B细胞靶向治疗类风湿关节炎课件.ppt

1 B细胞靶向治疗类风湿关节炎 B细胞与RA病理机制B细胞与CD20抗原利妥昔单抗 美罗华 MabThera Rituxan 内容 2 3 B细胞与RA病理机制 B细胞 RA病理生理学中的重要角色 过去20年内 RA一直被认为是一种T细胞介导的疾病最近发现 B细胞在RA的病理生理学中发挥着重要作用这一新发现引发了RA治疗理念的突破 D rner Burmester 2003 4 受累关节滑膜内有大量B细胞这些淋巴细胞可形成淋巴样结构B细胞在RA发病机制中的3大关键作用抗原递呈和T细胞活化产生自身抗体生成细胞因子 PanayiSilverman Carson 2003 B细胞 RA病理生理学中的重要角色 续 5 B细胞在RA的3大发病机制 1 抗原递呈引起T细胞活化 B细胞是高效的抗原递呈细胞 APCs 抗原递呈引起T细胞活化活化的T细胞生成细胞因子 激活巨噬细胞生成促炎细胞因子导致炎症和关节破坏 Lanzavecchia 1990 Lundetal 2005 O Neilletal 2005 RoosnekSilverman Carson 2003 6 B细胞在RA的3大发病机制 2 产生自身抗体 B细胞产生自身抗体 包括类风湿因子 RF 滑膜内类风湿因子 RF 通过补体激活巨噬细胞激活生成促炎细胞因子导致炎症和关节破坏 Abrahamsetal 2000 SilvermanSuttonetal 2000 7 B细胞在RA的3大发病机制 3 生成细胞因子 B细胞产生细胞因子 如TNF 白介素 6 IL 6 淋巴毒素 导致炎症和关节破坏淋巴毒素促进滑膜内形成新的淋巴样结构 使自身免疫反应循环不止 Duddyetal 2004 Lundetal 2005 8 B细胞与CD20抗原 9 B细胞发育 Roittetal 2002 Silverman Weisman 2003 Stemcell BoneMarrow Pro Bcell Pre Bcell ImmatureBcell MatureBcell 10 CD20抗原仅在某些阶段的B细胞表达 Roittetal 2002 SellSilverman Weisman 2003 11 CD20抗原 清除B细胞的理想靶抗原 Roittetal 2002 SellSilverman Weisman 2003 仅在前B和成熟B细胞的表面表达 而干细胞和浆细胞不表达抗原无突变或变异CD20与抗体结合后抗原不会脱落 隐匿或修饰外周血中没有游离的CD20抗原 不会发生 游离抗原 与抗体竞争结合的情况 12 利妥昔单抗 美罗华 MabThera Rituxan 第一个 唯一的B细胞靶向单抗 13 鼠可变区Fab段 与CD20抗原结合 利妥昔单抗 美罗华 人鼠嵌合的 新一代 单抗 Rybaketal 1992 Shawetal 2003 Silverman Weisman 2003 人Kappa IgG恒定区 介导人体效应机制 14 利妥昔单抗 美罗华 耗竭B细胞的3种机制 补体依赖的细胞毒 CDC 抗体依赖细胞介导的细胞毒 ADCC 诱导细胞凋亡 15 利妥昔单抗 美罗华 作用机制 1 补体依赖的细胞毒 CDC 利妥昔单抗和C1q相互作用 Cartronetal 2004 Reffetal 1994 激活补体系统 释放蛋白水解素 细胞融解 16 利妥昔单抗 美罗华 作用机制 2 抗体依赖细胞介导的细胞毒 ADCC Cartronetal 2004 Clynesetal 2000 利妥昔单抗介导效应细胞如 巨噬细胞 自然杀伤 NK 细胞 效应细胞释放穿孔素 细胞融解 17 利妥昔单抗 美罗华 作用机制 3 诱导细胞凋亡 Cartronetal 2004 Demidemetal 1995 Shanetal 1998 利妥昔单抗诱导凋亡的机制尚待明确 18 DANCER研究 利妥昔单抗 美罗华 治疗类风湿关节炎的剂量探索研究 WA17043 U2644g IIb期接受过DMARDs治疗的活动性RA患者 19 所有患者均接受MTX10 25mg 周 口服或胃肠外给药 A甲强龙100mgi v 第1 第15天 b甲强龙100mgi v 第1 第15天 口服强的松60mg 天第2 7天 口服强的松30mg 天第8 14天 所有组别患者均为间隔2周给药 24周 基线 DANCER研究 设计 Emeryetal 2006 安慰剂 n 149 美罗华1000mgx2 n 192 美罗华500mgx2 n 124 noglucocorticoids i v premedicationonlya i v premedicationplusoralb noglucocorticoids i v premedicationonlya i v premedicationplusoralb noglucocorticoids i v premedicationonlya i v premedicationplusoralb 随访至2年 主要终点 第24周时达到ACR20的患者比例 随机 n 465 20 DANCER研究 入组患者 主要入组条件 1 5种DMARDs 包括生物反应调节剂 除外MTX 治疗失败的RA患者筛选和基线期关节肿胀数 SJC 和关节压痛数 TJC 8红细胞沉降率 ESR 升高 28mm h或C 反应蛋白 CRP 升高 1 5mg dL主要终点 第24周时达到ACR20的RF阳性患者比例 Emeryetal 2006 21 DANCER研究 第1个疗程结束24周时的ACR反应 Patients RF阳性患者 ITT人群 n 367 Emeryetal 2006 22 DANCER研究 剂量 效应关系24周时的优效性指标 Emeryetal 2006 Roche dataonfile ACR70 ACRn GoodEULARresponse DASremission DASlowdisease Patients change 23 DANCER研究 糖皮质激素对长期疗效无明显作用 获得ACR20的可能性依赖于美罗华治疗 p 0 001 而非糖皮质激素 Emeryetal 2006 Roche dataonfile DF degreeoffreedom自由度 24 DANCER研究 24周内生理功能的持续改善 Weeks Emeryetal 2006 Roche dataonfile 0 5 0 3 0 1 MeanchangeinHAQ DI Minimumclinicallyimportantdifference MCID RF阳性患者 ITT人群 n 367 0 25 DANCER研究 疗效总结 治疗后24周 美罗华 仅2次输注 间隔2周 联合MTX比单用MTX明显改善RA的症状和体征 在优效性指标上 存在剂量 效应关系 美罗华1000mgiv 2次推荐为最佳治疗剂量 美罗华500mgiv 2次同样有效 Emeryetal 2006 Fleischmannetal 2005 26 REFLEX研究 利妥昔单抗 美罗华 治疗类风湿关节炎长期疗效研究 WA17042 IDEC102 20 III期TNF抑制剂治疗失败的活动性RA患者 27 Screen TNF and orDMARD Randomization t 随机 治疗期 B组 美罗华 MTX A组 常规治疗 Wk24 筛选 安慰剂 MTX B组 n 209 挽救治疗 16周 MTX 3月 Wks4 8 12 16 20 Wk2 Day1 美罗华 MTX A组 n 308 REFLEX研究 设计 长期随访 24周后 SJC和TJC下降 20 的患者可能继续接受下个疗程美罗华治疗 Wk56 Cohenetal inpress 28 REFLEX研究 主要入组标准 TNF抑制剂治疗反应不佳 IR 的RA患者SJC和TJC均 8 基于66 68个关节数 急性期反应物升高C 反应蛋白 CRP 1 5mg dL 或红细胞沉降率 ESR 28mm h由于RA而导致至少1个关节明显破坏的放射影像学证据 Cohenetal inpress 29 Meanchangefrombaseline p 0 0043 p 0 0007 p 0 0106 Keystoneetal 2006 56周时显著抑制放射影像学进展 患者至少接受过初始治疗和1次随访 以进行数据线性外推 30 24周内DAS28持续改善 Weeks MeanchangeinDAS28 Cohenetal inpress p 0 0001 31 明显改善24周时的ACR反应 p 0 0001 p 0 0001 p 0 0001 Cohenetal inpress Patients 32 明显提高24周时的EULAR反应 Cohenetal inpress Roche dataonfile 33 24周时的ACR20反应 对于TNF抑制剂治疗失败或不能耐受患者同样有效 Patients n 180 n 273 n 42 n 56 34 第1个疗程治疗后疗效持续48周 Cohenetal 2006 Patients CompletingWeek48安慰剂 MTX n 24 11 美罗华 MTX n 114 37 Observeddata 35 REFLEX研究 安全性急性输注反应是最常见症状 Cohenetal inpress 第1次输注期间或输注后任何一组发生率 2 的事件 36 REFLEX研究 安全性血清Ig水平24周内维持在正常水平 Roche dataonfile SD standarddeviation标准差 37 REFLEX研究 总结 疗效最长能维持到治疗后48周 大多数患者在治疗24周后时仍保持缓解状态对于TNF抑制剂反应不佳或不耐受的RA患者 影像学证实美罗华治疗能显著抑制RA患者关节软骨的破坏长期患病 对TNF抑制剂治疗不佳或不耐受的RA患者 采用美罗华治疗治疗后4 8周即出现疗效24周时的ACR反应和DAS28评分明显改改善 反映了具统计学意义和临床意义的RA症状和体征的改善使用美罗华治疗安全良好 治疗前使用激素可减少输注反应的发生 Cohenetal inpress 38 结论 39 疗效总结 利妥昔单抗 美罗华 疗效明显持久 第一个也是唯一的B细胞靶向性治疗美罗华1000mgiv 2次 间隔2次 推荐为最佳治疗剂量 一个