琥珀酰明胶注射液降低肾脏摄取^68Gandin4的随机对照研究.doc

琥珀酰明胶注射液降低肾脏摄取68Gaexendin4的随机对照研究 琥珀酰明胶注射液降低肾脏摄取的随机对照研究罗亚平，潘青青，朱朝晖，李方，（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院核医学科，北京；核医学分子靶向诊疗北京市重点实验室，北京）；修回日期基金项目国家自然科学基金（编号）通讯作者李方。 摘要目的以胰高血糖素样肽受体为靶点的是近年来新兴的诊断胰岛素瘤的新技术。 由于在肾脏异常浓聚，本研究旨在探明琥珀酰明胶注射液降低肾脏摄取的有效性。 方法本研究为随机对照研究，研究纳入岁且肾功能正常的拟行的患者，随机分为实验组及对照组。 实验组经静脉滴注琥珀酰明胶注射液，对照组滴注葡萄糖氯化钠注射液，滴注完毕后即刻经静脉注射示踪剂，之后行检查，并测量肾脏、胰岛素瘤病灶和正常胰腺组织的。 结果研究共入组例患者，实验组及对照组分别为例，例因对琥珀酰明胶注射液过敏退出本研究。 实验组及对照组的年龄、性别、体重、体质指数、肾功能、的注射剂量、显像间隔时间差异均无统计学意义。 实验组肾脏的平均和最高均显著低于对照组（），琥珀酰明胶注射液预滴注可将肾脏的放射性摄取降低。 实验组和对照组的胰岛素瘤病灶的平均、最高差异无统计学意义，但实验组的正常胰腺组织平均显著高于对照组（）。 结论琥珀酰明胶注射液能够安全、有效的降低人体肾脏对的摄取。 关键词胰高血糖素样肽受体；肾脏；琥珀酰明胶，（，；，），（），标记免疫分析与临床年月第卷第期（）；胰高血糖素样肽（，）受体显像是近年来建立的胰岛素瘤核医学影像定位诊断的新技术。 由于受体在胰岛素瘤中的表达程度非常高，受体密度约为正常胰岛细胞的倍，并且以上的胰岛素瘤都具有表达受体这一分子特征，因此以受体为靶点的核医学影像在胰岛素瘤影像诊断中具有较大研究价值与临床应用价值。 以往的临床研究用、标记的作为受体显像的示踪剂，进行单光子发射断层显像（，）或正电子发射断层显像（，）来定位诊断胰岛素瘤，其诊断灵敏度可达，明显地提高了影像学检查定位诊断胰岛素瘤的灵敏度。 然而美中不足的是，受体显像的示踪剂在肾脏有非常明显的浓聚，可能影响在核医学图像上观察临近肾脏的病变，如文献报道部分胰尾部胰岛素瘤的检出可能受肾影放射性浓聚的影响，。 另一方面，由于受体显像的示踪剂经肾脏排泄，肾脏为接收辐射剂量最大的器官，如的全身吸收剂量当量为，肾脏的吸收剂量当量达到了。 因此，临床上需要一种方法有效地降低肾脏对受体显像示踪剂的摄取，一方面可进一步提高胰腺病灶的检出率，另一方面可有效降低肾脏接受的辐射剂量。 本研究拟利用作为受体显像的示踪剂，研究琥珀酰明胶注射液对降低肾脏放射性摄取的有效性。 资料与方法研究对象及研究设计本研究为随机对照研究。 对我院拟行检查的患者进行筛选并纳入研究，入组标准为肾功能正常（公式法计算）；年龄岁。 除外标准为除外可能对琥珀酰明胶注射液过敏的患者；除外合并严重的高血压、心衰的患者；除外孕妇及哺乳期患者。 患者入组后签署知情同意书，并被随机分为实验组及对照组。 实验组在注射示踪剂前经静脉滴注琥珀酰明胶注射液（佳乐施，），对照组滴注葡萄糖氯化钠注射液，滴注速度为，滴注完毕后即刻经静脉注射示踪剂，之后行检查。 本研究经本院伦理委员会批准。 标记步骤如下用盐酸淋洗发生器（，德国），取淋洗液（）并加入醋酸钠，调节至。 将前体加至混合液，加热至。 随后将混合液稀释至并通过固相萃取柱（，美国），以乙醇淋洗萃取柱，收集淋洗液，稀释后经无菌滤膜（）过滤，得到注射液。 产物经高效液相色谱仪质控，放化纯度，产率约，比活度。 静脉注射（）后采集躯干或腹部（床位，德国）。 采用有序子集最大期望值迭代法重建图像（次迭代，个有序子集，滤波，半高宽，矩阵）。 图像分析由名核医学医师共同对图像进行半定量分析。 在工作站（，德国）利用感兴趣区法（，）分别测量双肾实质的平均标准摄取值（，）和最大，设置为直径大小的球体，阈值，若肾脏集合系统有明显的放射性尿液聚集，则调整范围以避开放射性尿液对肾脏实质测量的干扰。 测量胰岛素瘤病灶的平均和最大，并分别测量胰腺各部位正常胰腺组织的平均。 统计分析用单因素方差分析比较实验组和对照组患者的基线资料（年龄、性别、体重、体质指数、血肌酐、）和检查的部分参数（注射剂量、示踪剂注射后至检查时间间隔），用检验比较实验组和对照组肾脏的平均以及两组的最大，用秩和检验比较实验组和对照组的胰岛素瘤病灶以及两组间正常胰腺组织的差异，为有统计学差异。 统计学分析用软件（版本）完成。 ，结果临床资料研究共入组例患者（男例，女例，年龄岁，平均年龄岁），其中例患者在滴注琥珀酰明胶注射液半小时后出现皮疹、风团，随后退出本研究，其余患者在研究过程中未出现副反应。 实验组及对照组均为例，两组的年龄、性别、体重、体质指数、肾功能、的注射剂量、显像间隔时间差异均无统计学意义（表）。 表入组病例临床资料实验组（检查前滴注琥珀酰明胶注射液）对照组（检查前滴注葡萄糖氯化钠注射液）值例数（）例例年龄（岁）性别（男女）体重（）体质指数（）血肌酐（）（）注射剂量（）示踪剂注射与显像时间间隔（）肾脏的比较与大部分经肾脏排泄的示踪剂不同，在肾脏并非主要浓聚于集合系统，相反，其在肾盏、肾盂的放射性分布较少，放射性主要集中在肾皮质，在图像中表现为双肾实质的条纹样摄取增高区（图）。 对比实验组及对照组肾脏的，发现实验组肾脏的平均和最高均显著低于对照组（图），实验组中琥珀酰明胶注射液预滴注可将肾脏的放射性摄取降低。 图患者的图像，可见放射性浓聚在双肾皮质区，集合系统放射性分布少注横断层；融合图像横断层；冠状面；融合图像冠状面标记免疫分析与临床年月第卷第期图实验组与对照组肾脏比较注实验组的肾脏平均显著低于对照组（）；实验组的肾脏最大显著低于对照组（）胰岛素瘤及正常胰腺组织的比较在例入组患者中，例最终经手术病理诊为胰岛素瘤，其中实验组例，对照组例，共个胰腺病灶。 胰岛素瘤病灶直径（范围），部位分别为钩突（灶）、胰头（灶），胰颈（灶）、胰体（灶）、胰尾（灶），病理分级级例，级例。 实验组和对照组的胰岛素瘤病灶平均、最高差异均无统计学意义，两组间胰岛素瘤靶本比（病灶与正常胰腺组织的比值）差异亦无统计学意义（表）。 比较实验组和对照组的正常胰腺组织摄取，实验组的正常胰腺组织平均显著高于对照组（表，图）。 表入组病例胰岛素瘤病灶及正常胰腺组织的比较（）实验组（检查前滴注琥珀酰明胶注射液）对照组（检查前滴注葡萄糖氯化钠注射液）值胰岛素瘤病灶数个个胰岛素瘤平均（）（）胰岛素瘤最高（）（）正常胰腺组织平均（）（）胰岛素瘤靶本比（胰岛素瘤平均正常胰腺组织平均）（）（）胰岛素瘤靶本比（胰岛素瘤最高正常胰腺组织平均）（）（）图岁男性患者，诊为胃旁路手术后低血糖注纳入对照组后行（未使用琥珀酰明胶注射液预滴注），见肾周伪影重，仅胰尾见轻度放射性摄取（平均），胰头、颈、体部未见明显放射性分布；患者个月后复查，采用实验组方案预滴注琥珀酰明胶注射液（本次检查未纳入实验组计算），胰腺全程显示清晰，见弥漫均匀放射性摄取（平均），讨论本研究中，在肾脏中主要浓聚在肾皮质区，而肾盏、肾盂的放射性分布很少（图）。 先前的动物实验也已通过放射自显影证明了放射性核素标记的主要分布在大鼠的肾皮质中。 是受体的配体，虽然人的肾脏有少量受体表达，但仅在肾脏叶间动脉有表达，而肾小球、肾小管并不表达受体，不支持肾脏对的摄取与受体表达有关。 属于放射性核素标记的多肽示踪剂，对于多肽示踪剂而言，由于示踪剂与受体结合的特异性，若同时注射过量的未标记的示踪剂前体（如同时注射和过量的），则有受体表达的组织和病灶的放射性摄取均会受到明显抑制。 但在动物实验中，同时注射过量的未标记的并不能降低肾脏的放射性摄取，这也证明了肾脏摄取的机制并非由受体介导。 与其他大部分示踪剂不同的是，放射性核素标记的多肽示踪剂经肾小球滤过后，会在近端肾小管重吸收进入肾小管细胞。 在肾小管细胞内，多肽示踪剂降解为氨基酸片段，氨基酸片段的代谢产物之后会重新进入血液循环，但被放射性金属核素螯合的氨基酸片段会持续滞留在肾小球细胞的溶酶体内，造成放射性在肾脏持续聚集。 放射性核素标记的、等多肽示踪剂在肾脏中均有类似的代谢过程，。 在多肽示踪剂在近端肾小管重吸收的过程中，一种参与胞饮作用的清道夫受体发挥了重要作用。 在以往的体外研究中，多种多肽示踪剂如标记的、均与表达的细胞有特异性的结合，并且放射自显影和免疫组化染色也证明了的表达部位与大鼠肾脏中放射性分布的部位完全一致，。 此外，动物的在体研究也发现，敲除了基因的小鼠的肾脏对多肽示踪剂的摄取（包括标记的、）比野生型小鼠要低得多，。 以往的动物实验表明，多种方法可以有效降低肾脏对多肽示踪剂的摄取，如在注射多肽示踪剂时应用影响肾小管重吸收的药物，例如氨基酸溶液（赖氨酸与精氨酸混合溶液）、马来酸盐、聚谷氨酸、琥珀酰明胶、白蛋白片段等，。 其中赖氨酸与精氨酸混合溶液在临床上常规应用于生长抑素受体的多肽受体放射性核素治疗（，），以在过程中降低肾脏所接受的辐射剂量，达到保护肾脏的目的。 赖氨酸与精氨酸混合溶液是含正电荷的氨基酸溶液，其降低肾脏对放射性核素标记的的原理可能是竞争性的与带负电荷的相结合，从而抑制介导的肾小管重吸收过程。 然而等发现带正电荷的赖氨酸溶液并不能够降低大鼠肾脏对标记的、以及的摄取，而聚谷氨酸可达到上述目的；同时，在肾脏中的摄取可被赖氨酸溶液抑制，但又不受聚谷氨酸影响。 这提示在介导的肾小管重吸收多肽示踪剂这一过程存在不同的分子机制。 虽然到目前为止尚未完全探明放射性多肽示踪剂在肾小管中重吸收的具体过程和机制，但根据先前的动物实验，对于放射性核素标记的而言，注射示踪剂的同时应用聚谷氨酸、琥珀酰明胶和白蛋白片段可将肾脏的放射性摄取降低，。 其中琥珀酰明胶注射液是临床常用的血浆胶体容量替代液，多用于低血容量时的扩容、血液稀释、体外循环等，其应用安全、方便，剂量无特殊限制，无组织蓄积，并且基本不影响肾功能及凝血功能。 因此本研究选择用琥珀酰明胶注射液来探明其对肾脏摄取的影响，研究证实琥珀酰明胶注射液预滴注可将肾脏的放射性摄取降低。 先前也有临床研究入组了例健康志愿者，证明了琥珀酰明胶注射液能够将在肾脏中的放射性摄取降低。 琥珀酰明胶注射液能够使人体产生含微球蛋白和微球蛋白的假性蛋白尿，而微球蛋白是可与结合的配体，这种竞争结合可能是琥珀酰明胶注射液抑制肾小管重吸收多肽示踪剂的机制，而与扩容、增加尿液产生、改变胶体渗透压等因素无关，。 虽然琥珀酰明胶注射液可通过抑制肾小管重吸收来降低多肽示踪剂在肾脏中的浓聚，但它并不影响受体表达阳性的组织和病灶对多肽示踪剂的摄取，。 本研究中，实验组和对照组中胰岛素瘤的没有显著差异，但实验组的正常胰腺组织的明显高于对照组（正常胰岛细胞表达受体），这可能是由于肾脏放射性异常浓聚导致溢出信号和透过效应而产生肾周伪影，表现为肾周组织（肝脏、脾、胰腺）正常本底放射性摄取的缺失