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单基因遗传病 1 医药交流PPT 第五章单基因疾病的遗传 系谱与系谱分析法常染色体显 隐性遗传病的遗传X连锁显 隐性遗传病的遗传Y连锁遗传病的遗传影响单基因遗传病分析的因素 Monogenicdisease disorder Singlegenedisease disorder 2 单基因遗传病 疾病的发生主要受一对等位基因控制 它们的传递方式遵循孟德尔遗传律 3 单基因病分类 常染色体遗传 常染色体显性遗传常染色体隐性遗传 X伴性遗传 X伴性显性遗传X连锁隐性遗传 Y连锁遗传 限于男性 4 一 系谱与系谱分析法 pedigreeanalysis 先证者 proband 是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员 系谱从先证者 proband 入手 追溯调查其所有家族成员 直系亲属和旁系亲属 的数目 亲属关系及某种遗传病 或性状 的分布等资料 并按一定格式将这些资料绘制而成的图解 5 家系图常用符号 6 二 常染色体显性遗传病的遗传 autosomaldominantinheritance AD 1 常染色体显性遗传典型系谱 7 2 常染色体完全显性遗传的特征 男 女患病的机会均等 患者的双亲中必有一个为患者 但绝大多数为杂合子 患者的同胞中约有1 2的可能性也为患者 连续传递 连续几代都有患者 双亲无病时 子女一般不会患病 除非发生新的基因突变 8 3 染色体显性遗传病的最常见婚配 9 4 常染色体显性遗传病举例P51表5 1 家族性高胆固醇血症 不完全显性或半显性 短指 趾 症A1型成骨不全I型 不规则显性 神经纤维瘤多发性家族性结肠息肉成年多囊肾肌强直性营养不良 延迟显性 delayeddominance Huntington舞蹈症Marfan综合症 目前已被认识的常染色体显性遗传病约有160余种 10 神经纤维瘤患者 视网膜母细胞瘤患者 11 1 完全显性 completedominance AA和Aa表型无差别 仅有很少病种 Huntington舞蹈症 Huntingdonchorea 并指症 型 syndactylytypeI 多发性内分泌腺瘤 multipleendocrineneoplasia 5 一些特殊情况P44 12 它是杂合子Dd的表现介于显性纯合子DD和隐性纯合子dd的表现型之间 即在杂合子Dd中显性基因D和隐性基因d的作用均得到一定程度的表现 DD Dd dd例1 如人类对PTC 苯硫脲 尝味能力 T Tt TT 浓度更低 尝味者无尝味能力 t tt 味盲者例2 软骨发育不全 2 不完全显性 incompletedominance 半显性 semi dominance 13 3 不规则显性 杂合子 Aa 在不同条件下 可以不同程度地表现性状 甚至不出现相应的表型 如多指 轴后 型A型 14 a 外显率 penetrance 是某一显性基因 在杂合状态下 在一个群体中得以表现的百分比 100 时为完全外显 completepenetrance 低于100 时则为外显不全或不完全外显 incompletepenetrance 外显率取决于考察的性状和检查手段 多指症 肉眼观察正常 X线检查 外显率提高 15 以多指 趾 症为例 在调查某一群体后 推测具有该致病基因的个体数为25人 而实际具有多指 趾 表型的人类为20人 因此 所调查群体中该致病基因的外显率为20 25 100 80 16 指基因在个体中的表现程度 或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位 由于各自遗传背景的不同 疾病所表现的程度可有显著的差异 如多指 趾 桡侧 尺侧多指手 脚多指原因 基因 其他基因影响致病基因的作用 和环境因素的影响 b 表现度 expressivity 17 表现度 例如 多指症致病基因可以表现为 左或右手手指数多少的不一 18 Camptodactyly 屈指症 双手 右手 左手 表现度 19 4 共显性 codominance 一对等位基因之间 没有显性和隐性的区别 在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来 人类ABO血型系统MN血型系统HLA系统的遗传 20 例如 ABO血型 IA与IB共显性 血型基因型AB型IAIBA型IAi IAIAB型IBi IBIBO型ii 21 5 延迟显性 delayeddominance 杂合子在生命的早期 因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现 只在达到一定的年龄后才表现出疾病 例如 Huntington舞蹈病常于30 40岁间发病 22 Huntington舞蹈病 4p16 3 Huntingtin基因中5 CAG 3 序列重复次数 正常的6 35次 36 121个拷贝后 使多聚谷氨酰胺的长度大大增加 产生了对细胞的毒性作用 累及神经细胞的正常功能而致病 小鼠模型研究发现 CAG n的重复长度越长 则预示出现症状的时间越早 即发病年龄愈小 这种三核苷酸序列重复长度与所影响的疾病的发病年龄的相关现象称为遗传早现 anticipation 23 6 从性遗传sex influencedinheritance 杂合子 Aa 的表达受性别影响 在一种性别表现相应表型 在另一种性别不表现相应的性状 24 原发性血色素病 遗传性铁代谢障碍疾病 铁质蓄积到10 35g才出现症状 典型症状 皮肤色素沉着 肝硬化 糖尿病 男性多于女性 男性是女性发病率的10 20倍 原因 女性通过月经 流产 妊娠 哺乳而导致铁丢失 25 三 常染色体隐性遗传病的遗传 autosomalrecessive AR 1 常染色体隐性遗传典型系谱 26 2 常染色体完全隐性遗传的特征 男女发病机会相等 散发的 无连续传递现象 患者的双亲表型往往正常 但都是致病基因的肯定携带者 obligatecarrier 患儿占1 4 患儿的正常同胞中有2 3的为可能携带者 probablecarrier 近亲婚配时 发病率高 27 3 常见婚配图解 28 4 常染色体隐性遗传病举例P57表5 4 镰状细胞贫血婴儿黑朦性白痴 地中海贫血同型胱氨酸尿症苯丙酮尿症 型 PKU 尿黑酸尿症Friedreich家族性共济失调半乳糖血症肝豆状核变性粘多糖累积症I型先天聋哑 型 白化病Gaucher病囊性纤维变性先天性聋哑I型 29 苯丙酮尿症 型 PKU 发病机制 Omim编号 261600发病率 1 16500基因座 12q22 q24病因 肝脏的PHA phenylalaninehydroxylase 缺乏症状 头发细黄 皮肤色浅和虹膜淡黄色 惊厥 尿有 发霉 臭味或鼠尿味 智力低下 60 患儿有脑电图异常 产前诊断 PCR扩增基因 结合测序 检测PHA基因 Phenylketonuria PKUI 30 近亲婚配和亲缘系数 consanguineousmarriage coefficientofrelationship 近亲婚配 是指配偶在3 4代之内有共同的祖先的婚配 亲缘系数 是指有共同祖先的两个人 在某一位点上具有同一基因的概率 5 近亲婚配情况下 子女AR遗传病发病风险高 31 亲属级别和亲缘系数 32 一级亲属 父母 子女 同胞父亲或母亲有A基因 子代得到A基因的机会是 1 2反之 若子代有A基因 其父或母有A基因的机会也是 1 2故k 亲子 1 2 A II1和II2从父亲或母亲同时获得A或A的可能性 1 4 1 4 1 2 A 33 二级亲属 祖父母 外祖父母 叔姑 舅姨 半同胞 侄与侄女 甥与甥女 孙子女 外孙子女 现以祖孙为例 祖父有A基因 孙子也有A基因的机会是 1 2x1 2 1 4故k 祖孙 1 4 34 三级亲属 曾祖父母 曾外祖父母 曾孙子女 曾外孙子女 一级表亲 以一级表亲为例 III1和III2同时从I1得到i基因的机会是1 4x1 4 1 16同理 III1和III2同时从I2得到i基因的机会也是1 4x1 4 1 16故他们从共同的祖先I1或I2得到同一基因的机会是1 16 1 16 1 8k 三级亲 1 8 35 亲缘系数 k 1 2 亲属级数 36 四 X连锁显性遗传病X linkedinheritance XD 基因位于X染色体上 为显性 1 X连锁显性遗传病典型系谱 37 2 X连锁显性遗传病婚配图解 男 XY 半合子 女 XX女性发病率高1倍 病情比男性轻Y 38 3 X连锁显性遗传特点 女性患者比男性患者约多一倍 前者病情常较轻 患者的双亲中必有一名是该病患者 男性患者的女儿全部都为患者 儿子全部正常 女性患者 杂合子 的子女各有50 的可能性是该病的患者 连续传递现象 如何与常染色体显性遗传区分 39 4 X连锁显性遗传病X linkeddominant XD表5 6P60 临床症状 血磷低下 对一般剂量维生素D没有反应 尿磷增加 钙从肠道吸收不良 尿钙减少或正常 佝偻病症状发生在一周岁以后 生长缓慢 但年长儿发病者生长正常 抗维生素D佝偻病 307800 vitaminD resistantRickets家族性低磷血症familialhypophosphatemia肾性低血磷性佝偻病renalhypophosphatemicrickets 40 牙质较差 牙痛 牙易脱落且不易再生 并发症 有进行性骨畸形和多发性骨折 并有骨骼疼痛 甚至不能行走牙质较差 身材矮小 41 例如 口面指综合征 42 五 连锁隐性遗传病基因位于X上 隐性 X recessiveinheritance XR 1 X连锁隐性遗传病的遗传典型系谱 43 2 XR常见的遗传婚配图解 常见婚配方式 44 3 X连锁隐性遗传病的遗传特点 男性患者远多于女性患者多 双亲无病时 儿子可能发病 女儿则不会发病 儿子如果发病 母亲肯定是一个携带者 女儿也有1 2的可能性为携带者 男性患者的兄弟 外祖父 舅父 姨表兄弟 外甥 外孙等也有可能是患者 如果女性是一患者 其父亲一定也是患者 母亲一定是携带者 45 4 X染色体失活 Lyon假说的要点 1 正常雌性哺乳动物体细胞中的两个X染色体之一在遗传性状表达上是失活的 2 在同一个体的不同细胞中 失活是随机的 来源于雌性亲本或来源于雄性亲本3 失活发生在胚胎发育的早期 人在胚胎发育的第16天 46 5 XR遗传病举例 红绿色盲 redgreencolorblindness 假肥大型肌营养不良症 DuchenneMuscularDystrophy Lesch Nyhan综合征眼白化病 ocularalbinism P5 表5 5 47 假肥大型肌营养不良症 DuchenneMuscularDystrophy 由编码抗肌萎缩蛋白Dystrophin的基因缺陷引起 48 编码抗肌萎缩蛋白dystrophin的基因结构 49 编码抗肌萎缩蛋白dystrophin的基因突变类型 50 六 Y连锁遗传病 全男性遗传 Y linkedinheritance 1 Y连锁遗传病的遗传典型系谱 外耳道多毛基因无精子基因睾丸决定因子基因 51 Y连锁性状的遗传举例 1 外耳道多毛2 睾丸决定因子 TDF Y染色体的性别决定区 SRY 引起的性腺发育不全3 无精或少精因子 OMIM415000 52 P55若干问题1 遗传异质性geneticheterogeneity 表现型一致的个体或同种疾病临床表现相同 但可能具不同的基因型 等位异质性和非等位异质性 如dystrophin基因不同突变所引起的临床症状各不相同的DMD或BMD 等位异质性由于遗传基础不同 它们的遗传方式 发病年龄 病程进展 病情严重程度 预后以及复发风险等都可能不同 从已知的综合征中分出了亚型 遗传异质性 遗传异质性几乎成为遗传的普通现象 53 2 基因多效性geneticpleiotropy一个基因可以决定或影响多个性状 产生多种表型效应 半乳糖血症 神经系统 智力发育不全消化系统 黄疸 腹水 肝硬化眼 白内障 54 初级效应 蛋白质或酶直接或间接影响不同组织或器官的正常功能 次级效应 在基因初级效应的基础上 通过连锁反应引起的一系列异常症状 如HbAHbS红细胞镰刀型 初级效应 血液黏度增加 局部血流停滞 血管堵塞 出现各种临床症状 次级效应 55 3 遗传早现 anticipation 遗传早现是指一些遗传病 通常为显性遗传病 在连续几代的遗传中 发病年龄提前而且病情严重程度增加 1个Huntingdon舞蹈症家系 56 4 限性遗传sex limitedinheritance 基因位于常染色体或性染色体上 由于基因表达的性别限制 只在一种性别表现 而在另一种性别则完全不能表现 例如 男性的前列腺癌 女性的子宫阴道积液症 57 5 遗传印迹geneticimprinting 一个个体的同源染色体 或相应的一对等位基因 来自其父方或母方 功能不同 又叫基因组印记 genomicimprinting 或亲代印记 parentalimprinting 58 例如 Huntington舞蹈病 143100 HuntingdonDisease H