苯二氮卓受体激动剂的发展与选择

苯二氮卓受体激动剂的发展与选择从BZDs走向non-BZDs,徐 顺 生武汉大学人民医院精神卫生中心,徐顺生 主任医师/教授,湖北省精神医学质量控制中心办公室 主 任武汉大学人民医院东院精神科 主 任中国高等教育学会高校保健医学分会 常务理事中国高教学会保健医学分会心理卫生专业委员会 副秘书长中国残疾人康复协会心理康复委员会 委 员教育部保健医学研究与实践 编 委,湖北省预防医学会精神卫生专业委员会 副主任委员湖北省孤独症儿童康复协会 副 会 长湖北省精神医学会儿童精神病学组 副 组 长湖北省心理卫生协会 理 事湖北省司法精神医学鉴定 委员会 委 员,失眠是发生率很高的健康问题,1. Leger D, et al. Curr Med Res Opin. 2005; 21(11): 1785-1792. 2. Charles M, et al. Sleep Medicine Clinics. 2013; 8(3): 281-297. 3. Yong Won Cho, et al. J Clin Neurol. 2009; 5(1): 20-23. 4. Zailinawati A, et al. Asia Pac J Public Health. 2008; 20(3): 224-233. 5.,多项研究表明，失眠在世界范围内的发生率很高1-4,中国的失眠发生率高5,我国成年人的失眠患病率达57%,人群比例(%),2006年中国6城市普通人群失眠状况调查报告: 覆盖北京、上海、广州等6个城市, 共纳入2657名调查对象,药物干预在失眠治疗中居于主导地位,急性失眠患者宜早期应用药物治疗对于亚急性或慢性失眠患者，无论是原发还是继发，在应用药物治疗的同时应当辅以心理行为治疗，即使是那些已经长期服用镇静催眠药物的失眠患者亦是如此,针对失眠的心理行为治疗方法主要是认知行为治疗(CBT-I)目前国内能够从事心理行为治疗的专业资源相对匮乏，具有这方面专业资质认证的人员不多，单纯采用CBT-I也会面临依从性的问题其他非药物治疗如饮食疗法、芳香疗法、顺势疗法、光照疗法、按摩等缺乏令人信服的大样本对照研究；传统中医学治疗失眠难以用现代询证医学模式进行评估,药物干预仍然占据失眠治疗的主导地位,中国成人失眠诊断与治疗指南.,常用失眠治疗药物,苯二氮卓类,非苯二氮卓类,褪黑素受体激动剂,抗抑郁药物,艾司唑仑、阿普唑仑、 地西泮、劳拉西泮等,唑吡坦、佐匹克隆 扎来普隆、右佐匹克隆,阿米替林、多塞平 文拉法新、度洛西汀,雷美尔通、阿戈美拉汀 特斯美尔通,苯二氮卓类和非苯二氮卓类合称为苯二氮卓受体激动剂(BZRAs),中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.,苯二氮卓受体激动剂发展的重要时间点,1970s,1960,第一个苯二氮卓类药物氯氮卓投入临床使用,1963,地西泮投入 临床使用,1988,唑吡坦上市,1996,唑吡坦在中国上市,1987,第一个非苯二氮卓类药物佐匹克隆上市,2005,右佐匹克隆上市,2008,右佐匹克隆在中国上市,1999,扎来普隆上市,苯二氮卓类镇静催眠药概述,20世纪60年代后相继问世的一类具有镇静、催眠及抗焦虑等作用的药物，以其明显优于巴比妥类药物的特性而被广泛应用于失眠的治疗,作用机制与巴比妥类药物相似，同为GABA受体激动剂,药理学作用包括镇静、催眠、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用除镇静催眠以外也用于抗焦虑和抗癫痫的持续治疗,苯二氮卓类药物的作用机制,非特异性作用于,1、2、3或5亚基,氯离子流入细胞内,苯二氮卓在GABAa受体上具有与巴比妥类不同的作用靶点与巴比妥增加氯离子通道开放时间不同，苯二氮卓通过增加氯离子通道开放频率使大量氯离子进入神经元细胞,开放频率增加,杨世杰. 药理学. 第二版. 2010: 115.,苯二氮卓类作用于GABAa受体,苯二氮卓类药物对睡眠结构的影响,缩短睡眠潜伏期减少觉醒次数常减少非快速眼动期第一阶段时间增加非快速眼动期第二阶段时间显著减少非快速眼动期第三、四阶段时间(慢波睡眠)增加从入睡到第一次快速眼动期睡眠的时间减少快速眼动期睡眠,苯二氮卓类增加睡眠总时间主要是通过增加非快速眼动期睡眠第二阶段实现的，长期使用常会使其对睡眠结构的影响减弱,Hobbs WR, Rall TW, Verdoorn TA. Hypnotics and sedatives; ethanol. In: Gilman AG, consulting ed.; Hardman JG, Limbird LE, eds-inchief; Molinoff PB, Roddon RW, eds. Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. New York, NY: McGraw-Hill Book Co.; 1996:361396.,苯二氮卓类药物遇到的问题不良反应,苯二氮卓类药物对GABAa受体非特异性的作用机制导致明显的不良反应,GABAa受体,1亚基,氯离子通道开放,镇静催眠1,3亚基,2亚基,5亚基,抗焦虑、肌松1,认知和记忆功能损害1,抗焦虑2,1.Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445-450. 2. Rebecca Dias, et al. The Journal of Neuroscience. 2005; 25(46): 10682-10688.3. The American Psychiatric Press Textbook of Substance Abuse Treatment.1994; 179-190. 4. Longo LP, et al. Am Fam Physician. 2000;61:21212128.,此外，苯二氮卓类停药可引起反跳性失眠和撤药反应3，并有导致滥用的倾向4,地西泮安全性不足而应限制使用,老年人对地西泮等长效苯二氮卓类药物敏感性更高，代谢更慢，并增加认知功能损害、跌倒等风险，因此不建议在老年人中使用2,1. Guidance on the use of zaleplon, zolpidem and zopiclone for the short-term management of insomnia, 2004.2. American Geriatrics Society Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults, 2012.,地西泮等长效苯二氮卓类药物更易产生次日残留效应，这可能影响精神功能，造成精神运动损害，从而能影响日常行为功能1,更易产生不良反应,指南推荐限制地西泮的使用,劳拉西泮显著影响精神运动功能,P0.0001,纳入12名健康男性受试者的随机双盲对照研究显示，劳拉西泮显著影响认知和精神运动功能,DSST: 数字符号替换测试，考察知觉、眼球运动和精确的手部运动等机能整合,D. Allen, et al. European Journal of Clinical Pharmacology. 1993; 45(4): 313-320.,常用苯二氮卓类药物的总体安全性,以不良反应较少的唑比坦作对比,中国成人失眠诊断与治疗指南.,苯二氮卓类,艾司唑仑氟西泮夸西泮替马西泮三唑仑阿普唑仑氯氮卓地西泮劳拉西泮咪达唑仑,苯二氮卓类药物治疗失眠适应症or副作用,该5种药物获得美国FDA批准用于失眠的治疗,三唑仑在国内属于一类精神药品管理不推荐用于失眠的治疗,失眠并非氯硝西泮的推荐适应症,因氯硝西泮会影响认知和运动功能，服用时应避免需要精力集中的危险性活动长期过量使用可导致严重的撤药反应,由于其药效强且作用时间长，氯硝西泮不应在老年失眠患者中使用,1. Klonopin (clonazepam) Prescribing Information. Available at: /drugsatfda_docs/label/2009/017533s045,020813s005lbl.pdf. 2. Norman Wolkove, et al. CMAJ. 2007; 176(10): 1449-1454.,苯二氮卓类药物的问题停药反跳,苯二氮卓类药物按照半衰期长短分为长效、中效和短效药物其中中短效药物容易发生反跳性失眠1,1 中国成人失眠诊断和治疗指南2012,咪达唑仑停药易引起反弹性失眠,纳入6例2960岁失眠患者的睡眠实验研究，评估咪达唑仑对失眠患者睡眠的影响,Monti JM, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1982; 21(6): 479-484.,P0.05,(min),(min),非苯二氮卓类药物的崛起,唑吡坦的化学结构,20世纪七、八十年代，人们开始关注苯二氮卓类药物的白天镇静及对精神和记忆功能损害等不良反应，这促成了新一代镇静催眠药的研发,1988年，第一个非苯二氮卓类药物唑吡坦上市，迅速成为失眠短期治疗的标准药物,佐匹克隆的化学结构,其他非苯二氮卓类如佐匹克隆、扎拉普隆、右佐匹克隆相继投入临床使用,现今，非苯二氮卓类以其良好的安全性正逐渐取代苯二氮卓的地位成为失眠治疗的标准药物,非苯二氮卓类镇静催眠药概述,对苯二氮卓类药物不良反应的日益关注促成了新一代非苯二氮卓类镇静催眠药的问世。自上个世纪80年代末期以来，该类药物发展迅速，目前投入临床使用的有唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆、右佐匹克隆,唑吡坦的化学结构,佐匹克隆的化学结构,扎来普隆的化学结构,右佐匹克隆的化学结构,非苯二氮卓药物中唑比坦受体结合特异性更好,1.黄薛冰, 等. 临床精神医学杂志. 2000; 10(4): 253-254. 2. Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445-450. 3. Rebecca Dias, et al. The Journal of Neuroscience. 2005; 25(46): 10682-10688. 4. Darcourt G, et al. J Psychopharmacol. 1999; 13(1): 81-93. 5. Robert E, er al. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2006; 317(1): 369-377. 6. Withdrawal Assessment Report for Lunivia, European Medicines Agency.,唑吡坦是第一个非苯二氮卓类镇静催眠药，选择性作用于GABAa-1亚基，增加受体与GABA的亲和力，从而导致氯离子通道开放，引起细胞膜超极化，抑制神经细胞元激动1,非苯二氮卓类药物半衰期较短,非苯二氮卓类药物的药代动力学特点,数据来源: 药智数据.,荟萃分析：非苯二氮卓类药物治疗失眠疗效肯定,最新发表的meta分析汇总了既往高质量的有关非苯二氮卓类药物治疗失眠的临床研究数据13项研究4378例患者非苯二氮卓类药物治疗组较对照组能够显著降低睡眠仪监测的睡眠潜伏期以及患者主观睡眠潜伏期纳入meta分析的主要非苯二氮卓类药物为常用的唑比坦和扎来普隆,Huedo-Medina T B, Kirsch I, Middlemass J, et al. . BMJ: British Medical Journal, 2011, 345: e8343-e8343.,非苯二氮卓类药物显著缩短入睡时间，减少觉醒次数,失眠患者组(n=27)、正常对照组(n=33)，患者组给予唑吡坦治疗，通过多导睡眠图(PSG)连续监测唑吡坦对失眠患者睡眠脑电活动的影响,患者组睡眠潜伏期时间 (min),P0.01,李素芳, 等. 中国神经精神疾病杂志. 2008; 34(5): 303-305.,纳入95例失眠患者的双盲随机对照实验，分别给予唑吡坦(n=47)和三唑仑(n=48)治疗，于第890天内评估临床睡眠指标，对比唑吡坦和三唑仑的疗效和安全性,8,15,30,45,60,75,90,0.0,-0.5,-1.0,-1.5,-2.0,-2.5,-3.0,*,*与三唑仑相比P0.05,唑吡坦,三唑仑,唑吡坦与三唑仑治疗后夜间醒来次数变化,R. Pagot, et al. Current Therapeutic Research. 1993; 53(1): 88-97.,治疗天数(日),非苯二氮卓类较苯二氮卓类药物安全性更好,中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.,行养玲, 等. 中国行为医学科学杂志. 2002; 11(2): 186.,唑吡坦不易产生宿醉效应和反跳性失眠,纳入20名失眠患者的自身对照开放性研究，先后给予唑吡坦和阿普唑仑治疗一周并于次日清晨评估疗效与安全性指标,纳入479例慢性原发性失眠患者的双盲等效性实验，分别给予唑吡坦和佐匹克隆治疗，14天后停药并随访一周，比较两组在随访时的睡眠指标与基线值相比的变化情况,P=0.005,S TSUTSUI, et al. The Journal of International Medical Research. 2001; 29: 163-177.,氟硝西泮唑吡坦,纳入16名健康受试者(平均年龄24.5岁)的双盲交叉研究，使用驾驶测试评估氟硝西泮、佐匹克隆、唑吡坦的次日残留效应,唑吡坦不影响次日行为功能,唑吡坦对次日驾驶表现的影响显著低于佐匹克隆与氟硝西泮,52,51,53,P0.001,P0.001,横向位置平均变化值：评估车辆控制的精确指标，数值越小，车辆控制越好,M. L. Bocca, et al. Psychopharmacology. 1999; 143: 373-379,91.5%,非苯二氮卓类药物不影响次日认知和记忆功能,唑吡坦对次日记忆和认知功能的影响显著低于氟硝西泮,P0.05,李乐华, 等. 中国新药与临床杂志. 2003; 11(22): 667-670.,佐匹克隆的疗效和安全性,纳入479例慢性原发性失眠患者的双盲等效性实验，分别给予唑吡坦和佐匹克隆治疗，对比唑吡坦和佐匹克隆的疗效和安全性，唑吡坦组入睡时间改善比例以及发生反跳性失眠的患者比例显著低于佐匹克隆组,P=0.041,S TSUTSUI, et al. The Journal of International Medical Research. 2001; 29: 163-177.,P=0.005,右佐匹克隆治疗失眠的优劣,优势,缩短睡眠潜伏期的同时改善睡眠维持1第一个经FDA指定能长期服用(6个月)的镇静催眠药物2,经CYP3A4酶代谢，易发生药物间相互作用，在服用中枢神经系统抑制剂的患者中应减量1由于对胎儿有影响而被FDA划为C类孕妇用药(依照推荐度强弱分为(A,B,C,D,X)1动物模型实验中显示其具有致癌性1增加头痛、呼吸道感染、口干、眩晕、皮疹、味道不佳(达34%)和嗜睡的风险1,1. Lunesta (eszopiclone) prescribing information, Sepracor Pharmaceuticals. Available at: /PostedApprovedLabelingText.pdf. 2. Benjamin Chavez, et al. P&T. 2005; 30(7): 388-391.,镇静催眠药物种类繁多，如何选择呢？,疗效,安全性,阿普唑仑,苯二氮卓类,非苯二氮卓类,艾司唑仑,地西泮,劳拉西泮,唑吡坦,佐匹克隆,右佐匹克隆,扎来普隆,治疗失眠药物选择需考虑的因素,把握获益与风险的平衡，兼顾个体化原则,现患的其他疾病,症状的针对性,既往用药反应,患者一般状况,药物相互作用,药物不良反应,非苯二氮卓类是指南推荐的失眠治疗首选药物,对GABAA-1亚基更具选择性，主要发挥催眠作用,中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 2012.,慢性失眠应使用非苯二氮卓类药物间歇治疗,对于慢性失眠患者，从安全角度和服药的依从性方面考虑，提倡非苯二氮卓类药物间歇治疗，即每周选择数晚服药而不是连续每晚用药,间歇治疗(每周给药35次),患者根据睡眠需求按需服用,预期入睡困难时：于上床睡眠前510分钟服用根据夜间睡眠的需求：于上床后30分钟仍不能入睡时服用夜间醒来无法再次入睡，且距预期起床时间大于5小时，可以服用(仅适合使用短半衰期药物)根据白天活动的需求(次日有重要