中药透皮吸收促进剂研究进展.doc

中药透皮吸收促进剂研究进展自1974年美国首先提出透皮给药系统(trawnsdermal drugdelivery system,TDDS)治疗方案并制成东莨菪碱贴片上市以来，透皮给药系统不断完善并得到了迅猛的发展。透皮给药系统无肝脏的“首过效应”，不被胃肠道消化液破坏，可提供预定的、较长的作用时间，可降低药物毒性和不良反应，可维持稳定而持久的血药浓度，从而提高疗效。因此，透皮给药系统已成为第3代药物制剂开发和研究的重要方向之一。但是，由于皮肤的屏障作用，以及药物本身的理化性质等原因，很多药物穿透皮肤的通透率很低，经皮到达体内的药物很难达到有效的治疗浓度。而透皮吸收促进剂(Penetration enhancers，PE)的应用，为透皮给药系统的发展带来了契机。 近年来，透皮吸收促进剂已成为了增加药物透皮吸收的首选方法，化学的透皮吸收促进剂的应用和作用机制研究已经比较成熟，中药的透皮吸收促进剂以其具有起效快、效果好、副作用小等优点，正日益引起人们的重视。因此从中药中寻找透皮吸收促进剂，具有广阔的前景。笔者根据近年来的文献报道，对中药透皮吸收促进剂在中药中的分布按中药的分类作一综述。1解表药11薄荷 薄荷主含挥发油，油中主要成分为薄荷醇、薄荷酮、异薄荷酮、薄荷脑、薄荷酯类等多种成分。其中薄荷醇是目前研究较多的一类中药PE。在1990年，FDA以市售非处方药中薄荷醇疗效不确实为理由，宣布取缔在外用非处方药中使用。但在众多的实验研究中证实，薄荷醇对水杨酸、抗生素、5-氟尿嘧啶、曲安缩松、双氯灭痛等10多种药物都有促渗作用。王晖等以双氯芬酸钠和吲哚美辛为模型药物，发现薄荷醇对亲水性和亲酯性化合物的透皮吸收均有显著促进作用，尤其对后者的作用更强；且两者均可使贮库效应的时滞明显延长。许卫铭等通过薄荷醇和氮酮对甲硝唑透皮作用进行比较，发现含2薄荷醇和2氮酮均能促进甲硝唑透过皮肤(P005)，但薄荷醇价格比氮酮低廉，且薄荷醇为纯中药提取物，安全性大，外用还有清凉感，因此它作为外用制剂的促渗剂是很有价值的。朱健平等研究了薄荷醇对酮康唑的透皮吸收作用，结果与空白组比较，3薄荷醇明显提高酮康唑的经皮渗透量，且从6h开始有显著性(P001)，至24h透过量为空白组透过量的216倍，提示薄荷醇对酮康唑有一定的透皮促渗作用。此外，王雨人报道薄荷油对达克罗宁有透皮吸收作用；吴铁、崔燎等人研究了薄荷脑促进甲硝唑、扑热息痛、氯霉素透皮吸收的研究。12细辛 细辛含挥发油，其主要成分为甲基丁香油酚、细辛醚、黄樟醚等多种成分。沈琦等考察了高良姜油、花椒油、细辛油、桉叶素以及高良姜醇提取物对5氟尿嘧啶透皮吸收的影响，并与氮酮作比较，发现1、2细辛油的增渗倍数为655和882，效果较差。2清热药21黄连 黄连主含小檗碱、黄连碱、甲基黄连碱、掌叶防己碱、非洲防己碱、吐根碱等多种生物碱，并含黄柏酮、黄柏内酯等。有学者研究了从中药黄连中提取的小檗碱、黄连碱、巴马亭以及黄连的甲醇提取物对5氟尿嘧啶透皮吸收的作用，发现它们均能有效地促进5氟尿嘧啶的透皮吸收，增加极 物在皮肤中的浓度，与表面活性剂一样具有增加皮肤渗透性的作用。22桉叶 桉叶含挥发油092289，其主要成分是1，8桉油素、蒎烯、香橙烯、枯醛、松香芹醇等。陈彩莲等以尼莫地平为模型，对桉叶油和氮酮的促透作用进行了比较。结果表明，无渗透剂组的渗透系数为764g(hcm)，时滞为215h；单用桉叶油组的平均渗透系数值为无渗透剂组的2143倍，平均时滞为123h；单用氮酮组的平均渗透系数值为无渗透剂组的651倍，平均时滞为227h；桉叶油和氮酮合用组平均渗透系数值为无渗透剂组的2840倍，平均时滞为06h。由此可知，单用桉叶油的促渗作用明显强于氮酮，两者合用的促渗作用优于单独使用。李中东等考察了不同浓度桉油对丙酸氯倍他索乳膏经皮渗透的促进作用。结果显示：O5、10、2O和5O浓度的桉油均显著促进丙酸氯倍他索乳膏的透皮吸收(P001)，其稳态透皮流量值约是对照组的35倍(P001)，随浓度增加，皮层量并不随之相应增加。表明桉油可加快丙酸氯倍他索乳膏经皮渗透速度，也能增加皮层中丙酸氯倍他索的量，但有饱和性。3祛风湿药 松节含木质素、少量挥发油(松节油)和树脂，尚含有熊果酸、异海松酸等。陈丽等等以双氯芬酸钠为模型药物，研究了松节油对药物的透皮吸收促透作用。结果显示：松节油对双氯芬酸钠的促透作用较氮酮弱，但其时滞较氮酮短(P005)，两种促透剂均减弱双氯芬酸钠的储库效应，其中松节油的减弱程度没有氮酮大，两种促透剂对双氯芬酸钠的时滞均有延长，松节油延长更明显(P草果挥发油颅痛定溶液透皮吸收速率颅痛定溶液透皮吸收速率。提示草果挥发油对颅痛定的体外透皮速率在数值上有一定的增加。5温里药51高良姜 高良姜含挥发油0515，油中主要成分为1，8桉叶素、桂皮酸甲酯、丁香油酚、蒎烯、荜澄茄烯及辛辣成分高良姜酚等。沈琦等考察了高良姜油、花椒油、细辛油、桉叶素以及高良姜醇提取物对5氟尿嘧啶透皮吸收的影响，并与氮酮作比较，发现高良姜油对5氟尿嘧啶的促渗作用显著大于氮酮，具有较好的开发价值。高良姜醇提取物主要含高良姜素、大黄素等，其对5氟尿嘧啶的促渗透作用较小。52肉桂 肉桂中含挥发油(桂皮油)198206，主要成分为桂皮醛，占52926120，其他尚含有肉桂醇、肉桂醇醋酸酯、肉桂酸、醋酸苯丙脂、香豆素、粘液、鞣质等。沈琦等等考察了不同浓度的肉桂油对苯甲酸的促渗效果。结果显示：肉桂油对苯甲酸的透皮吸收也有一定的促进作用，且以1浓度效果最好，与乙醇或乙二醇等常用溶剂合用时，苯甲酸的渗透系数和增渗倍数降低，表明无协同作用。郝葆华等等以肉桂的醇提取物与另一芳香提取物按400：185比例混合而成的C2一中药促进剂，使用时稀释为6浓度，采用ICR小鼠腹部皮肤及简单透皮吸收样品池，考察C2中药促进剂对扑热息痛的透皮吸收影响，并分别以3氮酮和未加促渗剂的扑热息痛液作对照。结果表明：C2中药促进剂有良好的促渗作用，起效比氮酮快，在2h即有明显差别，氮酮则有10h的滞后期；而10h后2组的透过量比扑热息痛组均提高26倍(P005)。53丁香 丁香含挥发油1619，油中主要成分是丁香油酚、乙酰丁香油酚，微量成分有丁香烯醇、庚酮、水杨酸甲酯、丁香烯、胡椒酚、苯甲醇、苯甲醛等。沈琦等等采用裸鼠皮肤为试验模型，并以氮酮为对照，研究了丁香挥发油、丁香油酚、丁香提取物对5氟尿嘧啶的经皮渗透作用。结果显示：丁香对5氟尿嘧啶有显著的促进作用，丁香挥发油的增渗倍数为不含促进剂对照组的110倍，丁香油酚为107倍，丁香提取物为18倍，氮酮为97倍。表明丁香挥发油、丁香油酚的促渗作用强于氮酮。沈琦等等考察了不同浓度的丁香挥发油、高良姜油、肉桂油对苯甲酸的促渗效果以及丁香挥发油与乙醇、丙二醇合用后的情况。结果显示：丁香挥发油对苯甲酸有促渗作用，为不加促渗剂的223倍，肉桂油对苯甲酸的透皮吸收也有一定的促进作用，且以1浓度效果最好；与乙醇或乙二醇等常用溶剂合用时，苯甲酸的渗透系数和增渗倍数降低，表明无协同作用。54花椒 花椒果皮中挥发油的主要成分为柠檬烯，占总油量的2510，1，8桉叶素占2198，月桂烯占1199，还含有蒎烯、蒎烯、香烩烯、紫苏烯、芳樟醇、艾草脑等。沈绮等考察了高良姜油、花椒油、细辛油、桉叶素以及高良姜醇提取物对5氟尿嘧啶透皮吸收的影响，并与氮酮作比较，发现花椒油对5氟尿嘧啶的促渗作用与氮酮相当，值得进一步研究开发。55小茴香 小茴香含挥发油约36，主要成分为反式茴香脑、柠檬烯、葑酮、艾草脑、松油烯、蒎烯、月桂烯等，少量的香桧烯、茴香脑、茴香醛等。沈琦等研究了小茴香油及主要成分茴香脑、茴香醛对5氟尿嘧啶的促透作用。结果显示：上述药物对5氟尿嘧啶均有一定的促渗作用，增渗倍数分别为714、417、954。结果表明：小茴香油、茴香脑、茴香醛对5氟尿嘧啶具有一定的促透作用。沈琦LIsJ等采用扩散池技术，以裸鼠皮肤为试验材料，考察了茴香脑、茴香醛以及肉桂醛对5氟尿嘧啶体外透皮吸收的影响。结果显示：以上3种挥发性成分(2，wv)在联合使用20乙醇或者30丙二醇时，都可以显著提高5一氟尿嘧啶的透皮吸收系数(P001)。表明茴香脑、茴香醛以及肉桂醛联合使用乙醇或丙二醇都可以用于促进5氟尿嘧啶的透皮吸收。6活血化瘀药61川芎 川芎含生物碱(如川芎嗪)，挥发油(主要为藁本内酯、香烩烯等)，酚类物质(如阿魏酸)，内脂素以及维生素A、叶酸、蔗糖、甾醇、脂防油等。难波恒雄等发现川芎的醚提取物中藁本内酯、Senkyunolide、蛇床内酯、丁烯基呋内酯、新蛇床内酯均具有皮肤渗透作用；川芎的醚提取物、挥发油成分、甲醇提取物及O4的藁本内酯均能明显促进安息酸的透皮吸收(P4枫香挥发油4氮酮。表明5枫香挥发油对替硝唑溶液有显著的透皮促进作用，与其他浓度的枫香挥发油和氮酮相比具有显著差异(P005)。7化痰止咳平喘药 白芥子含芥子油苷、白芥子苷，还含有脂肪油、芥子碱、芥子酶及数种氨基酸。刘强J等以裸鼠皮肤为实验屏障，研究白芥子细粉、白芥子挥发油、白芥子脂肪油对黄芩苷的透皮吸收促进作用。结果表明白芥子细粉、白芥子挥发油、白芥子脂肪油均可促进黄芩苷的透皮吸收，其渗透速率常数为13536、22720、18448。结果提示白芥子可以促进黄芩的透皮吸收。8开窍药 冰片中的主要成分为龙脑和异龙脑。周成萍等研究了氮酮和冰片对雷公藤涂膜剂中有效成分雷公藤甲素透皮吸收的促进作用，结果表明两者均能促进雷公藤甲素的透皮吸收，且两者合用能产生协同作用，促透效果最好。朱健平等通过改良的双室渗透装置以家兔在体试验和人体皮肤苍白试验进行药物活体透皮实验证明，在整体兔试验中，龙脑能使水杨酸经皮吸收增加；在志愿者前臂内侧试验中，龙脑能提高醋酸曲安奈松的生物利用度；在离体蛇蜕皮吸收试验中，龙脑能增加甲硝唑、氟尿嘧啶的透皮吸收，并存在剂量效应关系，提示龙脑是一种有效的透皮促进剂。9补虚药 当归中含-蒎烯、-蒎烯、莰烯等中性油成分，含对-甲基苯甲醇、5-甲氧基-2，3-二甲苯酚等酸性油成分，及有机酸、糖类、维生素、氨基酸等。蔡贞贞L25j等考察了当归所含挥发油对阿魏酸透皮吸收的影响。结果表明：1，2，3浓度的当归挥发油对阿魏酸的透皮吸收均有促透作用，其中以2浓度的促透作用最强，且强于同浓度的冰片(P001)。10攻毒杀虫止痒药101樟脑 樟脑为一种双环萜酮物质。刘郴淑等用两室扩散池体外透皮实验装置研究樟脑对水杨酸和5-氟尿嘧啶透皮吸收的影响。实验结果表明，含3樟脑或3氮酮的10水杨酸水溶液24h透皮吸收率分别为36443和38444，不含助渗剂的对照组24h透皮吸收率为22422；含3樟脑或3氮酮的O55-氟尿嘧啶醇溶液24h透皮吸收率分别为37643和45627，不含助渗剂的对照组24h透皮吸收率为20744。提示樟脑对水杨酸和5-氟尿嘧啶有促皮渗透作用。102蛇床子 蛇床子含挥发油13，已从油中分离出27个成分，还含香豆精类等成分，如蛇床明素、花椒毒素等。蔡伟明等将蛇床子挥发油和氮酮促透作用进行比较，在离体透皮实验装置上进行透皮吸收试验和贮库效应的研究。结果表明蛇床子挥发油和氮酮单独应用时对甲硝唑经皮渗透均有显著的促渗作用，增渗倍数分别为248和221，两者合用时促渗作用显著增强；单独应用时，对甲硝唑的贮库效应影响不明显，但合用时效果显著增加。可以得出蛇床子挥发油和氮酮对甲硝唑的促透作用强度相当，合用时效果明显增强。艾春媚等在离体透皮实验装置上，采用离体兔皮用1蛇床子挥发油、5油酸、1蛇床子挥发油+5油酸和1氮酮预处理后作透皮吸收试验。试验结果表明它们对1双氯芬酸钠都有良好的促透作用(与对照组比较P005)。结果提示蛇床子挥发油具有良好的促透效果，但其与油酸无协同作用。103急性子 急性子含凤仙甾醇、帕灵锐酸、皂甙、脂肪油、多糖、蛋白质、氨基酸、挥发油，以及槲皮素的多糖甙和山奈酚的衍生物等黄酮类。郝勇等采用体外透皮吸收试验方法研究了中药急性子的不同浓度的乙醇提取液对对乙酰氨基酚的促透皮吸收作用。结果显示，30和40急性子75的乙醇溶液提取组具有促进对乙酰氨基酚的透皮吸收作用，且30和40组比20促透皮性强，其累积渗透量在2lOh与时间基本呈直线关系。证实了急性子的乙醇提取液具有促进对乙酰氨基酚透皮吸收的作用。11讨论经皮给药是一种古老的给药方式，早在公元二世纪已见于我国医典内经素问中，宋代太平惠民和剂局方已有可用于局部治疗或透皮吸收的膏药。清代名医徐灵胎曾谓“用膏贴之，闭塞其气，使药性从毛孔而入其腠理，通经贯络，或提而出之，或攻而散之，较之服药尤有效力，此至妙之法也”。清代外治大师吴师机对膏方及膏药糁面所选药物，主张