病毒性肝炎临床医学医学.pptx

病毒性肝炎 ViralHepatitis 2 病原学 甲型肝炎病毒 HAV 乙型肝炎病毒 HBV 丙型肝炎病毒 HCV 丁型肝炎病毒 HDV 戊型肝炎病毒 HEV 肝炎相关病毒 HGV TTV 肝炎病毒的类型 其它与肝脏炎症有关的病毒 巨细胞病毒 CMV EB病毒 EBV 黄热病毒 临床类型 急性肝炎慢性肝炎重型肝炎淤胆型肝炎 乙型肝炎病毒 形态结构 大球形颗粒 又称Dane颗粒小球形颗粒管形颗粒读码框架 S C P X复制过程 逆转录过程聚合酶 缺少校正功能 较易变异基因型 9种 A I 难以清除 形成共价闭合环状DNA cccDNA HepatitisBVirusDaneParticleandGenome HBsAg HBcAg Partiallydouble strandedDNA HBeAg circulatingform DNAPolymerase Partiallydouble strandedcircularDNAvirusAmemberoftheHepadnaviridae HBV HepatitisBGenome Partiallydouble strandedcircularDNAvirusAmemberoftheHepadnaviridae ChenWN OonCJ FEBSLetters453237 242 1999 Hunt etal Hepatology 31 5 1037 1044 2000 LeeWM TheNewEnglandJournalofMedicine 337 24 1733 1745 1997 HBsAg HBcAg Polymerase PartiallydoublestrandedDNA HBeAgcirculatingform HBVlifecycle A Suk FongLok JournalofViralHepatitis 2015 NobelPrizeinmedicineawardedtoBaruchS Blumbergin1976forthediscoveryofAustraliaantigen 12 MilestonesinhepatitisBdevelopment 1965DiscoveryofAustraliaantigen1970WHOrecommendsscreeningofblooddonorsforAustraliaantigenBaruchBlumbergawardedtheNobelPrizeinmedicinefordiscoveryofAustraliaantigen1981ApprovalofHBVvaccine1992ApprovalofstandardinterferonalphafortreatmentofHepatitisB1997DemonstrationthatHBVvaccinepreventshepatocellularcarcinom1998Approvaloflamivudine firstoralantiviralfortreatmentofhepatitisBIdentificationofsodiumtaurocholatecotransportingpolypeptideasentryreceptorforHBVandHDV A Suk FongLok JournalofViralHepatitis 2015 13 HCVlifecycle 其他嗜肝病毒 鸭乙型肝炎病毒 DHBV 土拨鼠肝炎病毒 WHV 丁型肝炎病毒 是一种缺陷病毒 必需有HBV或其他嗜肝DNA病毒 如WHV 的辅助 表面抗原 才能复制 表达及引起肝损害HDVRNA 病毒复制的标志 乙肝抗原抗体系统 HBsAg 有抗原性 无传染性意义 诊断 制备疫苗 流行病调查抗 HBs 保护性抗体HBcAg HBV复制的标志抗 HBcIgM 急性期 慢性肝炎急性发作 病情活动 抗 HBcIgG 低滴度提示既往感染高滴度提示HBV复制单独阳性见于窗口期 水平HBV感染 乙肝抗原抗体系统 续 HBeAg 病毒复制 传染性强HBeAg转阴 HBV DNA阳性 为前C区突变抗 HBe 疾病恢复期 传染性降低 长期存在DNA整合Pre S2病毒复制的标志 Anti pre s2 保护性抗体HBVDNA 直接 特异 敏感的HBV复制的指标 甲 丙 丁 戊型肝炎病毒的抗原抗体系统 HAV的抗原抗体系统 抗HAV IgM 抗HAV IgG HCV的抗原抗体系统抗HCV IgG 有助诊断 传染性 无保护性 长期存在抗HCV IgM 肝炎急性期 慢性感染的病毒复制期HCVRNA 病毒复制的标志HDV的抗原抗体系统抗HDV IgM 急性感染 慢性肝炎活动抗HDV IgG 非保护性抗体HEV的抗原抗体系统抗HEV IgM 急性或近期感染 抗HEV IgG 近期感染或既往感染 流行病学 传染源 HA 急性感染病人 亚临床感染者HE 急性感染病人 亚临床感染者 HEV的动物宿主 猪 鹿HB 病人和病毒携带者HC 病人和病毒携带者HD 病人和病毒携带者 传播途径 HA和HE粪口途径密切接触传播HB HC HD输血和注射传播母婴传播密切接触传播性接触传播 母婴传播经破损的皮肤和黏膜传播 未严格消毒的医疗器械 注射器 2 侵入性诊疗操作和手术 2 静脉内滥用毒品 修足 纹身 扎耳环孔 医务人员工作中的意外暴露 共用剃须刀和牙刷等 性接触传播 多个性伴侣者 HBV感染危险性增高 血和血制品 对献血员筛查HBsAg后显著降低 HBV感染的传播途径 HepatitisB WorldHealthWHOWebsite http www who int mediacentre factsheets fs204 en inhtml EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB JHepatol 2003 39 Suppl S3 S25 易感人群 甲肝 HA 6月后成为易感者年龄增长易感性下降终身免疫乙肝 HB 普遍易感 随年龄增长易感性下降丙肝 HC 普遍易感 主要侵犯青壮年 丁肝 HD 慢性乙肝患者戊肝 HE 普遍易感 有一定的免疫力 流行病学特征 散发性 各型肝炎均有散发流行 污染的食物和水可引起甲肝和戊肝的流行或爆发流行季节性 HA 秋冬季高峰 HE 冬春季节HB HC HD 无季节性 全年散发 HCV感染 现状 全球性流行 3 170亿人口 1慢性化的危险性 75 85 2疾病早期肝纤维化的发生率 低肝硬化的危险性 在感染后20年内达10 在感染后30年内达20 2肝硬化相关性病死率 1 5 年3肝硬化患者中肝细胞癌 1 4 年2的发生率 1 WHO HepatitisC Factsheetno 164 2 CDC MMWR 1998 47 RR 19 1 39 3 CDC HepatitisCslidekit September25 2000 GlobalPrevalenceofAnti hepatitisC GASTROENTEROLOGY2014 GlobalViremicprevalence adults Genotypedistributionbyregion 已知危险因素1992年前输血或血制品1胃肠外暴露 静脉药瘾1医院内传播1未重视HCV感染的防护低收入阶层1 未证实的或低危险因素围产期的传播1皮肤穿孔 破损1长期的血液透析1职业暴露因素1 例 医疗护理人员 吸毒1多位性伴侣2 HCV感染 危险因素 1 CDC MMWR 1998 47 RR 19 1 39 2 AlterMJ Hepatology 1997 26 3suppl1 62S 65S I在许多情况下危险因素并不能被辨别 发病机理 甲型肝炎 免疫介导的肝损害粪便最大排毒期在ALT高之前细胞培养HAV持续感染 不出细胞病变血和肾出现CIC 补体下降细胞毒效应 细胞毒性T细胞杀伤HAV感染靶细胞不会慢性化 慢性乙型肝炎 特异性T细胞功能低下免疫介导的肝损伤 HBV本身无直接肝损害免疫反应不同 导致临床表现各异肝外损伤慢性化机制HBV与HCC密切相关 急性乙肝的HBV特异性CD8及CD4反应强烈 FerrariCetal JImmunol 1990 PennaAetal JExp Med 1991 BertolettiAetal Proc Natl Acad Sci USA 1991 RehermannBetal JExp Med 1995 JungCetal Virology1999 Mainietal JExp Med 2000 急性 慢性 特异性溶解 丙型肝炎 病毒直接作用免疫损伤自身免疫细胞凋亡慢性化 戊型肝炎 免疫介导的肝损害细胞培养HEV持续感染 不出细胞病变易导致孕妇 老年人重症化易引起淤胆不会慢性化 病理改变 急性肝炎 气球样变嗜酸性变性局灶性坏死淤胆型肝炎 淤胆 毛细胆管扩张和胆栓形成 重型肝炎 急性重型肝炎大块坏死 网状支架塌陷 无纤维组织增生亚急性重型肝炎大块坏死 肝细胞再生 纤维组织增生慢性重型肝炎慢性肝炎和肝硬化基础上加上亚急性重型肝炎的病理改变 慢性肝炎 轻度局灶性坏死轻度碎屑状坏死中度中度碎屑状坏死桥状坏死纤维间隔形成重度重度碎屑状坏死多处桥状坏死早期肝硬化 病理生理 黄疸 小胆管壁上的肝细胞坏死 导致管壁破裂 胆汁回流入血窦肿胀的肝细胞和炎性细胞压迫胆小管胆栓形成肝细胞摄取 结合 分泌胆红素减少 肝性脑病 血氨和其他毒性物质增加 短连脂肪酸 硫醇 色氨酸 蛋氨酸 苯丙氨酸 氨基酸失衡假性神经递质学说其他诱发因素致血氨增高的因素 低钾 低钠 消化道出血 进蛋白过多 感染 镇静剂 放腹水 出血及急性肾功不全 出血凝血因子缺乏DIC血小板减少再障急性肾功不全肝肾综合征 腹水 门脉高压淋巴液生成增多肾素血管紧张素系统激活醛固酮和抗利尿激素分泌增加利钠激素下降白蛋白减少 临床表现 潜伏期及一般特征 潜伏期HA30天 15 45 HB70天 30 180 HC50天 15 150 HE40天 10 70 甲与戊肝表现相似 发病急 发热多 黄疸型多 有急性 暴发型和淤胆型 不会慢性化乙和丙肝临床表现相似 丙肝略轻 起病缓 常无发热 除急性 重型 淤胆型外 有慢性 可发展为肝硬化和肝癌 急性肝炎 急性黄疸型肝炎黄疸前期 5 7天 乏力 消化道症状 发热 血清病样表现 急性HBV感染多数症状黄疸期 2 6W 黄疸 肝脾肿大 触痛 肝功异常 ALT升高 BIL升高恢复期 2W 4M 黄疸消退 症状消失 肝功恢复正常典型病例的四大特征 发热 黄疸 较重的消化道症状 高ALT 1000 急性无黄疸型肝炎 无黄疸 症状轻 戊肝与甲肝临床特点比较 慢性肝炎 病程大于6月或发病日期不明而临床有慢肝表现者轻度轻度症状和体征轻度肝功异常中度介于轻度和重度之间重度症状严重肝脾肿大肝掌蜘蛛痣 肝病面容 Spidernevus 52 Spidernevus 53 图肝掌与正常手掌对照图 感染时年龄是影响乙肝慢性化的主要因素 围生 产 期感染的慢性化率90 婴幼儿时期感染的慢性化率25 30 5岁以上儿童 成人2 5 Lai etal Lancet2003 362 2089 HBeAg阳性 HBeAg阴性 ALT HBV DNA 正常 轻度慢性乙肝 中 重度慢性乙肝 正常 轻度慢性乙肝 无活动的携带者状态 HBeAg阴性的慢性乙肝 HBeAg阳性的慢性乙肝 免疫耐受阶段 低病毒复制阶段 再激活阶段 肝硬化 无活动的肝硬化 免疫清除阶段 自然史 中 重度慢性乙肝 肝硬化 HCV感染的自然史 100位HCV急性感染 AdaptedfromAlterHF SeeffLB SeminLiverDis 2000 20 17 35 丁型肝炎病毒感染的转归 AcutehepatitisDInpatientswhoareacutelycoinfectedwithHBVandHDV onlyabout2 becomechronicHDVcarriers ChronichepatitisDIncontrast whenHDVinfectionisacquiredbychronicHBVcarriers Superinfection about90 alsobecomechroniccarriersofHDV 58 重型肝炎 急性重型肝炎 病后10天内 PTA171umol L有重型肝炎症状 黄 热 胀 软 血 小 乱 肾功不全加脑病亚急性重型肝炎 起病10天以上急性重型肝炎的症状和体征肝性脑病发生在疾病的晚期慢性重型肝炎 慢性肝炎 肝硬化的病史 体征和实验室发现 亚急性重型肝炎的表现 淤胆型肝炎 肝内阻塞性黄疸持续2 4个月轻度消化道症状 瘙痒 白便 肝大梗阻性黄疸的实验室发现 ALT轻度增高一般预后较好戊肝易发生 老年人 孕妇等 实验室检查 三大常规生化学检查肝功能检查 血清酶学检查 血清蛋白 胆红素凝血酶原活动度血氨电解质 血糖 胆固醇甲胎蛋白肝纤维化指标血清学检查核酸检查 HBVDNA HCVRNA等影像学检查肝组织病理检查 HBsAg抗 HBsHBeAg抗 HBe抗 HBc结果分析 HBV感染或无症状携带 大三阳 急性或e 慢性乙肝 小三阳 趋于恢复或e 慢性乙肝 乙肝恢复期 疫苗接种 有免疫力 HBV抗原抗体检测结果的临床分析 并发症 肝内并发症 肝硬化 肝癌 脂肪肝肝外并发症 胆道炎症 胰腺炎 糖尿病 甲状腺机能亢进 再生障碍性贫血 溶血性贫血 心肌炎 肾炎等重型肝炎 肝性脑病 上消化道出血 肝肾综合征 感染 病毒性肝炎的诊断 流行病学资料临床表现实验室检查 鉴别诊断 其它原因引起的黄疸溶血性黄疸梗阻性黄疸 其它原因引起的肝炎 感染中毒性肝炎药物性肝损害酒精性肝病自身免疫性肝炎脂肪肝和妊娠急性脂肪肝肝豆状核变性 乙肝或HBsAg阳性史超过6个月 现HBsAg和 或HBVDNA仍阳性者 可诊断为慢性HBV感染 慢性HBV感染的临床诊断 慢性乙型肝炎 隐匿性慢性乙肝 乙型肝炎肝硬化 携带者 慢性HBV携带 耐受 非活动性HBsAg携带 HBeAg HBeAg 慢性HBV感染 代偿期 失代偿期 HBsAg HBVNDA 根据肝功能损害程度分为轻度 中度 重度 分为活动期 静止期 ALT正常 预后 急性肝炎 良好慢性肝炎 较好重型肝炎 较差淤胆型肝炎 良好肝炎后肝硬化 代偿性 较好失代偿 差 治疗 急性肝炎 隔离休息清淡饮食保肝治疗抗病毒治疗 丙型肝炎 90 痊愈 慢性肝炎 一般治疗药物治疗保肝治疗免疫调节抗纤维化治疗抗病毒治疗 慢性乙型肝炎治疗的总体目标 最大限度地长期抑制 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和减少肝脏失代偿 肝硬化 及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒 免疫调节 抗炎和抗氧化 抗纤维化和对症治疗 其中抗病毒治疗是关键 只要有适应证 且条件允许 就应进行规范的抗病毒治疗 72 抗病毒治疗的一般适应证 1 HBeAg阳性者 HBVDNA 105拷贝 ml 相当于20000IU mL HBeAg阴性者 HBVDNA 104拷贝 ml 相当于2000IU mL 2 ALT 2 ULN 如用干扰素治疗 ALT应 10 ULN 血清总胆红素应 2 ULN 3 ALT 2 ULN 但肝组织学显示KnodellHAI 4 或炎症坏死 G2 或纤维化 S2 73 ALT 2ULNCHB的抗病毒治疗 对持续HBVDNA阳性 达不到上述治疗标准 但有以下情形之一者 亦应考虑给予抗病毒治疗 1 对ALT大于正常上限且年龄 40岁者 也应考虑抗病毒治疗 III 2 对ALT持续正常但年龄较大者 40岁 应密切随访 最好进行肝活检 如果肝组织学显示KnodellHAI 4 或炎症坏死 G2 或纤维化 S2 应积极给予抗病毒治疗 II 3 动态观察发现有疾病进展的证据 如脾脏增大 者 建议行肝组织学检查 必要时给予抗病毒治疗 III 74 乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗 代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA 104拷贝 mL HBeAg阴性者为HBVDNA 103拷贝 mL ALT正常或升高 对于 可检测到但未达到上述水平者 如有疾病活动或进展的证据 且无其他原因可解释 在知情同意情况下 亦可开始抗病毒治疗应选用耐药发生率低的核苷 酸 类似物治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者只要能检出HBVDNA 不论ALT或AST是否升高 建议在知情同意的基础上 及时应用核苷 酸 类药物抗病毒治疗 应选用耐药发生率低的核苷 酸 类似物治疗 75 慢性乙型肝炎的治疗药物 Medianlog10HBVDNAreduction Treatmentfor48 52weeks HEPATOLOGY2009 49 S112 S121 Percentofpatientswithserologicalresponses HEPATOLOGY2009 49 S112 S121 Percentofpatientswithserologicalresponses HEPATOLOGY2009 49 S112 S121 抗病毒治疗可使少部分病人获得金牌和银牌 3 1 2 HBeAg转阴或血清转换 HBVDNA下降 HBsAg HBeAg CHB应用NA的疗程和停药标准 在达到HBVDNA低于检测下限 ALT复常 HBeAg血清学转换后再巩固至少1年 经过至少两次复查 每次间隔6个月 仍保持不变且总疗程至少已达2年者 可考虑停药但延长疗程可减少复发 81 HBeAg CHB应用NA的疗程和停药标准 在达到HBVDNA低于检测下限 ALT正常后 至少在巩固1年半 经过至少3次复查 每次间隔6个月 仍保持不变且总疗程至少已达到2年半者 可考虑停药由于停药后复发率较高 可以延长疗程 82 初治患者基因型耐药发生率 对阿德福韦的基因型耐药率3 HBeAg 患者 0 3 11 18 29 0 20 40 60 80 100 1 2 3 4 5 Yearoftreatment 耐药发生累积可能性 对拉米夫定的基因型耐药率2 HBeAg 患者 23 46 55 71 65 0 20 40 60 80 100 1 2 3 4 5 耐药发生率 Yearoftreatment 1 ColonnoRJ etal EASL 2007 Barcelona Spain Oralxxx 2 LokAS etal Gastroenterology 2003 125 1714 22 3 Borroto EsodaK JHepatol 2006 44 suppl2 S179 80 Poster483 4 StandriggDN etal JHepatol 2006 44 suppl2 S191 Poster514 5 LaiCL etal Hepatology 2006 44 4suppl1 222A Oral91 HBeAg 和 患者 恩替卡韦的基因型耐药率1 0 20 40 60 80 100 1 2 3 4 Yearoftreatment 耐药发生累积可能性 1 1 1 5 0 20 40 60 80 100 Yearoftreatment HBeAg HBeAg 替比夫定由于基因型耐药而导致的病毒反弹率4 5 4 22 3 9 1 2 3 4 5 NA耐药的预防 严格掌握治疗适应证 对于肝脏炎症轻微 难以取得持续应答的患者 如ALT正常 HBeAg阳性的免疫耐受期 特别是当这些患者 30岁时 应尽量避免使用核苷 酸 类似物 谨慎选择核苷 酸 类药物 如条件允许 开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物 联合治疗 对合并 感染 肝硬化及高病毒载量者 宜选用强效低耐药的药物 或尽早采用无交叉耐药位点的核苷 酸 类药物联合治疗治疗中密切监测HBVDNA 一旦发现t突破尽早给予救援治疗尽量避免单药序贯治疗 NA耐药的挽救治疗 拉米夫定 替比夫定 恩替卡韦发生耐药者 加用阿德福韦酯联合治疗 对于阿德福韦酯耐药者 可加拉米夫定 替比夫定联合治疗 亦可换用恩替卡韦 对于NA发生耐药者 亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗 但应避免替比夫定和PEG IFN联合应用 GoalsofHCVtherapy ThegoaloftherapyistocureHCVinfectioninordertopreventthecomplicationsofHCV relatedliverandextra hepaticdiseasesincludinghepaticnecro inflammation fibrosis cirrhosis decompensationofcirrhosis HCC severeextra hepaticmanifestationsanddeath 87 EndpointsofHCVtherapy TheendpointoftherapyisanSVR definedbyundetectableHCVRNA12weeks SVR12 or24weeks SVR24 aftertheendoftherapy asassessedbyasensitivemolecularmethodwithalowerlimitofdetection6 15IU ml BothSVR12andSVR24havebeenacceptedasendpointsoftherapyintheUSandEuropeSVRcorrespondstoadefinitivecureofHCVinfectioninmorethan99 ofcases 88 ProgressintherapyofchronichepatitisCgenotype1asshownbySVRrateswithdifferentantiviralregimens 89 PI first wave first generationproteaseinhibitor telaprevirorboceprevir NA nucleotideanalogue sofosbuvir StandardtreatmentforchronichepatitisC Thecombinationofribavirin 0 8to1 4g dayorally WitheitherpegylatedIFN 2a 180 gsubcutaneouslyonceweekly ORpegylatedIFN 2b 1 5 g kgsubcutaneouslyonceweekly 90 病毒学应答模式 持久性病毒学应答 治愈 无应答 基线 治疗 时间 复发 部分应答 HCVRNA阴性 HCVRNA 反跳 检测限 6月 91 92 TreatmentalgorithminpatientswithchronichepatitisC 93 亚洲研究的SVR率 YuML andChaungWL JGastroenterolHepatol2009 24 336 SVR率 SVR 持续病毒学应答 IFN 干扰素 MU 百万单位 wks 周 RBV 利巴韦林 Peg 聚乙二醇干扰素 RVR ve 亚组患者达到快速病毒学应答 定义为治疗4周后HCVRNA的PCR血清反应阴性 GeneticvariationinIL28B IFN 3 predictshepatitisCtreatment inducedviralclearance Nature 2009Sep17 461 7262 399 401 95 不良反应 IFN 的不良反应 流感样 症候群 骨髓抑制 精神异常 甲状腺疾病 食欲减退 体重减轻 腹泻 皮疹 脱发 注射部位无菌性炎症等利巴韦林的不良反应溶血和致畸 还可引起恶心 皮肤干燥 瘙痒 咳嗽和高尿酸血症等 96 禁忌证 干扰素 97 MultipleClassesofDirect ActingAntiviralAgents DAA 3 UTR 5 UTR Core E1 E2 NS2 NS4B NS3 NS5A NS5B p7 TelaprevirBoceprevirSimeprevirAsunaprevirABT 450MK 5172FaldaprevirSovaprevirACH 2684 DaclatasvirLedipasvirOmbitasvirMK 8742GS 5885GS 5816ACH 3102PPI 668GSK2336805Samatasvir SofosbuvirVX 135IDX21437ACH 3422 DasabuvirBMS 791325PPI 383GS 9669TMC647055 N