药理学 20解热镇痛抗炎药

1,第二十章 解热镇痛抗炎药,(antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs),（p.167）,第一节 概述 解热镇痛抗炎药：是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。 本章所属的这些解热镇痛抗炎药虽然化学结构不同，但有共同的作用基础抑制PG合成，为了与肾上腺糖皮质激素类抗炎药区别，将这类药物统称为非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs), NSAIDs药物的发展1829年，Lerous从柳树皮中提取一种糖苷类解热物质；1875年，水杨酸第一次用于治疗风湿病；1893年，合成乙酰水杨酸1899年，Bayer 药厂合成aspirin，开创了NSAIDs发展的先河20世纪50年代合成了吡唑酮类20世纪60年代合成了吲哚乙酸类20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等,主要药理作用,解热作用镇痛作用抗炎作用,【发热】当外热原(微生物、内毒素等)进入机体后刺激中性粒细胞产生和释放内热原（白介素1）作用于下丘脑前部 PG合成与释放 刺激体温调节中枢调定点上移体温。,【机理】抑制中枢环加氧酶(COX),使PG合成减少从而发挥解热作用。其解热作用的强弱与抑制COX活性呈正相关。,一、解热作用,解热镇痛药的解热机制,二、镇痛作用,【特点】 1.对轻、中度疼痛，慢性钝痛效果显著，但对内脏平滑肌绞痛、剧痛无效。 2.镇痛的同时不产生欣快感，无耐受性和成瘾性。 3.作用机理：抑制炎症部位PG合成，作用部位在外周。,痛觉增敏,致痛,组织损伤、炎症或过敏,化学物质的生成和释放,组织胺、缓激肽,PG,解热镇痛药,感觉神经末梢,致痛,PGE1、PGE2、PGF2,痛觉的产生,除苯胺类外，都可以控制风湿，类风湿病的症状，不能根治，也不能控制并发症。【机理】 抑制环加氧酶（COX）PG合成减少，产生抗炎、抗风湿作用。 PG是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎致痛物质有增敏作用。,三、抗炎、抗风湿作用,膜磷脂,花生四烯酸,中间体,皮质激素,LT,生理刺激,炎性刺激,NSAIDs,PLA2,COX-1 COX-2,脂氧酶,PGE2,PGI2,TXA2,炎症介质,膜磷脂代谢,COX-1 与COX-2特性的比较 COX-1 COX-2生成： 固有的 需经诱导功能：（生理学） 保护胃肠 妊娠时PG合成增加 调节PL聚集(TXA2) 调节外周血管阻力(PGI2) 调节肾血流量分布(PGI, PGE) （病理学）生成蛋白酶、PG及 其他致炎介质，引 起炎症,第二节 非选择性环氧酶抑制剂 一.水杨酸类 乙酰水杨酸 (阿司匹林，aspirin),体内过程 口服主要在小肠吸收； 分布于全身组织、关节腔及脑脊液； 以原形从尿液中排出,发生中毒时,可碱化尿液，加速肾排出。,【药理作用与临床应用】1、解热、镇痛适用于感冒发热、肌肉痛、关节痛、痛经、神经痛和癌症病人的轻、中度疼痛等。2. 抗炎抗风湿作用较强，解热镇痛剂量12倍，最好用至最大耐受量（po,34g/d）。急性风湿热服用后2448h内退热，缓解关节红肿及剧痛，血沉减慢。急性风湿热鉴别诊断。类风湿关节炎: 关节炎症消退，疼痛减轻。药量近轻度中毒，应监测病人的血药浓度,3、抗血小板聚集及血栓形成:1）TXA2和PGI2是生理性对抗物，TXA2/ PGI2平衡失调，可导致血栓的形成。2）前列环素（PGI2），强大的全身血管扩张剂，也是最强的血小板聚集抑制剂，血管壁可生成PGI2。3）阿司匹林小剂量（人：30-50mg/天）抑制血小板中的环氧酶，使TXA2的合成减少，但对PGI2的生成无影响。大剂量阿司匹林(100-200mg/kg)则抑制血管壁上的环氧酶， 使PGI2的生成减少，这样反而又可促进血栓的形成。阿司匹林用于抗血栓时，用量不宜过大。小剂量阿司匹林（4050mg/日）：预防血栓形成，治疗缺血性心脏病和心肌梗死，降低其病死率和再梗死率；预防栓塞：心绞痛、血管形成术、有脑血栓倾向的一过性脑缺血等。,2017年11月3日,中枢神经系统药理学（二）,4. 其他1）长期并规律性服用降低结肠癌（可能也包括直肠癌）风险。2) 阻遏阿尔茨海默病的发生。3) 放射诱发的腹泻、驱除胆道蛔虫。,【不良反应】1、胃肠道反应：最常见，溃疡病禁用2、凝血障碍：严重肝损害、低凝血酶原血症及VitK 缺乏者禁用。3、水杨酸反应：剂量5g/d，出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视听力，甚至过度呼吸、酸碱平衡失调、精神错乱等中毒表现。 急救：碳酸氢钠静脉滴注。,4、过敏反应：“阿司匹林哮喘”。 某些哮喘患者服乙酰水杨酸或其他解热镇痛药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”。因PG合成受阻，而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代谢产物增多，内源性支气管收缩物质居于优势，导致支气管痉挛，诱发哮喘。 肾上腺素无效。哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹禁用。5、瑞夷(Reye)综合征:儿童感染病毒性疾病时使用阿斯匹林退热,偶可引起急性肝脂肪变性-脑病综合征,以肝衰竭合并脑病为突出表现，预后不良。 6、对肾脏的影响：引起消肿、多尿等肾小管功能受损的症状。,药物相互作用 1、血浆蛋白结合的置换-香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖药、苯巴比妥、苯妥英钠、糖皮质激素2、甲氨蝶呤、呋塞米等碱性药物合用时,由于竞争肾小管主动分泌的载体,增加各自的游离血药浓度.,二.苯胺类对乙酰氨基酚（acetaminophen，扑热息痛， paracetamol)非那西丁（phenacetin）,药理特点1、解热镇痛作用强，与阿司匹林相似。抑制中枢PG合成酶。 2、不具有抗炎、抗风湿作用，对血小板和凝血时间无明显影响。,临床应用,感冒发热、关节痛、头痛、神经痛和肌肉痛等。代替阿司匹林：阿司匹林过敏、消化性溃疡病、阿司匹林诱发哮喘的患者；首选对乙酰氨基酚：儿童病毒发热、头痛，不诱发溃疡和瑞夷综合征。本药不能单独用于抗炎或抗风湿治疗。,2017年11月3日,中枢神经系统药理学（二）,不良反应,治疗量、短疗程，不良反应很少。长期大剂量，造成肾毒性，如慢性肾炎和肾乳头坏死。过量中毒造成肝坏死,2017年11月3日,中枢神经系统药理学（二）,三.吲哚类 吲哚美辛 (indomethacin 消炎痛),特点,为最强的PG合成酶抑制药之一。也能抑制磷酯酶A2和磷酯酶C。解热镇痛抗炎作用均强。 仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者。 急性风湿性及类风湿性关节炎。 关节强直性脊椎炎。 癌性发热。,2017年11月3日,中枢神经系统药理学（二）,【不良反应】发生率3050。 1、胃肠反应 2、CNS反应 2550，头疼、眩晕、精神失常。 3、造血系统 粒细胞、血小板、再障。 4、过敏反应 皮疹、哮喘。【禁忌症】孕妇、儿童、机械操作人员、精神失常、溃疡病、癫痫、帕金森病、肾病、“阿司匹林哮喘”者禁用。,四.芳基酸类 甲芬那酸、氯芬那酸： 与同类药相比无优点，主要治疗风湿、类风湿关节炎。 布洛芬(ibuprofen)：主要治疗风湿、类风湿关节炎,胃肠道反应小，易于耐受。其缓释胶囊称“芬必得”。,双氯芬酸diclofenac（双氯灭痛）解热、镇痛、抗炎在关节滑液中蓄积，比阿司匹林强2650倍。主要用于风湿性和类风湿性关节炎，骨关节炎，强直性脊椎炎等。不良反应发生率为20%，连续1周。,五.烯醇酸类 吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam) 疗效与阿司匹林、吲哚美辛相似, 但不良反应较少。 氯诺昔康(lornoxicam) 对COX-2具有高度选择性。很强的镇痛抗炎作用。可激活中枢性镇痛系统，诱导体内强啡肽和-内啡肽的释放而产生强大的镇痛作用。,六.吡唑酮类 保泰松 (phenylbutazone),特点 抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱； 抑制PG生物合成。 风湿性、类风湿性关节炎。 强直性脊柱炎。 急性痛风（促进尿酸排泄）,药物 解 热 镇 痛 抗炎抗风湿阿司匹林 + + +扑热息痛 + + -布洛芬 + + +消炎痛 + + +保泰松 + + +炎痛喜康 + + +,常用解热镇痛药作用强度比较,2017年11月3日,中枢神经系统药理学（二）,解热镇痛药：阿司匹林、非那西丁、氨基比林和安替比林。中枢兴奋药咖啡因，可解除病人的疲乏感和嗜睡。中枢抑制药苯巴比妥和巴比妥，与小剂量解热镇痛药合用呈现协同作用。抗组胺药扑尔敏，可减轻感冒患者的头痛、鼻塞。,解热镇痛药复方制剂,第三节 选择性环氧酶-2抑制药,选择性环氧酶-2抑制药,作用机制:选择性抑制环氧酶-2,对COX-1无明显影响.该类药物有良好的抗炎、镇痛和解热作用，而且因抑制COX-1所引发的不良反应（胃肠道反应，肾功能损害，消化道出血）很少发生，但是同时可能带来心血管系统等更严重的不良反应的发生。,主要药物,塞来昔布罗非昔布尼美舒利等,抗痛风药,2017年11月3日,中枢神经系统药理学（二）,痛风,体内嘌呤代谢紊乱血中尿酸过多尿酸盐沉积于关节、结缔组织和肾脏，引起粒细胞浸润，引起局部炎症和疼痛。抗痛风药通过抑制尿酸合成或促进尿酸排泄而产生治疗作用。痛风急性发作主要采用秋水仙碱和NSAIDs慢性痛风常应用丙磺舒和别嘌醇等。,2017年11月3日,中枢神经系统药理学（二）,39,抗痛风药,秋水仙碱（coIchicine）对急性痛风性关节炎有选择性消炎作用，用药后数小时关节红、肿、热、痛即行消退，对一般性疼痛及其他类型关节炎无效。它对血中尿酸浓度及尿酸的排泄没有影响，其作用是抑制急性发作时的粒细胞浸润。,40,别嘌醇（allopurinol，别嘌呤醇）别嘌醇为次黄嘌