甲状腺激素和抗甲状腺药ThyroidHormonesandAntithyroidDrugs

甲状腺激素和抗甲状腺药,Thyroid Hormones and Antithyroid Drugs,赣南医学院药理学教研室何蔚,1、教学基本要求(1) 掌握：抗甲状腺药的种类；硫脲类药物、大剂量碘的药理作用、临床应用及不良反应。(2) 熟悉：甲状腺激素的药理作用和临床应用；受体阻断药的抗甲状腺作用及应用。(3) 了解：甲状腺激素的合成、分泌及其调节、生理作用及机制，促甲状腺激素（TSH）与促甲状腺释放激素（TRH）的临床应用。放射线碘的抗甲状腺作用及应用。2、教学重点和难点 (1) 重点:代表药物的药理作用及应用。(2) 难点:不同甲状腺疾病的用药及其机制。,甲状腺激素是维持机体正常代谢、促进生长发育所必须的激素，包括甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3），正常人每日释放量分别为7090g及1530g。甲状腺激素分泌过少引起甲状腺功能低下，分泌过多引起甲状腺功能亢进症（甲亢）。,第一节甲状腺激素Thyroid Hormones,一.甲状腺激素类的构效关系,二.甲状腺激素的合成、贮存、分泌与调节,碘的摄取： 甲状腺腺泡细胞通过碘泵主动摄碘及浓集碘碘的活化和酪氨酸碘化： 碘化物 活性碘 与甲状腺球蛋白酪氨酸残基结合 生成MIT，DIT耦联： DIT + MIT T3 ； 2 DIT T4 释放： 经蛋白水解酶水解后将TG中的T3、T4释放入血调节： 下丘脑分泌TRH 垂体前叶分泌TSH 甲状腺合成T3、T4,甲状腺激素的合成、分泌、调节及抗甲状腺药的作用环节示意图,口服易吸收，T3及T4的生物利用度分别为50%75%及90%95%，与血浆蛋白结合率均高达99%以上。但T3与蛋白质的亲和力低于T4，其游离量可为T4的10倍，T3作用快而强， t1/2为2天，维持时间短；而T4则作用慢而弱、维持时间长，t1/2为5天。主要在肝、肾线粒体内脱碘，并与葡萄糖醛酸或硫酸结合而经肾排泄。甲状腺激素可通过胎盘和进入乳汁、妊娠和哺乳期应注意。,三. 体内过程,四. 药理作用,1. 维持正常生长发育：,促进蛋白质合成及骨骼、中枢神经系统的生长发育,甲状腺激素不足,呆小症(cretinism),粘液性水肿（myxedema）,2.促进代谢和增加产热,促进物质氧化代谢，增加耗氧，提高基础代谢率，使产热增加。,甲状腺激素对物质代谢的影响,促进小肠黏膜对糖的吸收，增强糖原分解，使血糖升高；同时又促进外周组织对糖的利用，使血糖降低。甲亢时，常表现为血糖升高，有时伴有糖尿。,糖代谢,加速蛋白质的合成，但甲状腺激素分泌过多又加速蛋白质分解。甲亢时出现肌肉消瘦乏力，生长发育停滞。 甲状腺功能低下的病人蛋白质合成减少，肌肉乏力，组织间隙中粘蛋白增多，并结合大量离子和水，出现粘液性水肿。,蛋白质,促进脂肪酸氧化，加速胆固醇降解，增强儿茶酚胺与胰高血糖对脂肪的分解作用。,脂 肪,甲亢患者出现：神经过敏、震颤、急躁、烦躁、 心率加快、心输出量增加、血压升高等现象。,3.提高机体交感肾上腺系统的反应性,甲状腺素可提高机体对儿茶酚胺的反应性,（1）对心血管活动的影响,T3和T4能增加心肌细胞膜上受体的数量与对儿茶酚胺的亲和力，促进心肌细胞肌质网释放Ca2+，使心率加快，心肌的收缩力加强，心输出量增加；甲状腺激素还可以直接或间接引起血管平滑肌舒张，外周阻力降低，甲亢时脉压常增大。,甲状腺激素可易化儿茶酚胺的的效应，使神经系统兴奋。,（2）对神经系统的影响,五. 作用机制 通过与甲状腺激素受体结合 ，发挥作用。甲状腺激素受体分布于垂体、心、肝、肾、骨骼肌、肺、肠等组织，胞膜、线粒体及核内均有分布，但主要分布在细胞核内。基因效应：与核受体结合，启动基因调控转录，增加mRNA合成，加速蛋白质及各种酶的生成。非基因作用：通过与核蛋白体、线粒体和胞膜上甲状腺激素受体结合，影响转录后的过程、能量代谢及膜的转运功能。,甲状腺功能减退始于胎儿或新生儿，若尽早诊治，则发育仍可正常。若治疗过晚，则智力仍然低下，应终身治疗。,六. 临床应用,1.呆小病 (cretinism) ：,2. 粘液性水肿（myxedema）: 从小量开始，逐渐增大至足量避免诱发心血管疾病 垂体功能低下时宜先用皮质激素, 否则可导致急性肾上腺皮质功能不全急性昏迷者立即静脉大剂量注射 T3,3. 单纯性甲状腺肿： 根据不同的病因,补碘或甲状腺激素。 由于缺碘所致者应补碘； 临床上原因不明者可给予适量甲状腺激素，以补充内源性激素的不足，并可抑制TSH过多分泌，以缓解甲状腺组织代偿性增生肥大。,T3抑制试验： 用于诊断甲亢、单纯性甲状腺肿。如服用T3后，摄碘率比用药前对照值下降50%以上者，为单纯性甲状腺肿；摄碘率比用药前对照值下降小于50%者为甲亢。,4. 其它：,T4能减轻甲亢患者服用抗甲状腺药后的突眼、甲状腺肿大及防止甲状腺功能低下等。,甲状腺癌术后应用T4，可抑制残余甲状腺癌变组织，减少复发，但用量需较大。,甲状腺激素过量可出现甲亢症状，重者出现腹泻、呕吐、发热、脉搏快而不规则，甚至有心绞痛、心力衰竭、肌肉震颤或痉挛等。,一旦出现上述不良反应，立即停药，可用受体阻断药对抗。,七. 不良反应,第二节 抗甲状腺药Antithyroid Drugs,抗甲状腺药,硫脲类,碘和碘化物,放射性碘,受体阻断药,一. 硫脲类(Thioreas)硫氧嘧啶类(thiouracils)甲硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶咪唑类(imidazoles)甲巯咪唑（他巴唑）卡比马唑（甲亢平）,(一) 药理作用机制,1. 抑制甲状腺激素合成,过氧化物酶， 酪氨酸的碘化和耦联反应对已经合成的甲状腺激素无效,2. 抑制T4转化为T3,在外周组织内抑制T4转化为T3,3. 减弱受体介导的糖代谢,4. 免疫抑制作用,使血中甲状腺刺激性免疫球蛋白(TSI)含量,(二)体内过程口服易吸收，生物利用度约为80% 血浆蛋白结合率约为75%，分布全身组织并以甲状腺浓集较多主要在肝脏代谢，部分与葡糖醛酸结合而排泄可通过胎盘、进入乳汁，妊娠和哺乳期应注意。,(三)临床应用甲亢内科治疗 轻症、不宜手术者或放射性碘治疗者甲状腺术前准备使甲状腺功能控制正常，以便手术由于用硫脲类后使TSH分泌增多，TSH使甲状腺增生充血，所以须在术前2周加服碘剂甲状腺危象的治疗 用于甲状腺危象的辅助治疗并合用碘剂,(四)不良反应过敏反应消化道反应粒细胞缺乏症:为严重不良反应甲状腺肿:长期用药后，甲状腺代偿增大,二. 碘和碘化物 Iodine and Iodide 药理作用(1)小剂量碘，治疗单纯性甲状腺肿(2)大剂量碘: 抑制T3、T4释放 抑制甲状腺蛋白水解酶(主要作用) 抑制过氧化物酶，抑制甲状腺素的合成(3)拮抗TSH促进腺体增生的作用，使腺体缩小，血管增生减轻,临床应用 小剂量碘:治疗单纯性甲状腺肿 大剂量碘 甲状腺危象 甲亢的术前准备,不良反应一般反应：上呼吸道刺激等。 过敏反应：诱发甲状腺功能紊乱：,三、放射性碘 ( Radioiodine ) 药理作用机制射线损伤甲状腺实质 临床应用甲状腺功能亢进治疗甲状腺摄碘功能测定：甲亢时摄碘率高，摄碘高峰时间前移甲减时摄碘率低，摄碘高峰时间移后,四、肾上腺素受体阻断药药理作用机制控制交感神经活性增强所致症状适当减少T3、T4分泌减少T3、r T3的生成临床应用甲亢、甲亢危象辅助治疗和甲亢术前准备,小结,1、基本要求(1) 掌握：抗甲状腺药的种类；硫脲类药物、大剂量碘的药理作用、临床应用及不良反应。(2) 熟悉：甲状腺激