西他沙星合成路线图解.pdf

中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005 36 8 515 药物合成路线图解 中图分类号 R 9 7 8 1 9 文献标识码 A 文章编号 1 0 0 1 8 2 5 5 2 0 0 5 0 8 0 5 1 5 0 4 金卫东 周伟澄 上海医药工业研究院 上海 2 0 0 4 3 7 J I N W e i D o n g Z H O U W e i C h e n g S h a n g h a i I n s t i t u t e o f P h a r m a c e u t i c a l I n d u s t r y S h a n g h a i 2 0 0 4 3 7 西他沙星合成路线图解 Graphical Synthetic Routes of Sitafloxacin 收稿日期 2004 09 20 基金项目 上海市科委资助项目 04DZ05902 04JC14068 作者简介 金卫东 1976 男 硕士研究生 专业方向 药物 化学 Tel 021 55514600 220 E mail jwdsipi 西他沙星 sitafloxacin 1 化学名为 7 7S 7 氨基 5 氮杂螺 2 4 庚 5 基 8 氯 6 氟 1 1R 2S cis 2 氟环丙基 1 4 二氢 4 氧代 3 喹啉羧酸 是由日本第一制药公司研发的氟喹诺酮类抗菌剂 临床用其一水合物 已在日本完成 期临床 2001 年 11 月提交新药申请 按起始原料不同 主要有 2 条合成路线 关键中间体 1R 2S cis 1 叔 丁氧羰基氨基 2 氟环丙烷 2 和 S 7 叔丁氧 羰基氨基 5 氮杂螺 2 4 庚烷 3 有多种合成方法 2 和 3 也可用于制备其它喹诺酮类衍生物 现将合 成方法归纳如下 1 2 的合成 1 1 烯丙基苄基醚 4 1 经插烯反应和氢化脱苄基得 5 氧化 脱溴得到的消旋 1 羧基 2 氟环丙烷经 柱色谱分离得 6 6 与 R 甲基苄胺形成酰胺 经拆分和水解得 1R 2S cis 1 羧基 2 氟环丙 烷 7 7 与 PhO 2PON3 Et3N 在叔丁醇中反应得 2 2 7 也可与氯甲酸乙酯和碳酸二甲酯 3 反应生成 8 与叠氮化钠反应得到的9再与叔丁醇反应生成2 5也可先脱溴得消旋的1 羟甲基 2 氟环丙烷 分馏 得 cis 10 然后氧化成 6 再经上述反应制得 2 1 2 甲基苄胺 4 先后与乙醛 二聚光气反应得 酰氯 接着与叔丁醇成酯得 11 经插烯反应 柱 色谱分离得cis 12 经氢化 与对甲苯磺酸成盐得 cis 13 用 l 氯甲酸薄荷醇酯拆分 水解得 14 再 与 Boc 2O 反应制得2 1 3 1S 2R 2 氨基 1 2 二苯基乙醇 5 与二聚光气 生成二苯基噁唑烷酮 15 和二甲缩乙醛缩合生成 16 加热后得到的 17 再经插烯反应形成环丙烷环 得到的4个异构体中以18为主 经柱色谱分离后氢 化 成盐得 14 再按 1 2 法制得 2 2 3 的合成 2 1 乙酰乙酸乙酯 2 依次经与 1 2 二溴乙烷环合 溴代 然后与 R 甲基苄胺环合成氮杂螺环化合 物 19 与盐酸羟胺缩合得到的 20 经 Raney Ni 催化 氢化 立体选择性地得到21 用LiAlH4还原为氨基 氮杂螺环化合物 22 再经酰化 氢化脱苄基得 3 也可用1 乙酰基环丙羧酸 6 与 R 甲基苄胺反应 生成酰胺 23 依次经用乙二醇保护羰基 溴化 环合 脱保护基制得 19 再同上法制得 3 2 2 24 7 在微生物作用下 经生物氧化制得 19 与 PhO 2PON3反应生成叠氮化物 25 后经 Raney Ni 催化氢化得 21 再按上述反应制得 3 3 1 的合成 3 1 2 4 5 三氟苯甲酰乙酸乙酯 2 与原甲酸三乙酯缩 合生成 26 再与 2 反应得 27 环合得到的28 用盐 酸水解得羧酸 29 与 3 缩合得 30 再经氯化亚砜 氯化 8 脱保护基得 1 3 2 2 4 5 三氟 3 氯苯甲酰乙酸乙酯 6 与原甲酸三 乙酯缩合生成 31 再与 2 反应得 32 环合得到的 33 用盐酸水解得羧酸34 与 3 缩合得35 再经脱 保护基 氢氧化钠中和得1 资料查至CA第139卷 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005 36 8 516 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005 36 8 517 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005 36 8 518 Yukimoto J Ehata T Tojo T et al Preparation of 2 fluorocy clopropanemethanol and 2 fluorocyclopropanecarboxylic acid P JP 07109237 1995 04 25 CA 1995 123 313432 Hayakawa I Kimura Y Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives P EP 0341493 1989 11 15 CA 1990 113 40473 Kanbara S Ehata T Shimizu S Preparation of fluorocy clopropylamines as intermediates for a bactericide P JP 07048338 1995 02 21 CA 1995 123 169277 Tamura O Hashimoto M Kobayashi Y et al Synthesis and optical resolution of dl cis 2 fluorocyclopropylamine the key component of the new generation of quinolonecarboxylic acid DU 6859 J Tetrahedron Lett 1992 33 3483 3486 1 2 3 4 Tamura O Hashimoto M Kobayashi Y et al Asymmetric synthesis of 1R 2S 2 fluorocyclopropylamine the key intermediate of the new generation of quinolonecarboxylic acid DU 6859 J Tetrahedron Lett 1992 33 3487 3490 Kimura Y Atarashi S Kawakami K et al Fluorocyclopropyl quinolones 2 Synthesis and stereochemical structure activity relationships of chiral 7 7 anmino 5 azaspiro 2 4 heptan 5 yl 1 2 fluoro cyclopropyl quinolone antibacterial agents J J Med Chem 1994 37 3344 3352 Imura A Myadera A Manufacture of high purity optically active spiro compounds with phaeocreopsis species P JP 08157454 1996 06 18 CA 1996 125 193596 Yukimoto Y Kaneuchi T Kimura Y Process for preparing 8 chloroquinolone derivatives P CN 1062906 1992 07 22 CA 1993 119 117137 5 6 7 8 参考文献 S36 51 CoCl2催化选择性合成缩醛 Velusamy S等 Tetrahedron Lett 2004 45 4917 醛 CoCl2与干燥的甲醇 或乙醇 异丙醇 回流 3h 得到 相应的缩醛 而酮基本不反应 该法简单高效 14例收率67 95 吴雪松摘 S36 52 对甲苯磺酸烷基酯和二硫化物制备硫醚 Movassagh B等 Syn Commun 2004 34 2337 烷基或芳基二硫化物在水中被锌粉和三氯化铝还原所得到相 应的硫醇锌盐 同对甲苯磺酸烷基酯发生亲核置换 制得硫醚 14 例收率 84 99 朱雪焱摘 张秀平校 S36 53 芳胺用溴酸四正丙铵氧化为硝基物 Das SS 等 Syn Commun 2004 34 2359 芳胺溶于冰乙酸中加入溴酸四正丙铵 有制备法 和硫酸 回 流 60 90min合成相应的硝基物 除2 氨基吡啶收率较低 10h 40 外 另 11 例收率 74 90 杨玉雷摘 张秀平校 S36 54 醇的选择性乙酰化 Bosco JWJ 等 Syn Commun 2004 34 2849 伯醇和仲醇用乙酸在 KF存在下 80 乙酰化 收率高 15 例 92 99 在同样条件下叔醇2 例 34 41 苯酚则不 反应 在醇中有双键 氯 甲氧基 苄氧基 巯基和硝基不 受影响 谭 璨摘 张秀平校 S36 55 RuCl3催化醇 酚 硫醇 胺的酰化反应 De SK Tetrahedron Lett 2004 45 2919 乙酸酐与醇 酚 硫醇和胺于乙腈中 在5mol 的RuCl3 催化下室温反应10min 7h 得相应的乙酰化产物 30 例收率 81 95 陈莉莉摘 S36 56 氨基磺酸催化酮肟的 Beckmann 重排 Wang B 等 Tetrahedron Lett 2004 45 3369 多种酮肟在乙腈中 氨基磺酸催化下 于60 反应6 8h 无需碱化处理 生成相应的酰胺 氨基磺酸可回收循环使用 基本不产生三废 9 例收率 40 96 黄 伟摘 S36 57 酮的铝粉选择性还原 Bhar S等 Tetrahedron Lett 200