细菌耐药时代经验性抗生素治疗思考

细菌耐药时代粒缺伴发热患者的经验性抗生素治疗思考,WHO发布首份全球抗生素耐药报告对抗生素耐药发出了最强警告,2014年4月30日，WHO发布抗菌素耐药：全球监测报告,“如果没有众多利益攸关方的紧急协调行动，世界就会迈向后抗生素时代，多年来可治疗的常见感染和轻微伤痛可再一次置人于死地！”,在耐药日益严峻的时代，粒缺伴发热适当起始治疗非常重要,全球范围内耐药越来越严峻，G-菌比重增大，第三代/第四代头孢类抗生素单药治疗已不适合起始治疗,Averbuch D,et al. Haematologica.2013 ;98(12):1826-35,如何适当起始经验性抗生素治疗？,参考权威指南选择起始经验性治疗方案,1,根据我国临床情况适当起始经验性治疗,2,根据微生物学检查结果调整起始治疗方案,3,欧洲指南明确指出细菌耐药时代粒缺伴发热起始经验性治疗原则,粒缺伴发热初始经验性治疗要基于以下两点：当地的致病菌及耐药流行病学特点患者发生耐药菌感染及复杂疾病的危险因素,Averbuch D,et al. Haematologica.2013 ;98(12):1826-35,欧洲指南推荐高危患者采取降阶梯治疗作为起始经验性治疗策略,Averbuch D,et al. Haematologica.2013 ;98(12):1826-35,碳青霉烯类药物广谱覆盖常见病原菌,*:包括内酰胺酶抑制剂复方制剂+:常见病原菌对不抗生素对的敏感率；根据热病抗菌谱比较结果总结，+越多表明对抗生素敏感的病原菌越多，即抗生素的抗菌谱越广且抗菌活性越强,桑德福. 热病. 第41版,国内外众多权威指南推荐首选碳青霉素类,1.Averbuch D,et al. Haematologica.2013 ;98(12):1826-35 2. Thomas Lehrnbecher, et al.J Clin Oncol 30:4427-4438.3.中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会.中华血液学杂志. 2012 ;33 (8)4. FREIFELDAG, et al. ClinInfect Dis.2011;52( 4) :427-431 5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Fever and Neutropenia.V.1.20066.褚倩,等.循证医学.2006;6(2):113-125,细菌耐药时代粒缺伴发热患者如何适当起始经验性抗生素治疗？,参考权威指南选择起始经验性治疗方案,1,根据我国临床情况适当起始经验性治疗,2,根据微生物学检查结果调整起始治疗方案,3,G-杆菌是我国血液科患者感染主要致病菌,1997-2009年血液科医院感染病原菌检出率显示：血液科感染病原菌仍以革兰阴性杆菌为主,大肠埃希菌 12%铜绿假单胞菌 9.1%肠杆菌属 8.4%肺炎克雷伯菌 7.4%表皮葡萄球菌 6.3%肠球菌 6.2%,N=1164株,王继军 中国实验血液学杂志.2010;18(4):1031-5.,感染比例,大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌是血液科最常见致病菌,诊断学理论与实践 2013;12(2):199-204,2009年至2011年血液科细菌菌种分布,检出率 (%),碳青霉烯类对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌的抗菌活性强,敏感率（%）,抗菌药物对大肠埃希菌(n=16794)、肺炎克雷伯菌(n=12121)的敏感性,中国感染与化疗杂志.2014;14(5):365-374,2013年CHINET耐药监测报告,碳青霉烯类对鲍曼不动杆菌具有较好的抗菌活性,敏感率（%）,中国临床药理学杂志2014;30(3):260-77.,N=600株,卫生部全国细菌耐药监测网2011年度耐药监测报告抗菌药物对鲍曼不动杆菌的敏感性,碳青霉烯类对铜绿假单胞菌的抗菌活性较高,敏感率（%）,抗菌药物对铜绿假单胞菌的敏感性,N=8527株,中国感染与化疗杂志.2014;14(5):365-374,2013年CHINET耐药监测报告,血液科细菌学特点,大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌,G-菌占优势,鲍曼不动杆菌,铜绿假单胞菌,碳青霉烯类药物,经验性抗生素治疗策略,我国血液科细菌学特点适合应用碳青霉烯类起始治疗,碳青霉烯类是我国粒细胞缺乏伴发热患者最主要的一线抗感染用药,焦园园,等.中国药学杂志.2013;48(5):395-397,头孢类：头孢呋辛、头孢哌酮舒巴坦、头孢他啶等；-内酰胺酶抑制剂：哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林/舒巴坦研究纳入北京大学肿瘤医院出现粒细胞缺乏伴发热的住院患者143例， 120例为高风险，23例为低风险,高风险粒细胞缺伴发热患者(120例)用药情况,构成比 (%),碳青霉烯类有利于患者更及时获得恰当抗生素治疗，显著降低死亡率,Edwards SJ, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008; 27:531543.,图1. 碳青霉烯类和抗铜绿假单胞菌青霉素 治疗中性粒细胞缺乏伴发热的荟萃分析结果,图2. 碳青霉烯类和抗铜绿假单胞菌青霉素治疗严重感染的荟萃分析结果,细菌耐药时代粒缺伴发热患者如何适当起始经验性抗生素治疗？,参考权威指南选择起始经验性治疗方案,1,根据我国临床情况适当起始经验性治疗,2,根据微生物学检查结果调整起始治疗方案,3,病情稳定极少需更改起始治疗方案，如更改应参考临床和微生物学结果,临床医生的判断对各种耐药菌风险因素的评估和治疗方案的调整至关重要对病情稳定但有无法解释的持续发热患者，极少需要更换初始抗菌药物经验性治疗方案更改初始抗菌治疗方案应在临床和微生物学资料指导下进行,1.Averbuch D,et al. Haematologica.2013 ;98(12):1826-35 2.FREIFELDAG, et al. ClinInfect Dis.2011;52( 4) :427-431,如何根据微生物学培养结果调整治疗方案？,产ESBLs的大肠埃希菌和克雷伯菌,血液科大肠埃希菌和克雷伯菌属中 产ESBLs菌株检出率高，且逐年上升,诊断学理论与实践 2013;12(2):199-204,产ESBLs 细菌：2009年至2011年血液科,检出率 (%),碳青霉烯类对科产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌保持强大的抗菌活性,敏感率（%）,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,1999年1月1日到2004年12月31日通过微生物培养共确定186例血流感染患者为产ESBL大肠杆菌引起的，产ESBL 大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌感染的患者分别为104例 、58例、24例,碳青霉烯类治疗产ESBL肠杆菌感染患者死亡率最低,23,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,调整治疗方案前死亡(n=18)确定产ESBL肠杆菌感染后21天死亡(n=75),产ESBL肠杆菌感染，碳青霉烯类单药治疗是首选,24,2010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出：,肺炎、菌血症腹腔感染、复杂尿路感染,1.吕媛等.中国临床药理学杂志.2011;27(5):340-347 2.Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94. 3.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,如何根据微生物学培养结果调整治疗方案？,耐药鲍曼不动杆菌,鲍曼不动杆菌如对碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯,26,1.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南3.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南4.Averbuch D,et al. Haematologica.2013 ;98(12):1826-35,39-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南：HAP培养结果回报后的特异性治疗,若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南,HAP：医院获得性肺炎,热病/桑福德抗微生物指南,对于耐药鲍曼不动杆菌推荐在碳青霉烯类基础上联合氨基糖苷类,对耐药鲍曼不动杆菌在选择药物时还需要考虑足量治疗,1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:3323392.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases 2010; 51(1):79843.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版,鲍曼不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药性也逐渐增加,百分比 (%),王 瑶 ,等.中国感染与化疗杂志.2007;7(4):279-282习慧明,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(2):98-104张辉,等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):342-348张辉,等.中国感染与化疗杂志.2014;14(5):392-397,2004-2012年中国 CHINET鲍曼不动杆菌耐药性分析,如何根据微生物学培养结果调整治疗方案？,如果发现耐药铜绿假单胞菌，需要在碳青霉烯类基础上联合氨基糖苷类,耐药铜绿假单胞菌,Averbuch D,et al. Haematologica.2013 ;98(12):1826-35,如何根据微生物学培养结果调整治疗方案？,MRSA,VRE,如果培养结果中发现MSRA或VRE，需在碳青霉烯类需要联合可覆盖G+菌的抗菌药物MSRA：加用万古霉素、利奈唑胺或达托霉素VRE：加用利奈唑胺或达托霉素,FREIFELDAG, et al. ClinInfect Dis.2011;52( 4) :427-431,不同的抗菌药物对产ESBL细菌的耐药性存在差异,产ESBL是导致大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌对-内酰胺类抗生素耐药的主要机制之一，可使细菌对青霉素类、头孢菌素和氨曲南在内的大多数-内酰胺类抗菌药物均耐药碳青霉烯类抗生素由于其有别于青霉素类的青霉烷环，对细胞壁外膜有较好的穿透性,汪复 等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年.,产TMB-1不动杆菌属对亚胺培南低耐药,抗生素敏感性,Kayama S, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(4):2477-8.,暴露于不同抗生素抑制浓度后的blaKPC RNA表达没有明显差异,暴露于亚抑制浓度、MIC和高抑制浓度抗生素后blaKPC RNA的表达情况,暴露于抗生素后，blakpc RNA的表达仅有细微改变，特别是国内耐药常见的铜绿和肺克。横向看，与其他类型的抗生素对这些菌株耐药表达没有明显差异，因此亚胺培南的暴露导致KPC流行严重的说法没有依据,注：与未处理的对照组相比（值设为1）， blaKPC RNA的表达量增加了数倍。IPM, 亚胺培南; MEM, 美罗培南; ETP, 厄他培南; DOR, 多利培南; TZP, 哌拉西林/他唑巴坦; CAZ, 头孢他啶; FEP, 头孢吡肟; CIP, 环丙沙星; GEN, 庆大霉素; TGC替加环素; AZM, 阿奇霉素。ND, 未测定； ：表示与对照组相比无改变,Roth AL, et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Dec;68(12):2779-85.,抗生素应用与细菌耐药：复杂的关系,3代头孢,MSAR,VRE,MDR肺炎克雷伯菌,MDR肠杆菌,MDR铜绿假单胞菌,MDR鲍曼不动杆菌,氟喹诺酮,碳青霉烯类,1. Lai CC et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 13741382. 2. Chaouch C, et al. Ann Biol Clin (Paris). 2014 Oct 1;72(5):555-560. 3. Tan CK, et al. J Microbiol Immunol Infect. 2014 Mar 27。 4. Muraki Y, et al. Infection. 2013 Apr;41(2):415-23. 5. Lai CC, et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011 Feb;30(2):265-71. 6. Lafaurie M, et al. J Antimicrob Chemother. 2012 Apr;67(4):1010-5. 7. Miyawaki K,et al. Biol Pharm Bull. 2012;35(6):946-9. 8. Tan CK, et al. J Microbiol Immunol Infect. 2014 Mar 27.,头孢菌素类药物的用量与G-菌的耐药率相关,DDDs=药物总用量/限定日剂量,对天津市第一中心医院20062010 年抗菌药物消耗量与全院同期细菌耐药性进行分析,孙源等.中国药房.2012;23(6):501-504,氟喹诺酮类和头孢类抗生素应用是对碳青霉烯类抗生素不敏感的重要因素,对37株从未使用过碳青霉烯治疗的住院患者分离出的碳青霉烯类不敏感铜绿假单胞菌的分析显示12例患者仅接受过内酰胺类抗生素类治疗10例患者仅只接受过氟喹诺酮类治疗11例患者既接受过氟喹诺酮类治疗又接受过内酰胺类抗生素治疗,辜依海. 中华检验医学杂志. 2012;35(8):716-721,产ESBL克雷伯菌发生率的增加与三代头孢菌素使用率增加相关,1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005,每100个床位抗生素的日限定剂量,3.02.52.01.51.00.50.0,201612840,% 发生率,3代头孢的使用量产ESBL肺炎克雷伯杆菌的发生率,Urbnek K, Kolr M, Loveckov Y, et al. Influence of third-generation cephalosporin utilization on the occurrence of ESBL-positive Klebsiella pneumoniae strains.J Clin Pharm Ther. 2007;32(4):403-8.,哌拉西林/他唑巴坦的用量与G-菌耐药率相关,1.周庆涛等.国际呼吸杂志.2009;29(14):850-853 2.马晓鹏等.中国药房.2008;19(26):2026-20283.杨华等.中国当代医药.2012;19(21):199-201. 4.张芜等.中国药房.2012;23(6):546-549,头孢哌酮/舒巴坦的用量与G-菌的耐药率显著相关,1.胡杨敏等.中国抗生素杂志.2008;33(5):307-310. 2.张芜等.中国药房.2012;23(6):546-549,耐药率增加值(%),CRAB分离前30天的抗生素暴露不仅仅是碳青霉烯史,Prates CG, et al. Epidemiol Infect. 2011 Mar;139(3):411-8.,CRAB = 耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌,美罗培南的用量与耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌检出率增加相关，但与亚胺培南用量无关,图. 20022012年美罗培南（图b）和亚胺培南（图c）使用率的分布，以及鲍曼不动杆菌感染患者例数/100床位日、菌株数和阳性样本量的流行数据,Mzes J, et al. Effect of carbapenem consumption patterns on the molecular epidemiology and carbapenem resistance of Acinetobacter baumannii. J Med Microbiol. 2014 Dec;63(Pt 12):1654-1662.,亚胺培南的使用与耐亚胺培南鲍曼不动杆引起的菌感染无关