dec1 22 23 4779 86 42 医学交流课件 2007年ASCO有关Gliomas的文献有36篇 病人数可评价病人数PRMPFS w MOS w PFS 6 685959 234043 IngradeIIIpatientsthemedianPFSwas42weeks the6monthPFSwas61 themedialoverallsurvivalwas60weeksConclusion Thecombinationofbevacizumabandirinotecanissafeanddemonstratessuperioractivityagainstmalignantgliomas PhaseIItrialofbevacizumabandirinotecaninthetreatmentofmalignantgliomas 43 医学交流课件 AphaseII randomized non comparativeclinicaltrialoftheeffectofbevacizumab BV aloneorincombinationwithirinotecan CPT on6 monthprogressionfreesurvival PFS6 inrecurrent treatment refractoryglioblastoma GBM JClinOncol26 2008 May20suppl abstr2010b 44 医学交流课件 Bevacizumabplusirinotecaninrecurrentglioblastomamultiforme JClinOncol 2007Oct20 25 30 4722 9 可评价病人数PRPFS 6OS 6 3557 46 77 45 医学交流课件 PhaseIItrialofirinotecanandthalidomideinadultswithrecurrentglioblastomamultiforme 可评价病人数CRPRSDMPFS w MOS w 1Year 3211119133634 NeuroOncol 2008Feb26 46 医学交流课件 Bevacizumabandirinotecanforrecurrentoligodendroglialtumors Conclusions Thisregimeniseffectiveinrecurrentoligodendrogliomas andtheoveralltoleranceisacceptable ASCO2009 Abstract2054 25Pts CRPRM PFS d MOS d 6 PFS ms 20 52 17432842 47 医学交流课件 48 医学交流课件 49 医学交流课件 50 医学交流课件 51 医学交流课件 52 医学交流课件 53 医学交流课件 ASCO2009 Abstract2037 2009年ASCO有关神经系统肿瘤的文献80余篇 54 医学交流课件 AphaseIIstudyofXL184inpatients pts withprogressiveglioblastomamultiforme GBM infirstorsecondrelapse Conclusions XL184atadoseof175mgPOqd hasdemonstratedsubstantialactivityinptswithprogressiveorrecurrentGBM ASCO2009 Abstract2047 26Pts PRSDPD6 PFS ms 38 35 27 9ptsreceivedbevacizumab 55 医学交流课件 脑胶质瘤和转移性瘤耐药的研究 1 6 甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶 MGMT 6 methylguanine DNAhyltransferase 2 P glycoprotein 56 医学交流课件 Fruehauf J P etal ClinCancerRes2006 12 4523 4532 脑胶质瘤和转移性瘤耐药的研究 57 医学交流课件 Fruehauf J P etal ClinCancerRes2006 12 4523 4532 58 医学交流课件 MGMTmethylationstatusasaprognosticfactorinanaplasticastrocytomas Conclusions MGMTmethylationstatusisanindependentprognosticfactortogetherwithageinAA Pts 71 80 88 8 30 71 M 41 71 UM MGMTmethylation M PFS ms 48 638 p 0 09 ASCO2009Abstract2052 59 医学交流课件 P gpexpressioninbraincapillaryendothelialcellssuggeststhatP gpmayrestrictdrugentryintobraintumorsandthusbeanothermechanismofdrugresistance 60 医学交流课件 K1735cells K1735cells MDR Thebiologyandmechanismofchemoresistanceofbrainmetastases THEUNIVERSITYOFTEXASGRAD SCH OFBIOMED SCI ATHOUSTON1995 61 医学交流课件 BBBD blood brainbarrierdisruption 化疗高渗性 缓激肽衍生物 BBB开放选择性开放血瘤屏障 blood tumorbarrier BTB 克服化疗耐药性多药耐药及逆转MGMT表达预测化疗疗效 避免无效化疗 脑胶质瘤和转移性瘤耐药的研究 62 医学交流课件 联合化疗提高化疗敏感性 VM 26和BCNU联合显著提高胶质瘤对化疗的敏感性 机理 抑制MDR I或P gp过表达PCV方案显著增强多形胶质母细胞瘤对BCNU类药制的敏感性 机理 肿瘤细胞先暴露于烷化剂类药物使瘤细胞中AGT O6 烷基鸟嘌呤 DNA烷基化转酶 活性受抑AGT是增强肿瘤细胞对BCNU类药物敏感性的主要靶点 63 医学交流课件 RandomizedComparisonofIntra arterialVersusIntravenousInfusionofACNUforNewlyDiagnosedPatientswithGlioblastoma Tocomparetheeffectivenessofintra arterialACNUwithintravenousACNUinnewlydiagnosedpatientswithsupratentorialglioblastoma ACNU 80mg m2 onceevery6weeksconcomitantwithra