恩他卡朋与普拉克索治疗帕金森病非运动症状的效果%3A前瞻性随机对照研究.doc

恩他卡朋与普拉克索治疗帕金森病非运动症状的效果%3A前瞻性随机对照研究 中国组织工程研究Chinese Journalof TissueEngineering Research:2095-4344 (2019)31-05052-075052.CRTER研究原著贝筝，副主任医师，主要从事神经内科方面的研究。 通讯作者贝筝，海南省老年病医院神经内科，海南省海口市571100:B稿件接受2019-03-10Bei Zheng,Associate chiefphysician,Department ofNeurology,Cadre Sanatoriumof Hainan&Geriatric Hospital of Hainan,Haikou571100,Hainan Province,China Correspondingauthor:Bei Zheng,Department ofNeurology,Cadre Sanatoriumof Hainan&Geriatric Hospitalof Hainan,Haikou571100,Hainan Province,China恩他卡朋与普拉克索治疗帕金森病非运动症状的效果前瞻性随机对照研究贝筝1，文国强2，陈怡1(1海南省干部疗养院(海南省老年病医院)神经内科，海南省海口市571100；2海南省人民医院神经内科，海南省海口市570311)DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.1422ORCID:0000-0003-3688-5528(贝筝)文章快速阅读文题释义恩他卡朋化学名称为(E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝苯基)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺，可作为左旋多巴/苄丝肼或左旋多巴/卡比多巴的辅助用药，也可用于治疗以上药物不能控制的帕金森病及剂末现象(症状波动)。 普拉克索化学名称为(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-丙胺-苯并噻唑，为多巴胺受体激动剂，临床上主要用于治疗帕金森病及其综合征。 摘要背景帕金森病患者存在多种非运动症状，且这些症状研究影响患者的生活质量。 恩他卡朋和普拉克索均可通过影响多巴胺代谢治疗帕金森病，但两者治疗帕金森病非运动症状的差异，目前尚不得而知。 目的比较恩他卡朋和普拉克索改善帕金森病非运动症状的效果的差异。 方法临床试验研究将在中国海口海南省老年病医院完成，为前瞻性随机对照研究，纳入388例原发性帕金森病患者，随机分为恩他卡朋组(n=194)和普拉克索组(n=194)，分别接受恩他卡朋或普拉克索治疗。 试验于xx-08-30经海南省老年病医院伦理审查委员会批准，批准号为伦审第Sxx-038-01号。 参与者对试验方案和过程均知情同意，并签署知情同意书。 试验于2019-04-15在中国临床注册中心注册(注册号ChiCTR1900022534)，注册方案版本号1.0。 结果与结论主要结局指标设定为治疗后3周非运动症状改善率；次要结局指标为治疗前以及治疗后3周能够反映炎症的血清中可溶性白介素2受体以及同型半胱氨酸水平和不良反应；前期100例小样本自身对照的临床试验结果显示，恩他卡朋联合普拉克索治疗后患者体位性低血压、尿急尿频、性功能障碍、口感及流涎等自主神经症状，认知功能障碍、幻觉和抑郁焦虑等精神症状以及痉挛、疼痛及不安腿综合征等感觉异常指标的发生率均明显降低，同时患者血清中可溶性白介素2受体及同型半胱氨酸水平明显降低；确认恩他卡朋与普拉克索治疗帕金森病非运动症状效果的优劣，将为未来临床治疗帕金森病非运动症状，改善患者生活质量提供帮助。 关键词帕金森病；恩他卡朋；普拉克索；自主神经症状；精神症状；感觉异常；非运动症状；前瞻性自身对照试验R453；R741；R318Efficacy of entacapone and pramipexole in treating non-motor symptomsof Parkinsons disease:a prospectiverandomized controlled trial Bei Zheng1,Wen Guoqiang2,Chen Yi1(1Department ofNeurology,Cadre Sanatoriumof Hainan&Geriatric Hospitalof Hainan,Haikou571100,Hainan Province,China;2Department ofNeurology,Hainan GeneralHospital,Haikou570311,Hainan Province,China)Abstract BACKGROUND:Individuals with Parkinsons diseaseexhibit avariety of non-motor symptomsthat cannegatively impactquality oflife.Although bothentacapone and pramipexole canbe usedto treatParkinsons diseasevia modulationof dopaminemetabolism,the waysin whichthese treatmentsdiffer interms of their effectson the non-motor symptomsof Parkinsons diseaseis unknown.OBJECTIVE:To parethe differencesintreatingthenon-motor symptomsof Parkinsons diseaseof entacapone and pramipexole.恩他卡朋原发性帕金森病患者普拉克索比较恩他卡朋与普拉克索治疗帕金森病非运动症状效果的差异评价主要结局指标后治疗后3症周时非运动症状改善率状改善率次要结局指标后治疗前及治疗后3周时素血清中可溶性白介素2；受体水平；血清中同型半胱氨酸水平；不良反应比较恩他卡朋与普拉克索治疗帕金森病非运动症状效果的差异万方数据Bei Z,Wen GQ,Chen Y.Efficacy ofentacapone andpramipexole intreating non-motor symptomsof Parkinsons disease:a prospectiverandomized controlledtrial.Zhongguo ZuzhiGongcheng Yanjiu.2019;23 (31):5052-5058.DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.1422P.O.Box10002,Shenyang110180.CRTER5053METHODS:This prospective,randomized,controlledtrialwill beconducted in the Geriatric Hospitalof Hainan,Haikou,China.A totalof388patients withidiopathic Parkinsons diseasewill berandomly assignedto receiveentacapone(n=194)or pramipexole(n=194).This studywas approvedby theEthics Committeeof theGeriatricHospitalofHainan,China onAugust30,xx(approval number:Sxx-038-01).Written informedconsent regardingthe studyprotocol andsurgical procedurewill beobtained fromall participants.This studywas registeredwith theChinese ClinicalTrial Registry(registration number:ChiCTR1900022534)on April15,2019.Protocol version:1.0.RESULTS ANDCONCLUSION: (1)The primaryoute measurewill bethe rateof improvementof non-motor symptoms3weeks after treatment. (2)Secondary outemeasures willbe soluble interleukin-2receptor andhomocysteine levels in serum,which reflectsinflammation,and adverseevents beforeand3weeks aftertreatment. (3)Our self-controlled pilotstudy involving100patients showedthat incidencesof autonomic neurological symptomssuch aspostural hypotension,urinary urgency,urinary frequency,sexual dysfunction,dry mouth,and salivation,psychiatric symptomssuch ascognitive dysfunction,hallucination,depression,and anxiety,and sensoryabnormalities suchas spasm,pain,and restlessleg syndromewere remarkablyreduced.Meanwhile,levels ofserum solubleinterleukin-2receptor andhomocysteine hadnoticeably decreasedaftertreatment with entacapone andpramipexole. (4)This trialwill confirmthe efficacy ofentacaponeandpramipexole inthe treatment of non-motor symptomsof Parkinsons disease.We hopethat ourfindings willprovide directionfor futureclinical treatmentofnon-motor symptomsof Parkinsons disease,leading toimproved patientquality oflife.Key words:Parkinsons disease;entacapone;pramipexole;autonomieurological symptoms;psychiatric symptoms;paresthesia;non-motor symptoms;prospective self-controlled trials0引言Introduction研究背景帕金森病是一种中老年患者临床常见的神经系统疾病，临床表现为静止性震颤、姿势反射障碍、肌强直以及运动迟缓等1-3。 研究发现帕金森病患者也会出现焦虑、疼痛、睡眠障碍、排尿困难或便秘以及胸闷腹痛等非运动症状4-8。 但是尚无治疗帕金森病的非运动症状的金标准药物，因此许多研究对帕金森病非运动症状的治疗进行了探索9-12，相关临床研究结果见表表1。 研究药物研究类型对象观察指标结论Stohi等9雷沙吉兰ADAGIO研究的一部分1105例未治疗帕金森病患者随机接受雷沙吉兰1mg/d(n=270)或2mg/d(n=277)或安慰剂(n=558)，连续治疗36周16项帕金森疲劳量表早期帕金森病患者即出现疲劳症状，且随着时间的延长，症状逐渐恶化。 在9个月观察期内，与安慰剂相比，雷沙吉兰治疗患者的疲劳发展明显减缓赵国华等10龟羚帕安胶囊多中心、第三方-中心在线、网络随机、双盲、双模拟、安慰剂对照临床试验同时经西医确诊为帕金森病和通过证候分型确诊为肝肾虚证的121例患者的患者，分为对照组和治疗组。 在相同治疗基线的前提下，对照组和治疗组分别给予相同剂量的安慰剂和龟羚帕安胶囊。 非运动症状的变化龟羚帕安胶囊可以改善帕金森病患者的非运动性症状Rascol等11雷沙吉兰安慰剂对照双盲多中心延迟启动研究1176例未治疗的早期帕金森病患者，每天接受雷帕吉林1mg或2mg，持续72周(早期开始组)或安慰剂治疗36周后以雷沙吉兰每天1mg或2mg，持续36周需要额外的抗帕金森病治疗、日常生活和疲劳量表、统一帕金森病评定量表雷沙吉兰推迟了对症状性抗帕金森病药物的需求Reichmann等12雷沙吉兰上市后观察研究754例帕金森病患者接受雷沙吉兰(推荐剂量1mg，1次/d)作为单药治疗或联合治疗，治疗4个月哥伦比亚大学评定量表、统一帕金森病评定量表、帕金森病问卷39量表的变化以及药物不良反应在日常临床实践中，单药治疗或与雷沙吉兰的联合治疗能够改善帕金森病的症状陈路等13补肾益髓法方药随机对照临床试验60例帕金森病肾虚髓减证患者随机分为治疗组和对照组，均给予抗帕金森病的西药，同时治疗组加用补肾益髓法方药，连续治疗3个月帕金森病睡眠量表、疲劳量表、嗜睡量表、便秘量表评分、蒙特利尔认知评估量表补肾益髓法可明显减轻帕金森病肾虚髓减证患者的非运动症状范瑞娟14多巴丝肼、普拉克索随机对照临床试验帕金森病患者随机分为对照组和联合组，各40例。 对照组仅使用多巴丝肼治疗，联合组采用多巴丝肼及普拉克索联合治疗非运动症状评分、简易智能精神状态检查量表评分、汉密尔顿抑郁量表评分、帕金森病睡眠量表评分多巴丝肼联合普拉克索能有效改善帕金森患者非运动症状，有效控制疾病发展张江伟等15多巴丝肼、盐酸多奈哌齐、美金刚随机对照临床试验伴有轻度痴呆的帕金森病患者120例，随机均分为观察组和对照组，均给予多巴丝肼联合盐酸多奈哌齐治疗，且观察组加用美金刚简易智能精神状态检查量表评分、日常生活能力量表评分、蒙特利尔认知评估量表评分、统一帕金森评分量表评分联合使用美金刚，能显著改善帕金森病患者运动及非运动症状，因而是一种值得推荐的安全有效的治疗方案胡火有等16复方左旋多巴、普拉克索随机对照临床试验帕金森病患者按照随机数字法分为对照组(n=71)和观察组(n=74)，对照组给予复方左旋多巴，观察组在此基础上联合普拉克索治疗统一帕金森病评定量表第 二、三部评分、汉密尔顿抑郁量表评分、简易精神状态检查量表评分、不良反应添加普拉克索治疗帕金森病的疗效明显，帕金森病患者的运动功能和日常生活能力得到明显改善，不良情绪发生减少，同时患者部分非部分运动症状以及不良反应发生率均明显减少杨宁等17多巴丝肼片、益肾除颤汤随机对照临床试验将86例帕金森病患者按随机数字表法等分为治疗组和对照组。 治疗组予多巴丝肼片加益肾除颤汤口服治疗，对照组予多巴丝肼片加安慰剂口服治疗，连续治疗2个月帕金森病运动功能评定量表评分、统一帕金森病评定量表第三部分评分、计时运动试验次数、非运动症状评价量表评分、帕金森病非运动症状问卷评分益肾除颤汤联合多巴丝肼片可改善帕金森病患者的非运动症状表1近年来部分药物治疗帕金森病非运动症状效果临床试验结果Table1Results ofclinical trialsaddressing partialdrugs fortreating non-motor symptomsof Parkinsons disease万方数据贝筝，文国强，陈怡.恩他卡朋与普拉克索治疗帕金森病非运动症状的效果前瞻性随机对照研究J.中国组织工程研究，2019，23 (31):5052-5058.DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.1422ISSN2095-434421-1581/R CODEN:ZLKHAH5054除上述药物外，恩他卡朋和普拉克索也被用于治疗帕金森病患者的非运动症状。 其中，恩他卡朋是一种儿茶酚-O-甲基转移酶的选择性可逆抑制剂，能够抑制周围组织中的儿茶酚-O-甲基转移酶和左旋多巴的代谢，从而增加血浆中左旋多巴的含量，并能刺激机体产生更多的多巴胺，以缓解帕金森病患者的症状18-20。 而普拉克索是一种人工合成的氨苯噻唑衍生物，可通过直接刺激纹状体中功能失调的多巴胺受体，恢复帕金森病患者基底神经节正常功能所需的多巴胺信号21-25，目前已在临床上广泛用于治疗帕金森病，并展现了较好的治疗效果26-27。 研究目的此次前瞻性随机对照临床研究拟比较恩他卡朋与普拉克索治疗帕金森病非运动症状的差异，并为未来帕金森病非运动症状的治疗提供客观临床试验数据。 1对象和方法Subjects andmethods1.1设计前瞻性随机对照临床试验研究。 1.2地点中国海南省海口市，海南省老年病医院。 1.3研究者资质海南省老年病医院是海南省惟一的老年病医院，为三级康复专科医院，也是中华医学会骨质疏松病科普教育基地；是北京老年医院医疗合作医院；是海南医学院和海南省卫生学校的教学医院；是海南医学院第二附属医院的医联体合作单位；是基层医护人员进修基地；是全国老年医院联盟理事长单位；是海南省健康管理协会副会长单位。 研究团队均具有博士或硕士学历，具有副主任医师职称，以及至少10年的临床经验。 1.4受试者1.4.1招募方法在中国海口市，海南省老年病医院门诊及住院处招贴广告进行招募。 如有意愿参与临床试验，可通过电话、email、微信等方式与项目负责人联系。 1.4.2受试者选择在中国海口市，海南省老年病医院原发性帕金森病患者。 纳入标准由试验组专家共同认定，符合以下所有标准的患者符合中华医学会以及中国医师协会联合制定的帕金森病诊断标准28；能够正确记录日常活动；年龄40-75岁，性别不限；获得受试者的书面知情同意。 排除标准由试验组专家共同认定，符合其中一项即被排除伴有药物滥用史者；精神分裂症或严重的认知功能障碍者；伴有癫痫者；伴有糖尿病等严重的代谢功能障碍者；恶性肿瘤者；参与其他药物临床试验者。 1.5干预措施恩他卡朋组患者接受恩他卡朋(诺华制药，进口药品注册证号Hxx0680)治疗3周，10次/d，每次200mg。 普拉克索组患者接受普拉克索(勃林格殷格翰，进口药品注册证号xx0918)治疗3周，3次/d，每次1mg。 药物属性见表表2。 1.6结局指标1.6.1主要结局指标治疗后3周非运动症状改善率。 非运动症状包括自主神经症状、精神症状以及感觉异常，其中自主神经症状包括体位性低血压、尿急尿频、性功能障碍、口感及流涎、出汗、四肢发冷、便秘等，精神症状包括认知功能障碍、幻觉和抑郁焦虑等，感觉异常包括痉挛、疼痛及不安腿综合征等29。 1.6.2次要结局指标血清中可溶性白介素2受体水平可溶性白介素2受体是一种重要的免疫抑制剂，有研究认为其与帕金森病患者疲劳、焦虑、抑郁等非运动症状有关30。 治疗前以及治疗后3周时采用酶联免疫吸附法检测进行31。 可溶性白介素2受体检测试剂盒购自上海森雄科技有限公司，检测操作及参数设置均与说明书要求一致；血清中同型半胱氨酸水平同型半胱氨酸是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中一个重要的中间产物，是帕金森病认知功能障碍的危险因素32。 治疗前以及治疗后3周时采用酶联免疫吸附法检测进行31。 同型半胱氨酸检测试剂盒购自上海纪宁生物科技有限公司，检测操作及参数设置均与说明书要求一致；不良事件不良事件主要包括2种药物可能导致的运动障碍、恶心、尿色异常、腹泻、帕金森病症状加重、头晕、腹痛、失眠、口干、疲乏、幻觉、便秘、肌张力障碍、名称恩他卡朋普拉克索商品名珂丹森福罗生产厂家诺华制药勃林格殷格翰批准号进口药品注册证号Hxx0680进口药品注册证号xx0918性状橙棕色薄膜衣片，除去包衣后显黄色白色片剂适应证可作为标准药物左旋多巴/苄丝肼或左旋多巴/卡比多巴的辅助用药，用于治疗以上药物不能控制的帕金森病及剂末现象(症状波动)治疗特发性帕金森病的体征和症状，即在整个疾病过程中，包括疾病后期，当左旋多巴的疗效逐渐减弱或者出现变化和波动时(剂末现象或“开关”波动)，都可以单独应用森福罗(无左旋多巴)或与左旋多巴联用产品标注的不良反应常见的不良反应有腹泻、帕金森病症状加重、头晕、腹痛、失眠、口干、疲乏、幻觉、便秘、肌张力障碍、多法、运动功能亢进、头痛、腿部痉挛、意识模糊、恶梦、跌倒、体位性低血压、眩晕和震颤作梦异常，意识模糊，便秘，妄想，头昏；运动障碍，疲劳，幻觉，头痛，运动机能亢进，低血压，食欲增加(暴食，食欲过盛)，失眠，性欲障碍，恶心；外周水肿，偏执；病理性赌博，性欲亢进或其它异常行为；嗜睡，体质量增加，突然睡眠发作；搔痒、皮疹和其它过敏症状。 表2药物的基本情况Table2Basic informationof drugs万方数据Bei Z,Wen GQ,Chen Y.Efficacy ofentacaponeandpramipexole intreating non-motor symptomsof Parkinsons disease:a prospectiverandomized controlledtrial.Zhongguo ZuzhiGongcheng Yanjiu.2019;23 (31):5052-5058.DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.1422P.O.Box10002,Shenyang110180.CRTER5055多汗、运动功能亢进、头痛、腿部痉挛、意识模糊、恶梦、跌倒、体位性低血压、眩晕和震颤等；试验期间应如实填写不良事件记录表，记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施及转归。 不良事件应记录在病例报告表中的不良事件表中；研究者应对不良事件和研究药物可能存在的关联做出评估。 不良事件需在1d内上报海南省老年病医院伦理委员会、医政管理部门，研究者必须完成严重不良事件报告表，将其发送给严重不良事件负责人。 如患者在研究过程中发生严重不良事件，将提前终止试验，并揭盲。 主要研究者将确保研究期间紧急医疗情况能得到专家的妥善处理。 患者发生紧急医疗情况下，可以联系主要研究者，启动应急预案，立刻停止试验，给予相应医疗处理。 1.7结局评价时间见表3。 1.8样本量估算根据既往文献结果33，估计恩他卡朋组有效率约为85%，普拉克索组为70%。 设=0.05(双侧)，把握度(1-)=0.90。 采用PASS11.0软件(PASS，Kaysville，UT，USA)计算后每组样本量为161例，由于试验时间较短脱落率计为20%，每组至少纳入194例。 1.9随机方法采用SPSS21.0软件(美国IBM公司)的Visual Binning功能生成2组随机数字，将患者的入组顺序作为序号，按此分组。 数据分配表应密封签名，严格保密和保管。 1.10盲法自随机开始直至数据库锁定，患者、临床医生、评价者及统计分析人员均对患者分组情况盲。 1.11伦理批准试验遵循赫尔辛基宣言和中国有关临床试验研究规范、法规进行，试验于xx-08-30经海南省老年病医院伦理审查委员会批准，批准号为伦审第Sxx-038-01号。 试验开始后如需修改试验方案、知情同意书)等，须经伦理委员会审核批准。 文章的撰写与修改后文章遵守临床试验报告统一标准(Consolidated Standardsof ReportingTrials，CONSORT)。 试验于2019-04-15在中国临床注册中心注册(注册号ChiCTR1900022534)，注册方案版本号1.0。 1.12知情同意每一位受试者入选前，项目组成员需向患者解释研究过程，同时需要患者及其监护人签署知情同意书。 1.13统计学方法统计分析采用SPSS21.0软件(美国IBM公司)进行。 计量资料采用x_s表示，计数资料采用例数和百分比描述。 组内不同时间点非运动症状发生率采用Kruskal-Wallis H法进行比较。 不同时间点血清中可溶性白介素2受体及同型半胱氨酸水平的比较采用配对t检验(数据正态分布)或Wilcoxon配对符号秩和检验法(数据非正态分布)。 两组发生率采用Kruskal-Wallis H法进行比较，组间可溶性白介素2受体及同型半胱氨酸水平的比较采用两样本t检验(正态分布数据)或Mann-Whitney U检验(非正态分布数据)。 P0.05为差异有显著性意义。 研究的统计分析数据集为符合方案集。 2结果Results2.1受试者流程随机对照试验的流程见图1。 未来每组将纳入194例符合标准的患者进行分析。 2.2拟招募受试情况根据海南省老年病医院神经内科收治帕金森病患者的情况，预计到2020-12-31可完成388例患者的招募。 2.3拟招募患者基线要求患者在入组前，需详细记录性别、年龄、发病时间、认知情况、既往病史、非运动症状、血清中可溶性白介素2受体以及同型半胱氨酸水平等内容。 2.4拟预期得到的结局指标治疗及随访期间将详细记录患者非运动症状、血清中可溶性白介素2受体和同型半胱氨酸水平和不良事件发生的情况。 2.5预期可能的不良反应试验中可能出现的不良反应有运动障碍、恶心、尿色异常、腹泻、帕金森病症状加重、头晕、腹痛、失眠、口干、疲乏、幻觉、便秘、肌张力障碍、多汗、运动功能亢进、头痛、腿部痉挛、意识模糊、项目基线治疗后3周主要结局指标非运动症状改善率X次要结局指标血清中可溶性白介素2受体水平X X血清中同型半胱氨酸水平X X不良反应X X表3试验结局评估时间表Table3Timing ofprimary andsecondary outemeasures图1试验流程Figure1Trial flowchart招募原发性帕金森病患者排除不符合标准的患者收集基线资料随机分组恩他卡朋组(n=194)普拉克索组(n=194)普拉克索治疗3周恩他卡朋治疗3周结局指标主要结局指标治疗后3周时非运动症状改善率次要结局指标治疗前及治疗后3周时血清中可溶性白介素2受体水平；血清中同型半胱氨酸水平；不良反应万方数据贝筝，文国强，陈怡.恩他卡朋与普拉克索治疗帕金森病非运动症状的效果前瞻性随机对照研究J.中国组织工程研究，2019，23 (31):5052-5058.DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.1422ISSN2095-434421-1581/R CODEN:ZLKHAH5056恶梦、跌倒、体位性低血压、眩晕和震颤等。 出现任何不良反应时，均须在研究者获知的24h内向海南省老年病医院伦理委员会以及医政管理部门报告。 2.6小样本试验研究结果2.6.1小样本试验纳入的100例患者的基本情况前期100例小样本研究于xx年1月至xx年5月在海南省老年病医院神经内科完成。 其中男52例，女48例，年龄51-72岁，平均(66.58.3)岁。 2.6.2小样本试验纳入的100例患者治疗前后自主神经症状以及精神症状改善情况恩他卡朋联合普拉克索治疗后，患者体位性低血压、尿急尿频、性功能障碍、口感及流涎等自主神经症状以及认知功能障碍、幻觉和抑郁焦虑等精神症状发生率均明显降低(P0.05)，见表4。 2.6.3小样本试验纳入的100例患者治疗前后感觉异常情况恩他卡朋联合普拉克索治疗后，患者痉挛、疼痛及不安腿综合征等感觉异常指标发生率均明显降低(P0.05)，见表表5。 2.6.4小样本试验纳入的100例患者治疗前后血清中可溶性白介素2受体及同型半胱氨酸水平检测结果恩他卡朋联合普拉克索治疗后，患者血清中可溶性白介素2受体及同型半胱氨酸水平明显降低(P0.05)，见表6。 3讨论Discussion3.1局限性试验仅观察了1个时间点的结果，且缺乏远期效果的评价。 同时临床上恩他卡朋一般与多巴丝肼一起使用，少见单独使用恩他卡朋的情况，因而此次临床研究中的恩他卡朋应用情况与临床上存在一定差异。 未来研究设计中还需进一步考虑临床实际。 由于试验中使用的药物可能导致的不良反应与帕金森病的非运动症状存在相似性，因而如出现不易区分的情况可考虑停药进行判断。 3.2可推广性帕金森病患者的精神症状、疼痛、自主神经症状等非运动症状对其生活质量有很大影响4-8，此次临床试验重点关注的是帕金森病的非运动症状。 虽然普拉克索临床上已经广泛应用于帕金森病的治疗，且显示了较好的治疗效果21，但目前尚无研究比较普拉克索与恩他卡朋2种药物治疗帕金森病的非运动症状效果的差异。 同时作者还通过分析帕金森病患者血清中可溶性白介素2受体及同型半胱氨酸水平，这对探索药物治疗的机制可能有一定帮助。 3.3解释帕金森病的发病率有逐年升高的趋势。 既往研究多关注帕金森病运动障碍的治疗34-38，对其非运动障碍关注较少，且目前对非运动症状的治疗尚在探索之中。 前期的小样本试验显示，恩他卡朋联合普拉克索对帕金森病患者体位性低血压、尿急尿频、性功能障碍、口感及流涎等自主神经症状、认知功能障碍、幻觉和抑郁焦虑等精神症状、痉挛、疼痛及不安腿综合征等感觉异常具有明显改善作用，且患者血清中可溶性白介素2受体及同型半胱氨酸水平也明显降低。 而单独使用恩他卡朋和普拉克索治疗的差异尚有待进一步研究分析。 试验结果将为确认恩他卡朋与普拉克索治疗帕金森病非运动症状效果的差异，为未来临床治疗帕金森病非运动症状，改善患者生活质量提供帮助。 表4恩他卡朋联合普拉克索对原发性帕金森病患者自主神经症状以及精神症状发生率的影响(n=100，%)Table4Effects ofentacapone binedwith pramipexoleon autonomieurologicalsymptomsand psychiatricsymptoms in patients withidiopathic Parkinsons disease表5恩他卡朋联合普拉克索对原发性帕金森病患者感觉异常发生率的影响(x_s，n=100)Table5Effects ofentacapone binedwith pramipexoleon sensoryabnormalities inpatients withidiopathic Parkinsons disease感觉异常指标治疗前治疗后3周t值P值痉挛40.020.0疼痛41.034.02.7710.040嗅觉异常50.048.00.3650.980不安腿综合征21.012.03.0840.029指标治疗前治疗后3周t值P值自主神经症状出汗18.017.01.0280.986体位性低血压36.024.02.3960.035四肢发冷23.024.00.7450.884尿急尿频78.062.02.7450.026便秘95.093.00.7730.823性功能障碍45.039.03.1840.042口干20.015.02.0870.041流涎41.042.00.5470.049精神症状认知功能障碍30.027.02.4480.055幻觉36.023.01.4560.015抑郁焦虑40.030.02.3450.018时间可溶性白介素2受体(pmol/L)同型半胱氨酸(mol/L)治疗前186.07治疗后3周101.515.719.74.11t值2.3653.374P值0.0180.022表6恩他卡朋联合普拉克索对原发性帕金森病患者血清中可溶性白介素2受体及同型半胱氨酸水平的影响(x_s，n=100)Table6Effects ofentacapone binedwith pramipexoleon serumsolubleinterleukin-2receptor andhomocysteine(M)levelsinpatients withidiopathic Parkinsons disease万方数据BeiZ,Wen GQ,Chen Y.Efficacy ofentacaponeandpramipexoleintreating non-motor symptomsof Parkinsons disease:a prospectiverandomized controlledtrial.Zhongguo ZuzhiGongcheng Yanjiu.2019;23 (31):5052-5058.DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.1422P.O.Box10002,Shenyang110180.CRTER50574数据真实性的管理Data authenticitymanagement4.1数据收集项目负责人须为每位提供书面知情同意的受试者记录病例报告表。 为保证本次临床试验研究数据的真实性对参与本次临床试验研究的所有研究者进行病例报告表填写一致性的培训；病例报告表的录入应采用Epi-Data3.0数据管理软件，并以现场电子采集、实时数据入库的形式完成双人录入。 对数据库的应在录入后由本次临床试验研究的负责人对录入的数据进行实时质控、在线纠错，且保证双人审核；应保证研究进程的透明化，随时掌控进度和出现的问题，在符合方案设计原则条件下予以合理解决。 负责人将确认病例报告表是否准确完整。 4.2数据管理项目负责人或其指定的人员将授权主要研究者或研究者访问电子病例报告表系统。 只有调查人员可以访问数据。 4.3数据质量控制数据监控委员会由医学(相关专业背景的医生)、流行病学、临床影像学、临床试验管理、统计学与伦理学专家组成。 参加此次试验的研究人员试验前、中、后认真执行临床试验标准操作规程。 课题组将为患者提供一定金额的交通费补助，而且治疗及随访阶段免除医疗费用。 试验为参与者提供临床试验责任险，对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿。 4.4稽查临床监查员每隔6个月对所有患者参加研究的病例报告表和实验记录进行临床质量监查，并向伦理委员会汇报试验进展情况，同时向注册数据库更新试验进展状态。 4.5保密患者所有的临床及其他相关资料均如实记录于临床试验病例报告表，该表由专人秘密保管。 研究者不得在项目负责人书面批准的情况下，随意披露病例报告表中的信息。 4.6利益声明研究未涉及利益冲突。 4.7数据开放获取文章中报告结果部分的去标识个体基础数据，包括正文、表、图及附件均开放共享。 出版数据将公开发布于.figshare.中，其他原始数据可与通讯作者联系获取。 4.8结果的发布研究结果将在同行评议期刊或以会议报告形式发表，出版数据将公开发布于.figshare.。 作者贡献所有作者共同参与研究设计。 经费支持该文章没有接受任何经费支持。 利益冲突文章的全部作者声明，在课题研究和文章撰写过程不存在利益冲突。 机构伦理问题试验于经xx-08-30经海南省老年病医院伦理审查委员会批准，批准号为伦审第Sxx-038-01号。 临床试验研究的实施符合赫尔辛基宣言的相关伦理要求。 试验于2019年4月15日在中国临床注册中心注册(注册号ChiCTR1900022534)，注册方案版本号1.0。 知情同意问题参与实验的患病个体及其家属为自愿参加，所有供者、受者均对试验过程完全知情同意，在充分了解本治疗方案的前提下签署了“知情同意书”。 写作指南该研究遵守随机对照临床试验研究报告指南(CONSORT指南)。 文章查重文章出版前已经过专业反剽窃文献检测系统进行3次查重。 文章外审文章经小同行外审专家双盲外审，同行评议认为文章符合期刊发稿宗旨。 生物统计学声明文章统计学方法已经海南省老年病医院院生物统计学专家审核。 前瞻性临床研究数据开放获取声明文章中报告结果部分的去标识个体基础数据，包括正文、表、图及附件；试验可获得的其他相关文档包括研究方案和知情同意书。 文章出版后即刻获取数据，无终止日期；研究结果将在同行评议期刊或以会议报告形式发表，出版数据将公开发布于.figshare.。 文章版权文章出版前杂志已与全体作者授权人签署了版权相关协议。 开放获取声明这是一篇开放获取文章，根据知识共享许可协议“署名-非商业性使用-相同方式共享4.0”条款，在合理引用的情况下，允许他人以非商业性目的基于原文内容、调整和扩展，同时允许任何用户阅读、下载、拷贝、传递、打印、检索、超级链接该文献，并为之建立索引，用作软件的输入数据或其它任何合法用途。 5参考文献References1Buetow SA,Martinez-Martin P,Hirsch MA,et al.Beyond patient-centered care:person-centered carefor Parkinsons disease.NPJ ParkinsonsDis.xx;2:16019.2Ikeda A,Matsushima T,Daida K,et al.A novelmutation ofCHCHD2p.R8H ina sporadiase of Parkinsons disease.Parkinsonism RelatDisord.xx;34:66-68.3Rodrguez-Violante M,Zern-Martnez R,Cervantes-Arriaga A,et al.Who CanDiagnose Parkinsons DiseaseFirst?Role 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