ZB喹诺酮类20130720

,抗 感 染 药 引 言 抗感染药 预防、治疗感染性疾病的药物。 （主要介绍磺胺类、喹诺酮类、抗生素） 感 染 病原微生物侵入机体，克服机体的防御屏 障，在 一定部位生长繁殖，引起各种疾病， 自古以来，人类就为病源微生物所困扰，特别是由其引发 的烈性传染病，往往导致成批成批的人群死亡，严重地威胁着 人类的健康与生存。直到1932年磺胺抗菌药的发现.,疾 病 死亡率 SN抗菌药有效率 鼠 疫 100 % 流 脑 90 % 80 90 % 术后感染 90 % 90 % 败 血 症 8090 % 80 80 % 细菌性肺炎 7080 % 80 90 % 产后感染 9095 % 92 % 非典型肺炎 20%左右 艾滋病等,化学抗菌剂的发现从根本上扭转了上述局面。 磺胺药的发现开创了化学抗感染的新纪元。 抗生素、喹诺酮多种抗感染药之后相继被发现。 最早发现的是磺胺类， 目前品种最多、市场需求最大的是抗生素 结构类型较新、最具潜力的是喹诺酮类。,第 九 章,化 学 治 疗 药 （合成抗菌药）,第一节 喹诺酮类抗菌药,喹诺酮类抗菌药,一大类具有抗菌活性的化合物 1，4 -二氢- 4 氧代喹啉 3-羧酸衍生物共同的基本结构为：1，4 -二氢吡啶-4-酮-3-羧酸 （吡酮酸类）,吡啶环,含氧基团,酮羰基,喹诺酮类药物属于双环母核类结构,基本结构：,吡酮酸,喹诺酮药物基本环结构：二环类,Y,X,B环不同，就得到不同结构类型：一、萘啶酸类二、吡啶并嘧啶羧酸类三、喹啉羧酸类（重点内容） ( 化学分类),B,A,苯 - 吡啶 氮杂喹啉 二氮杂喹啉 喹啉-羧酸 萘啶-羧酸 吡啶-嘧啶-羧酸,N,N,O,COOH,O,O,COOH,COOH,喹诺酮药物：喹啉的衍生物,（重要类型）,Quinine喹啉(氮杂萘),萘,1，4二氢喹啉,1，4二氢4氧代（酮基）喹啉3羧酸,喹啉羧酸类 （重点）,一 、发展概况 此类药物的开发源于喹啉类抗疟药的结构改造的发现，由此找到了第一个喹诺酮抗菌药： 萘啶酸 根据抗菌活性的演变，将喹诺酮类药物的发展： 分为四个阶段 （四代）,喹诺酮抗菌药的四个阶段 （四代）,1、抗菌活性的发现 萘啶酸（336页 ，第一个） 2、扩大抗菌谱、增强抗菌活性药物的研发 吡哌酸（7-哌嗪基的引入） （336页 ）3、广谱（G+G-）、强效（氨基糖甙类）抗菌药物的研发 诺氟沙星、环丙沙星（6-F原子的引入） （337页 ）4、更广谱、更强效、更优良药动学性质的药物 莫西沙星（338页 ）,各代药物的主要特点 G (-) G (+) 耐药性 毒 性 稳定性第一代 （中等） 无 易 大 差第二代 低 小 较好 第三代 广谱 强效 低 低 好 更广谱、更强效、药动性质更趋良好,第四代,第一阶段 1962年1969年萘啶羧酸类: 萘啶酸 （4-喹啉氧酮羧酸-3具抗菌活性 ）,第二阶段 1970年1978年 吡啶并嘧啶羧酸类： 吡哌酸,哌嗪基与细菌DAN螺旋酶B亚基之间相互作 用， 增强了该酶的亲和力，抗菌活性增强。,第三阶段 1978年现在（氟-哌嗪-喹诺酮类） 喹啉羧酸类： 诺氟沙星 再引人6-F原子增效30倍（高效广谱抗菌型）,重要发现： 有的新喹诺酮类药物对结核杆菌显示强大的抑制作用， 并且对耐药结核菌也有效。 例如: 斯帕沙星,A,第四阶段 近年国外研制出作用于2个靶点的新一代药物。 （339页 ） 第四代喹啉羧酸类： （338-339页 ） 莫西沙星、 吉米沙星 作用于拓扑异构酶与增效330倍 （前三代仅作用于拓扑异构酶）,喹诺酮类药物 优点 1、强效杀菌、抗菌谱广、耐受良好 、不良反应少 特别：抗G（-） 菌强于氨糖甙类 2、体内稳定、口服有效且吸收良好、体内分布广 （除脑组织和脑脊液外） 3、 与其他抗菌药之间无交叉耐药性 故成为仅次于-内酰胺类广谱抗菌药,作用机制： 人体细胞不含有这种DNA回旋酶；另外， 细菌DNA 为裸露状态，人体细胞DNA 呈包被 状态，故 药物进入菌体易直接 与其DNA 结合 发生作用。 喹诺 酮类仅有在很高浓度时才能影响人细胞 的DNA合成，故对细菌的选择性高，对人体的毒 性小（毒性低） 但儿童或孕妇禁用（可引起关节病）。 具备优良抗菌药的条件,是一类有巨大 潜力的抗菌药！,选择性高,二、结构类型（吡酮酸类）,芳香环（B环） + 吡啶酮酸（A环）,A环,基本结构,主要结构类型： （B 环） 1、萘啶（双吡啶）羧酸类： 吡 啶 2、吡啶并嘧啶羧酸类： 嘧 啶 3、喹啉羧酸类（重点）： 苯 环,喹诺酮类药物,三环类：氧氟沙星 左氧氟沙星,双环类：氟哌酸 环丙沙星,喹啉羧酸类 结构通式 (掌握),1,4,3,7,6,1，5，6，7，8-取代物,R,常用药（337页 ）,四、构效关系,、必需的结构 二氢吡啶酮酸（A环），其中4-酮、 3-COOH是产生抗菌活性不可缺少部分（与细菌DNA酶的结合点, 336页) 、增效 *6-F的引人可显著增效（活性提高30倍） *7-脂肪氮杂环的引人可显著增效，以哌嗪环最佳。 * N1-位上脂烃基取代、抗菌作用显著增强 作用强度：环丙基乙基 其他基团 *5-NH2、8-F取代 活性最强, 、明显扩大抗菌谱 7-脂肪氮杂环碱基的引人显示广谱作用， 以哌嗪环最佳。,、 B环为可变部位 可以是并合的苯环、吡啶环、嘧啶环。,三、作用机理 339页 1、作用靶酶（重点） 细菌DNA酶（ DNA回旋酶、拓扑酶）。 2、药物作用 能穿透细菌的细胞壁，深入细菌内部，抑制DNA酶的 活性，细菌超螺旋合成受阻，抑制细菌的生长。 3、作用强度 由于能造成细菌遗传物质不可逆损伤， 故有强大的杀菌作用。,四、理化性质、3、4位为羧基和酮羰基极易和金属离子反应 如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，可致药物的抗菌活性降低。 可使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。 用药禁忌：这类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食 物和药品同时服用，同时老人和儿童 也不宜多用。,、 遇光分解（哌嗪开环） 喹诺酮类药物在室温下相对稳定，但在酸性条件下7位的含氮杂环在光照下可分解，得到 7-哌嗪开环产物。 、水溶性小、两性化合物：酸性基团：-COOH 碱性基团: 7-脂氮原子,五、 不良反应 1、可引起少儿骨关节病变（不用于：儿童和孕妇）； 2、消化系统反应（常见）:恶心、呕吐、食欲减退； 3、头痛、眩晕、偶有抽搐等精神症状； 严重可出现惊厥、中毒性精神病； 4、偶见溶血性贫血、低血糖、肾毒性。,六.代表药（掌握结构、结构类型） 1 . 诺氟沙星（氟哌酸）,?,C2H5,2. 环丙沙星。,Y,3. 左氧氟沙星 抗菌活性强弱： 左旋体消旋体的2倍 右旋体的8-12倍,Y