贝伐单抗在肺癌应用中的全程管理

贝伐单抗在肺癌应用的全程管理,中山大学附属第五医院张红雨2016-5,晚期非小细胞肺癌的治疗,无驱动基因、非鳞癌,何时用抗血管生成药物？联合什么方案用？ 有驱动基因、非鳞癌全程管理：如何获益更多？,无驱动基因、非鳞癌,何时用抗血管生成药物？联合什么方案用？ 有驱动基因、非鳞癌全程管理：如何获益更多？,E1594: randomised trial comparing modern platinum-based chemotherapy regimens,Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002;346:928,1.00.80.60.40.20,051015202530,Months,Cisplatin/paclitaxelCisplatin/gemcitabineCisplatin/docetaxelCarboplatin/paclitaxel,Survival (%),传统化疗（含铂双药）已达疗效瓶颈,如何突破瓶颈?,加用抗血管生成药物：贝伐单抗、恩度、其它.抗EGFR单抗；其它,西方一线数据汇总,从随机分组开始/从治疗开始到记载的疾病进展(TTP) 或疾病进展或死亡(PFS)1. Sandler, et al. N Engl J Med 2006; 2. Reck, et al. Ann Oncol 2010 3. Crin, et al. Lancet Oncol 2010; 4. Lynch, et al. J Thorac Oncol 2014,ECOG4599,中国一线数据汇总,中国晚期肺腺癌一线治疗OS,2线数据汇总,Heist RS. J Thorac Oncol. 2008;3:1153-1158; Adjei AA. J Clin Oncol. 2010. 28:614-619; Kontopodis E. J Thorac Oncol 2011;6(suppl 2):S1244-S1245; Powell SF. Clin Lung Cancer. 2013 Sep;14(5):495-501; Herbst RS.J Clin Oncol 2007;25:4743-4750; Habib S. ASCO 2012 ASCO Abstract #e18066; Weiss GJ. Clin Lung Cancer 2007;8:335-338,贝伐珠单抗显著提高ORR和DCR,JO19907： Ichinose, et al. ECCO ESMO 2009；ATLAS: Miller, ASCO 2009. Roche data on file; AVAPERL: Barlesi, EMCC 2011. Roche data on file;E4599: Sandler, NEJM 2006. Roche data on file; AVAiL: Reck, JCO 2010. Reck, Ann Oncol 2009.,贝伐珠单抗+化疗可以使更多患者进入维持治疗,Roche, data on file; Miller, et al. ASCO 2009Reck, et al. Ann Oncol 2010; Barlesi, et al. EMCC 2011 Patel, et al. IASLC 2012 (Chicago); Belani, et al. ASCO 2010Fidias, et al. J Clin Oncol 2009; Paz-Ares, et al. Lancet Oncol 2012,接受第5个周期一线治疗的患者或第1周期维持治疗*7.5与15mg/kg组的合并分析,6467%,4959%,无驱动基因、非鳞癌,何时用抗血管生成药物？联合什么方案用？ 有驱动基因、非鳞癌全程管理：如何获益更多？,OS,E4599,AVAIL,贝伐单抗是否有最佳拍档？,联合紫杉vs非紫杉方案,纳入分析2005-2015发表的29项研究，共5890例患者紫杉组vs.非紫杉组：2767例 vs.3123例,PFS,OS,联合紫杉vs非紫杉方案,不良反应：紫杉组 vs. 非紫杉组3-5级毒性：59% vs. 69%，P=0.10中性粒下降：36% vs. 27%，P=0.26,生存分析：ORR、PFS、OS,J Thorac Oncol.2015;10: 11421147,ORR,贝伐珠单抗的搭档：培美曲赛 vs. 紫杉醇，哪个更优？,POINTBREAK：尝试贝伐与培美的联合,在美国进行的随机、开放、III期优效性研究培美曲塞 500 mg/m2; 卡铂 AUC 6; 贝伐珠单抗 15 mg/kg紫杉醇 200 mg/m2; 卡铂 AUC 6; 贝伐珠单抗 15 mg/kg,POINTBREAK：患者特征* (ITT),*部分患者缺乏这些特征的数值；计算了相应的比例aAJCC TNM肺癌分期系统，第6版,Patel, et al. Sep. 2012, Chicago, IASLC,POINTBREAK：自随机起的OS (ITT),Pem+Cb+Bev组的删失率为27.8; Pac+Cb+Bev组的删失率为27.2,Patel, et al. Sep. 2012, Chicago, IASLC,探索性非随机亚组分析,POINTBREAK：自随机起的OS（维持治疗人群）,Patel JD, et al. 2013 ASCO Abstract 8012.,POINTBREAK：自随机起的PFS (ITT),Pem+Cb+Bev组的删失率为26.9; Pac+Cb+Bev组的删失率为23.3; *探索性分析,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,自诱导时间 (月),PFS估计值,Patel, et al. Sep. 2012, Chicago, IASLC,POINTBREAK：自随机起的PFS（维持治疗人群）,探索性非随机亚组分析,Patel JD, et al. 2013 ASCO Abstract 8012.,POINTBREAK：可能与研究药物相关的不良事件,=3/4级毒性组间有显著性差异；*最大级别为2级,Patel, et al. Sep. 2012, Chicago, IASLC,PointBreak：后续治疗对比 (ITT ),Patel, et al. Sep. 2012, Chicago, IASLC,POINTBREAK研究：结论,本研究未达到优效性OS的主要终点：12.6个月 (Pem+Cb+Bev) vs. 13.4个月 (Pac+Cb+Bev) (HR 1.00, P=0.949)；此处公布的OS数据与含贝伐珠单抗的既往数据相似（E4599: 12.3个月）由于OS受后续治疗影响较大，PFS被认为是较“纯净”的研究终点Pem+Cb+Bev组的中位PFS显著优于Pac+Cb+Bev组：6.0 vs. 5.6个月 (HR=0.83, P=0.012)两组维持治疗人群的预设探索性非比较分析显示，Pem+Cb+Bev组 vs. Pac+Cb+Bev组：OS 17.7 vs. 15.7个月，PFS 8.6 vs. 6.9个月目前尚未对维持治疗人群做优效检验两组的安全性特征各不相同，但均证明了良好的耐受性。,AVAPERL: 贝伐珠单抗 vs. 贝伐珠单抗+培美曲塞,维持治疗人群PFS,F. Barlesi, et al. Annals of Oncology 25: 10441052, 2014；F. Barlesi, et al. J Clin Oncol 31: 3004-3011. 2013.,无驱动基因、非鳞癌,何时用抗血管生成药物？联合什么方案用？ 有驱动基因、非鳞癌全程管理：如何获益更多？,2015年晚期非小细胞肺癌的治疗,三种治疗模式,EGFR-TKI,chemo,EGFR-TKI的地位坚不可摧,Rosell, et al. ESMO 2012; Chen, et al. Ann Oncol 2013; Gefitinib SmPC 2010Han, et al. J Clin Oncol 2012; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; Maemondo, et al. N Engl J Med 2010Sequist, et al. J Clin Oncol 2013; Wu, et al. ASCO 2013; Wu, et al. WCLC 2013,HANSHIN Oncology Group 0109,贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇用于一线EGFR TKI治疗失败后 EGFR突变NSCLC的II期单臂研究,Hattori Y, et al. Lung Cancer 2014,研究设计和患者特征,Hattori Y, et al. Lung Cancer 2014,疗效结果,Hattori Y, et al. Lung Cancer 2014,三种治疗模式,EGFR-TKI,chemo,不同EGFR 状态的PFS,数据截止时间 2013年1月27日,Caicun Zhou, et al. 2014 APLCC,0.8,PI+CP: EGFR野生型 (n=50,中位 5.6个月)B+CP: EGFR野生型 (n=62,中位 8.3个月),0.8,PI+CP,B+CP,B+CP,PI+CP,HR 0.27, 95% CI 0.120.63,HR 0.33, 95% CI 0.210.53,数据截止时间： 2014年4月30日,时间/月,Caicun Zhou, et al. 2014 APLCC,时间/月,PI+CP: EGFR突变阳性(n=17,中位OS27.5个月) B+CP: EGFR突变阳性(n=23,中位OS24.3个月),PI+CP: EGFR野生型 (n=50,中位OS 13.8个月)B+CP: EGFR野生型 (n=62,中位OS 20.3个月),不同EGFR 状态的OS,B+CP,PI+CP,B+CP,PI+CP,HR 0.90,HR 0.57,三种治疗模式,EGFR-TKI,chemo,JO25567,比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗与厄洛替尼单药一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCLC的随机开放研究,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,研究设计,主要终点：PFS(独立审核基于RECIST 1.1标准)计划目标样本量150例，基于以下假设假设PFS HR 0.7，80%的效力证明贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药治疗的优效性，单侧1类错误概率为0.2次要终点：OS、肿瘤缓解，QoL、安全性探索性终点：生物标志物评估,分层因素：性别，吸烟状态临床分期EGFR突变类型,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,主要终点PFS：独立评估,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,肿瘤客观缓解情况,中位缓解持续时间：EB组13.3个月 vs. E组9.3个月,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,缓解 (CR或PR)未缓解 (SD，PD或NE),单药,自基线肿瘤体积变化 (%),安全性事件(发生率20%),KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,正在开展的A+T临床研究,1. NCT01532089; 2. NCT01562028; 3. Nogami, et al. ESMO 2014,Erlotinib 150mg/day,Erlotinib 150mg/day + bevacizumab 15mg/kg i.v. q3w,Stage IV NSCLCNon-squamous histologyECOG PS 01(n=150),R,ACCRUUSA,Primary endpoint: PFS,Erlotinib 150mg/day + bevacizumab 15mg/kg i.v. q3w,Stage IIIB/IV NSCLCNon-squamous histologyECOG PS 02(n=102),Primary endpoint: PFS,Sub-study 1: T790M+ (n=35),Sub-study 2: T790M (n=67),RC11261,ETOPEU,BELIEF2,Gefitinib 250mg/day + bevacizumab 15