白血病进修医学PPT.ppt

儿童白血病 ChildhoodLeukemia 1 医药交流PPT 白血病定义 白血病 Leukemia 是造血系统的恶性疾病 主要是造血器官内白血病细胞恶性增生和非造血器官内的白血病细胞侵润 白血病细胞分别由造血系统的粒 红 巨核 淋巴及单核系细胞恶性转化而来 根据白血病发病的单克隆学说 白血病是由一个最先突变的干细胞经过不断增殖和发展而形成 它具有异常形态 代谢及功能 它呈无限制的生长 失去分化成熟的能力及相应的功能 2 医药交流PPT 小儿白血病是可治之症 在50年代前急性白血病仅活数月70年代开始单剂化疗药使小儿急性淋巴细胞白血病 ALL 存活率为20 70年代后采用多药联合及颅脑预防性照射存活率达50 近20余年化疗方案不断改进 骨髓移植的成功及MICM 特别是染色体 分子生物学技术 诊断技术提高对分型及预后判断使治疗方案合理应用 近来小儿ALL5年EFS达80 3 医药交流PPT 病因 病因尚未明确 发生白血病有关因素 1 病毒因素 RNA肿瘤病毒在动物实验中表明可致白血病 日本发现HTLV 1病毒与成人T细胞白血病有关 2 免疫因素 免疫监视功能3 化学与电离辐射因素 长崎原子弹爆炸 苯4 遗传因素 单卵双胎 家族遗传性5细胞恶性转化与抑癌基因异常失活使癌基因过度表达 4 医药交流PPT 分类 一 急性型1 急性淋巴细胞白血病 ALL 2 急性非淋巴细胞白血病 AML 二 慢性型1 慢性粒细胞白血病 CML 2 慢性淋巴细胞白血病 三 特殊型1 先天性白血病2 急性混合性白血病3 嗜酸粒细胞白血病 5 医药交流PPT 急性淋巴细胞白血病 AcuteLymphoblasticLeukemia ALL 6 医药交流PPT 临床表现 7 医药交流PPT 1 一般症状病程1 2月多见 早期多为倦怠 无力 食欲不振 年长儿关节疼也较常见 临床表现 8 医药交流PPT 2 贫血早期即出现进行性苍白 以皮肤 粘膜较明显 随着贫血的加重可出现活动后气促 无力 心慌 T细胞型ALL由于发病急 确诊时贫血反而不严重 发生贫血的原因 造血系统中某系白血病细胞恶性增生 抑制了红系造血 如有出血进一步加重贫血程度 临床表现 9 医药交流PPT 3 发热大多有发热 热型不定 发热原因 主要是继发感染 以上呼吸道感染多见 其次为白血病细胞大量产生核糖代谢增加 临床表现 10 医药交流PPT 4 出血50 的病人出血 以皮肤粘膜出血 瘀斑多见 其次鼻衄 消化道出血 出血原因 血小板减少 毛细血管壁白血病细胞侵润而致渗透性增强 凝血障碍 临床表现 11 医药交流PPT 5 白血病细胞所致脏器侵润症状常见侵润部位 肝 脾 淋巴结 骨关节少见部位 皮肤 胸腺 心脏 肾脏等缓解后期 常见中枢神经系统 睾丸 临床表现 12 医药交流PPT 实验室检查 13 医药交流PPT 血象 外周血白细胞的改变是本病的特点 WBC可高于100 109 L 亦可小于10 109 L 约30 在5 109 L以下 末梢血片出现未成熟细胞 但早期或WBC低者亦很难找到 给诊断带来困难 贫血为正细胞正色素性 程度轻重不一 血小板大多减少 仍有25 在正常范围 实验室检查 14 医药交流PPT 骨髓象 骨髓检查是确诊及评定疗效的重要依据 骨髓增生活跃或极度活跃 分类中原始 幼稚细胞 30 可诊断 但往往在50 甚至90 以上 骨髓几乎被白血病细胞占据 红系与巨核细胞不易见到 白血病细胞胞体大 核大 变形折叠 核仁多明显 白血病细胞成熟 分化停滞 实验室检查 15 医药交流PPT 3 细胞化学染色利用骨髓细胞不同生物化学性质 有助于鉴别不同类型白血病细胞 ALL的原始及幼稚细胞显示 糖原染色粗颗粒阳性 过氧化物酶染色阴性 4 免疫学检查5 细胞遗传学检查6 其它 查明髓外侵润部位 如胸片 脑CT腹部B超 脑脊液等 实验室检查 16 医药交流PPT 分型 17 医药交流PPT MIC分型根据形态学 免疫学和遗传学分型 将ALL分为几个亚型 更有利于判断预后和治疗 形态学分型 目前国际通用FAB分型 即将细胞大小 核浆比例 核仁大小及数目 胞浆嗜碱程度分为L1 L2 L3 分型 18 医药交流PPT L1L2L3细胞大小小大细胞为主大 大小一致核染色质粗细一致疏松细点 均匀核型规则不规则规则核仁少1个或多个明显 一个或多个胞浆量少不定较多胞浆嗜碱性轻不定深蓝胞浆空泡无不定蜂窝状 分型 19 医药交流PPT L1 20 医药交流PPT L2 21 医药交流PPT L3 22 医药交流PPT 免疫学检查白血病细胞具有相应的正常细胞分化阶段的免疫标志 国际上用 分化簇 CD clusterofdifferention 对单克隆抗体统一命名 主要将ALL分为T细胞系及B细胞系两大类 B细胞ALL占70 75 B细胞ALL又分为若干亚型 国内分四型 T细胞系ALL约占15 20 分型 23 医药交流PPT B系ALL亚型HLA DRCD19CD10CyuSmIg早前B型 普通型 前B型 成熟B型 T系ALL相关CD7 CD2 CD5 TdT CytCD3均阳性 部分病人具有淋巴和粒细胞两种抗原特点称为混合性或杂合性白血病 分型 24 医药交流PPT 免疫学检查 25 医药交流PPT 细胞遗传学分型近来研究表明染色体异常直接与预后有关 1 数量异常超二倍体占ALL的1 4 预后好 假二倍体 即伴有结构异常的46条染色体 常见染色体异常 亚二倍体 较少见 约3 以45条前居多 分型 26 医药交流PPT 2 结构异常约50 为染色体异位 多数已明确其基因定位 如 t 12 21 TEL AMLI 占22 预后好 t 9 22 BCR ABL 占4 伴 10岁预后差t 4 11 MLL t 11 19 t 1 11 占5 小婴儿ALL中1 2伴t 4 11 预后差 分型 27 医药交流PPT 临床分型 28 医药交流PPT ALL临床分型 标危 SR 中危 MR 中危 II中危 I高危 HR 临床分型 29 医药交流PPT 标危 第八天 经过一周强的松预治疗后 外周血幼稚细胞 1000 ul 即强的松反应良好 WBC 20000 ul 同时年龄 1岁且 6岁治疗第33天骨髓完全缓解细胞遗传学上无t 9 22 或BCR ABL融合基因 无t 4 11 或MLL AF4融合基因 非T ALL 必须符合以上全部6条 临床分型 30 医药交流PPT 中危 第8天 经过1周强的松预治疗后 外周血白血病细胞 1000 l 治疗第33天骨髓象完全缓解 无t 9 22 或BCR ABL融合基因 以上3条必须完全符合同时至少符合以下其中之一 白细胞 20 000 l 年龄 1岁 年龄 6岁 T ALL t 4 11 或MLL AF4融合基因 临床分型 31 医药交流PPT 中危 中危I组 符合以下任何条件之一t 4 11 或MLL AF4融合基因年龄 12岁年龄 1岁初诊时外周血白细胞 100X109 LT ALL成熟B淋巴细胞白血病中危II组 除中危I组以外的中危病人 临床分型 32 医药交流PPT 高危 第8天 经过1周强的松预治疗后 外周血白血病细胞 1000 l 强的松反应不良 治疗33天骨髓象未缓解 t 9 22 或BCR ABL融合基因 不论年龄和白细胞数 只要符合以上条件之一即可诊断为HR 临床分型 33 医药交流PPT 第33天骨髓完全缓解的定义 骨髓象 肿瘤细胞 5 细胞增生正常或轻度减低 临床症状 体征或影像学检查未发现白血病的局部浸润 经鞘注第33天脑脊液未见白血病细胞 34 医药交流PPT 鉴别诊断 再生障碍性贫血 与白细胞减少的急性白血病有相似点 但本病不伴有肝脾淋巴结肿大 骨髓中无幼稚细胞 风湿与类风湿性关节炎 与首发症状关节痛而无明显血液学改变的急性白血病相混淆 遇不典型的病历应争取及早做骨髓象检查 35 医药交流PPT 鉴别诊断 传染性单核细胞增多症 可有肝 脾和淋巴结肿大 发热 白细胞数增高 并出现异型淋巴细胞 但一般血红蛋白及血小板计数正常 血清嗜异凝集反应阳性 EBV阳性 骨髓检查无白血病改变类白血病反应 感染引起的白细胞增高 特别在婴幼儿期还可伴有肝脾淋巴结肿大 末梢血象中出现少许幼稚粒细胞和幼稚红细胞 中性粒细胞碱性磷酸酶一般均升高 骨髓中原 早 10 36 医药交流PPT 鉴别诊断 恶性肿瘤骨转移 如神经母细胞瘤 可出现全血减少 并可有突眼 外周血出现特殊细胞 但骨髓检查 癌细胞多成堆或成菊团样排列 尿VMA增高 多可找到原发病 37 医药交流PPT 一 原则 按型选方案 采用多药强烈诱导化疗方案 疗程2年半 3年 二 治疗顺序 诱导缓解 巩固 庇护所预防 早期强化 维持及加强治疗 治疗 38 医药交流PPT 39 医药交流PPT 40 医药交流PPT 急淋化疗 以标危为例 一 联合化疗诱导缓解治疗目的是白血病细胞未产生耐药前 尽量杀灭白血病细胞 而尽量少损伤正常细胞 使骨髓造血功能恢复 目前采用多种药物联合强烈化疗 争取在短期内使骨髓幼稚细胞 5 即获得骨髓完全缓解 Completeremission简称 CR 研究表明CR时间 4周预后好 治疗 化疗 41 医药交流PPT VDLPPred60mg m2 dPOtidD1 7敏感试验D8 28足量D29开始减量VCR1 5mg m2 次IV每周一次共4次DNR30mg m2 次IVd8 d15共2次L Asp6000u m2 次Imd12 d33Q2d共8次IT MTX Ara C Dexd1 d15 d33 治疗 化疗 42 医药交流PPT CAT CTX1000mg m2 次IV d36Mesna400mg m2 次静点 于CTX0 4 8小时Ara C75mg m2Vd38 d41 d45 d486MP50mg m2QNPod36 d49ITD45 43 医药交流PPT 巩固治疗 6 MP25mgm2 dPOQN共8周HD MTX3g m2 次 第2周起每2周一次 共4疗程 用法 总量1 10MTX静点 30分钟内 其余9 10在23 5小时内均匀滴注 于静推MTX后2小时鞘注一次 于静推MTX48小时后予四氢叶酸钙解救 15mg m2静推 以后每6小时一次 共4次 第48小时查血MTX浓度 44 医药交流PPT 再诱导治疗 Dex8mg m2 dPOtidD1 21D22开始减量VCR1 5mg m2 次IV每周一次共4次阿霉素30mg m2 次IVd8 15 22 29共4次L Asp5000u m2 次Imd8 11 14 17 20 23Q2d共8次 45 医药交流PPT 再诱导治疗 CTX1000mg m2 次IV d1Mesna400mg m2 次静点 于CTX0 4 8小时Ara C75mg m2Vd3 d6 d10 d136MP50mg m2QNPod36 d49ITD3 46 医药交流PPT 维持治疗 VP 6MP MTX 1 VCR1 5mg m2 次Dex6mg m2 日 口服7天 2 6MP75mg m2 日 睡前一次 MTX20mg m2 次 肌注 每周一次 总疗程 女孩2年半 男孩3年 47 医药交流PPT 庇护所预防若不做中枢神经系统白血病 CNSL 预防 CNSL发生可达50 以上 因为血脑屏障的存在使多种药物不能或极少进入脑膜 使白血病细胞在颅内繁殖而发生CNSL 48 医药交流PPT 鞘注 在诱导缓解治疗即开始 标危ALL 每二周一次 维持治疗中每12周一次 其间穿插用大剂量甲氨喋呤 至直停药 目前多采用三联鞘注 即 MTX Ara C Dex 大剂量甲氨喋呤 HD MTX 加四氢叶酸钙解救 颅脑放疗 适应征 高危ALL 中危方案中诊断时有中枢神经系统白血病 T ALL或白细胞 100 109 L的病人 预防方法 49 医药交流PPT 二 支持治疗及预防感染 当前强烈诱导化疗在杀伤白血病细胞时 化疗药物对造血系统及身体脏器在一段时间内造成不同程度损伤 骨髓抑制 中性粒细胞缺乏 WBC计数通常 1000 易合并感染 血小板减少 当 20 109 L易有自发性出血 必要时输注血小板 用化疗后血红蛋白下降 故往往补充压积红细胞 50 医药交流PPT 定义 指肿瘤细胞短期内大量溶解 释放细胞内代谢产物 引起以高尿酸血症 高血钾 高血磷 低血钙和急性肾功能衰竭为主要表现的一组临床综合征 多由化疗引起 高危因素 疾病类型 肿瘤负荷 肾功能状态 化疗药物类型 支持治疗 肿瘤溶解综合征 tumorlysissyndromeTLS 51 医药交流PPT 肿瘤溶解综合征 临床表现尿酸增多 急性肾功能衰竭电解质紊乱 高钾血症 高磷和低钙血症凝血异常诊断处理 水化碱化 别嘌呤醇 支持治疗 52 医药交流PPT 免疫功能低下 化疗药多为免疫抑制剂 特别长期应用造成机体细胞 体液免疫功能低下 加之粒细胞缺乏 白细胞吞噬趋化 功能缺陷 白血病患儿极易合并感染 并且一旦感染 容易迅速扩散 易发生败血症 病情急转直下 死亡率极高 病原主要是革兰氏阴性菌 大肠杆菌 绿脓杆菌 肺炎克雷白等 病毒 CMV 微小病毒B19 水痘 带状疱疹等 还有少见条件致病菌 如 卡氏肺囊虫 霉菌感染 支持治疗 53 医药交流PPT 护理注意化疗前清除急 慢性感染灶 保护隔离 严密消毒 防止交叉感染 有条件进入层流间做好口腔 会阴部 皮肤护理十分重要 对感染发生的高危患儿及合并严重感染患儿可用高效价丙种球蛋白 支持治疗 54 医药交流PPT 促进造血功能恢复 必要时可输成份血 血小板 红细胞 并合理应用粒细胞刺激因子G CSF或GM CSF 目的是缩短骨髓抑制持续时间 预防减少感染的发生 支持治疗 55 医药交流PPT 病例1 入院前2月出现体温低热 38 左右 伴右下肢疼痛 在当地医院予抗炎治疗效果不佳 查体未发现诸关节红肿热痛 在当地拍骨片示 骨膜炎 查血常规 WBC17 6 109 L Hb78g L 血小板179 109 L诊断 56 医药交流PPT 病例2 患儿女10月发热咳嗽三天 后背肺部听诊可闻及细湿罗音 胸片 右下肺小片影 近2月反复上呼吸道感染 化验血象 Hb90g L WBC22 109 L 中性75 淋巴22 幼稚细胞2 偶见晚幼红 血小板88 109 L 诊断 57 医药交流PPT 急性非淋巴细胞白血病AcuteMyelogenousLeukemia AML 58 医药交流PPT 临床表现 主要症状与ALL相似 M2型可见眼眶部侵润形成绿色瘤 占1 5 脾肿大 占1 4 M3型常伴低白细胞和低血小板 在诊断和治疗中往往合并DIC M4 5型可见牙龈肿胀和皮肤侵润 发生CNSL较高 占1 5 1 4 M6型常伴明显贫血 可伴有骨疼 占1 3 59 医药交流PPT MIC分型 1 形态学分型M1 M72 免疫学分型常见抗原表达 CD13 CD14 CD15 CD33等 其中CD14多见于M4与M5 M6可见血型糖蛋白A M7可见膜糖蛋白IIb IIIa 糖蛋白Ib 3 细胞遗传学较多的染色体改变 8 t 15 17 t 8 21 inv 16 del 5 7等 60 医药交流PPT 急性非淋巴细胞白血病分型 急性非淋巴细胞白血病 AML 1 原粒细胞未分化型M12 原粒细胞部分分化型M2 M2a M2b 3 颗粒增多的早幼粒细胞M3 M3a M3b 4 粒 单核细胞M4 M4a M4b M4c 5 单核细胞白血病M5 M5a M5b 6 红白血病M67 急性巨核细胞白血病M7 61 医药交流PPT M1 62 医药交流PPT M2 63 医药交流PPT M3 64 医药交流PPT M4 65 医药交流PPT M5 66 医药交流PPT M6 67 医药交流PPT M7 68 医药交流PPT Auer小体 69 医药交流PPT 免疫学检查 70 医药交流PPT 治疗及预后 疗效 发达国家中化疗加骨髓移植长期存活达40 50 有效治疗药物 柔红霉素 DNR 去甲氧柔红霉素 IDR 阿糖胞苷 Ara c VM26 6 巯基嘌呤 6MP 高三尖杉酯碱 H 组成DA DAT EDA HA等方案 71 医药交流PPT 危险度评估标准 低危 具有良好核型t 8 21 inv 16 t 9 11 的病人中危 低危和高危之间的病人 无良好核型高危 核型 5 7 t 6 9 MDS转为AML 继发AML注 病人如无好的核型 即使形态学提示有良好预后的病人 如M4eo 亦不能进入低危组 72 医药交流PPT 缓解状态评估标准 完全缓解 骨髓增生正常 白血病细胞20 73 医药交流PPT 治疗方案 诱导治疗 DAE 诱导后化疗ACE 巩固治疗 MitAC HA 造血干细胞移植适应征接受三疗程化疗后肿瘤细胞仍持续存在的病人 中 高危病人 标危有配型相合相关供者的病人 对诱导治疗无反应的病人 74 医药交流PPT M3的特征 细胞形态学细胞免疫表型遗传学 90 具有t 15 17 形成PML RAR 融和基因 1986年我国王振义首创用ATRA 全反式维甲酸 诱导白血病细胞进行分化而使M3病人获CR 减少DIC而致的死亡 取得良好的疗效 已成为举世著目的化疗药物之