中药、天然药物的研究与开发

,中药、天然药物的研究与开发,梅之南中南民族大学民族药物研究所,Evolution of Drug Discovery,HISTORICAL: Herbal extracts, trial and error1800s-1900s:Pure substances (synthetic analogs)Aspirin - derived from salicilin isolated from willow tree (salix alba)Morphine derived from poppyEphedrine derived from Ephedra sinicaMid - late 1900s:Advance s and cell biology lead to better understanding of mechanism of action and the biochemical pathway of older drugs.Optimization lead to more specific drugs with fewer side effectsAngiotensin II receptor antagonists for high blood pressure,Evolution of Drug Discovery,1990s - present:The Molecular Biology Revolution !sequencing of the human genome completedA MIRIAD OF POTENTIAL DRUG TARGETS ARE AVAILABLE TO SOLVE UNMET MEDICAL NEEDS OF MANY DISEASES!?,Herbal Product:Muscle RelaxantTubocurarineChinese HerbEphedrine,Current Strategy for Drug Discovery,Select a therapeutic targetUnderstanding the molecular basis of the diseaseLink the therapeutic target to a defined mechanism of actionDiscover a chemical lead (drug compound) that is safe, effective and novel,新药开发的基本过程,Diseases That Would Benefit from Major Advances,21世纪的研究主轴,生物科技天然物,廿一世纪的生物医学科技(Biomedical Technology),高通量筛选 (High throughput screening)功能基因组学 (Functional genomics)基因蛋白组学 (Proteomics)药物基因组学(Pharmacogenomics)分子/细胞治疗 (Mol./Cell therapy),Integrated Biomics Studies,WHO traditional medicine strategy,To facilitate integration of traditional medicine into the national health care system by assisting Member States to develop their own national policies on traditional medicine. To promote the proper use of traditional medicine by developing and providing international standards, technical guidelines and methodologies. To act as a clearing-house to facilitate information exchange in the field of traditional medicine.,Natural Products,Animal Products(Bio-Products)Herbal Products(Plant Products),对中药、天然药物的一般看法,治慢性病副作用较少药食同源新世纪重点,Herbal medicines,Food Nutrition,中药作用的发挥,多途径多靶点复合,注册分类及说明,药品注册管理办法,1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂,说明：指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%。,2、新发现的药材及其制剂,说明：指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。,3、新的中药材的代用品,说明：是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。,毒性药材,砒石、砒霜、水银、生马钱子、生川乌、生草乌、生白附子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蝥、青娘虫、红娘虫、生甘遂、生狼毒、生藤黄、生千金子、生天仙子、闹洋花、雪上一枝蒿、红升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、红粉、轻粉、雄黄,指国务院颁布的医疗用毒性药品管理办法 中的28种药材品种：,濒危药材,虎骨、 豹骨、 羚羊角、 鹿茸、 麝香、 熊胆、 穿山甲、 蟾酥 、 金钱白花蛇、 蛤蚧、 甘草 、 人参 、 杜仲 、 厚扑 、 黄柏 、血竭 、 川贝母 、刺五加 、黄芩、天冬 、猪苓 、龙胆 、防风、秦艽 、五味子 、诃子 、石斛、阿魏 、羌活 等,4、药材新的药用部位及其制剂,说明：指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。,5、未在国内上市销售的从中药、天然 药物中提取的有效部位及其的制剂,说明：是指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50以上。,6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂,说明：包括（1）中药复方制剂；（2）天然药物复方制剂；（3）中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。,7、改变国内已上市销售的中药、天然药物给药途径的制剂,说明：是指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。,8、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂,说明：是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。,9、仿制药,说明：是指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物。,申报资料项目,中药新药申报的资料项目,第一部分 综述资料 （1-6# 资料）第二部分 药学资料 （7-18#资料）第三部分 药理毒理资料（19-28#资料）第四部分 临床资料 （29-33#资料）,一、药学研究,（一）中药、天然药物原料前处理（二）中药、天然药物提取纯化（三）中药、天然药物制剂研究（四）中药、天然药物中试研究（五）中药、天然药物质量标准研究（六）中药、天然药物稳定性研究,（一）中药、天然药物原料前处理,1、原料是指处方中的药材、中药饮片、提取物（包括有效部位）和有效成分。 2、前处理仅指投料前原料的鉴定、检验、炮制与加工。在前处理中强调鉴定与检验，是为了确保投料的准确。,中药基源的鉴定,MetabolomicRandom primer-PCR中药之Ribosomal RNA、18S r-RNA、 28S r-RNA或Mitochondrial DNA核酸序列分析中药之SNP (Single Nucleotide Polymorphism )分析,中草藥藥材之藥材管控技術,中药炮制的目的,1、降低或消除药物的毒性或毒副作用如乌头2、改变或缓和药物的性能（寒热温凉）3、增强药物疗效。如延胡索醋炙，大大提高了其镇痛效果。4、改变或增强药物的作用趋向（升降沉浮）5、改变药物作用的部位或增强对某一部位的作用（药物归经）如醋、盐、酒制等。6、便于调剂和制剂7、确保药物洁净，有利于储存保管。8、有利于服用（矫味）,（二）中药、天然药物提取纯化,1、以保证中药、天然药物的安全、有效为目标，保存中药、天然药物的有效成分，去除无效成分。2、是传统用药经验的总结，是在已有的研究资料的基础上的再研究和提高。3、应围绕和根据中医临床用药及组方特点，制剂成型要求、生产设备条件、环保要求等进行研究，制定具体的工艺、方法、条件和程序。4、应具有科学性、先进性及生产的可行性。,提取纯化工艺路线的研究,应在分析处方组成和复方中各药味之间的关系，参考各药味所含成分的理化性质和药理作用的研究基础上，根据与治疗作用相关的有效成分或有效部位的理化性质，结合制剂制备上的要求、大生产的实际情况、环境保护的要求，进行工艺路线的设计，工艺方法和条件的筛选，制定出方法简便，条件确定的稳定工艺。中药、天然药物的提取应尽可能多地提取出有效成分。中药、天然药物的纯化应依据中药传统用药经验或根据药物中已确认的一些有效成分的存在状态、极性大小、溶解性能等设计科学、合理、稳定、可行的工艺，采用一系列分离纯化技术来完成。应在尽可能多地富集得到有效成分的前提下，除去无效成分。,工艺路线的设计原则,在充分查阅文献基础上，进行全面分析，富集有效成分，除去无效成分，保证提取物的安全、疗效；并考虑生产条件和经济指标，注意生产的可行性，简化工艺步骤，方便生产，降低成本。,工艺路线的设计,1、注重传统用药经验，提取路线的设计应该是传统用药经验、已有研究的总结与提高。2、对于有效成分或有效部位制剂，应根据其性质设计提取路线。3、对于复方制剂，提取工艺路线设计的基础是对处方进行分析，即了解方剂的功能、主治；通过查阅文献分析每种药材所含的有效成分与药理作用，掌握化学成分与药效之间的关系。4、采取复方提取或根据药物的化学成分分类提取(如含挥发油类、苷类、黄酮类、生物碱类、有机酸类、多糖类等)。5、必要时，可通过设计多条路线，通过预试验加以选择。,工艺路线设计中应予注意的问题,1、重视对提取溶媒的选择。2、应依据中药传统用药经验或根据药物中已确认的一些有效成分的存在状态、极性大小、溶解性能等设计科学、合理、稳定、可行的工艺。应在尽可能多地富集得到有效成分的前提下，除去无效成分。3、充分考虑大生产的可行性。4、应当先初步确定工艺路线，再进行具体工艺条件的筛选，否则往往使考察结果无法评价。5、通过多条工艺路线进行选择时，容易出现的问题是对某条工艺路线采用先入为主的方式来处理，从而在试验与评价时，出现偏差。,分离纯化原理,活性指导下的分离,中草藥藥材之萃取分離技術,（三）中药、天然药物制剂研究,1、剂型选择2、制剂处方研究 （1）制剂处方前研究 （2）辅料的选择 （3）制剂处方筛选研究3、制剂成型工艺研究 （1）制剂成型工艺研究的原则 （2）制剂成型工艺研究评价指标的选择 （3）制剂技术、制剂设备4、直接接触药品的包装材料的选择,（四）中药、天然药物中试研究,中试研究是对实验室工艺合理性的验证与完善；是保证工艺达到生产稳定、可操作的必经环节；直接关系到药品的安全、有效和质量可控；根据中试研究结果制订或修订中间体和成品的质量标准；通过中试制订产品的生产工艺规程；在模拟的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性；为大生产设备选型提供依据；根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算。,（五）中药、天然药物质量标准研究,1、性状2、鉴别3、限度检查4、含量测定,（六）中药、天然药物稳定性研究,1、影响因素试验2、加速试验3、长期试验,二、药理学毒理学研究,和化学药物一样体外实验 (in vitro)体内实验 (in vivo),体外实验,离体组织 培养细胞,Cell-Based Drug Assay(High throughput screening),30 Screening fail due to the ToxicityAnother 30-40 is the compound just doesnt work,体内实验 (Bioassay),动物实验 人体实验,人类疾病的动物模型,自发性动物模型自然发生的疾病 基因突变疾病的发生与人类相应的的疾病很相似不易饲养,诱发性动物模型利用物理、化学或生物的致病因素短时间內可大量复制 -首选的动物模型与自然发生的疾病仍有差异。,Animal Models,Artificial InductionChemicalsSurgicalsFoods or othersGenetic MutationSpontaneous InductionTransgenic Animals,Chemicals for Animal Disorders,CCl4 HepatitisGalactosamine HepatitisStreptozotocin DiabetesAlloxan DiabetesReserpine DepressionMPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 ) ParkinsonismOthers,Surgical Methods,StrokeAnginaDiabetesParkinsonismPortal HypertensionRenal FailureOthers,Foods or Ot