质子泵抑制剂李晓强

质子泵抑制剂（PPI） 在消化系统类疾病中的应用,李晓强,一.PPI的简介二.PPI的临床应用三.PPI的用药监护,1.胃窦感受到食物的信息，促使幽门腺分泌组胺，乙酰胆碱，胃泌素；组胺，乙酰胆碱及胃泌素刺激壁细胞上的各自受体，即组胺受体，乙酰胆碱受体或胃泌素受体，引起第二信使cAMP或钙离子的增加。,背景知识-胃酸的分泌,2.经第二信使cAMP或钙离子的介导，在壁细胞生成H离子。,3.质子泵H+/K+-ATP酶将氢离子从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换，氢离子与胃腔的氯离子形成盐酸（胃酸的主要成分）,在这过程中，由组胺刺激增加的cAMP的作用比由乙酰胆碱和胃泌素刺激增加的钙离子的作用大得多，故H2RA抑制胃酸生成的作用远大于抗拮抗剂和抗胃泌素药。H+/K+-ATP酶作为胃酸分泌的最后一步，故PPI抑制该酶的活性，可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。,质子泵抑制剂,H2受体拮抗剂的较比,M受体阻断药,非选择性M受体阻断药 阿托品1.阻断胃壁细胞上的M1受体、抑制胃酸 2.阻断神经节上的M1受体、抑制胆碱能神经节后纤 维对胃肠 分泌的影响3.阻断乙酰胆碱对ECL cell、G细胞表面的M受体，减少组胺和胃泌素等物质释放，间接减少胃酸分泌.,M受体阻断药,选择性M受体阻断药 哌仑西平* 对引起胃酸分泌的M1 受体亲和力较高，对唾液腺、平滑肌、心房的M 胆碱受体亲和力低，治疗剂量仅抑制胃酸分泌* 不易通过血脑屏障，无中枢作用。主要治疗消化性溃疡，愈合率为70%94%。,胃泌素受体阻断药,丙谷胺 结构与胃泌素相似竞争性阻断胃泌素受体，抑制胃酸分泌促进胃粘膜粘液合成增强胃粘膜的粘液HCO3-盐屏障抑酸作用弱，临床疗效价值尚难肯定，现已少用,前列腺素衍生物药类,前列腺素E(PGE)有明显的保护胃黏膜作用，并可轻度抑制胃酸分泌。天然PGE代谢快，在体内迅速灭活，口服无效，注射给药作用短暂，不良反应多,前列腺素衍生物药类,米索前列醇 1.前列腺素PGE1的15-脱氧，16-羟基衍生物，其不良反应比 PGE1低，而抗酸和抗溃疡作用比PGE1强2.细胞保护作用：PGE衍生物和H2受体阻断剂不同的是它具有细胞保护作用，能刺激胃黏膜黏液和碳酸氢盐的分泌3.抑制胃酸分泌作用：可抑制基础胃酸和各种刺激引起的胃酸分泌增多，但原理目前尚未阐明，目前认为前列腺素类药物可抑制细胞中腺苷酸环化酶（AC）和活性，从而减少胃液分泌,质子泵抑制剂,质子泵抑制剂（PPIs）能够特异性和非竞争性的作用于H+/K+-ATP酶，是目前治疗胃酸相关消化系统疾病的主要药物。,质子泵抑制剂为“前体药”，需要在酸性环境中活化，这类制剂由血进入壁细胞，由于他们的弱碱性而在壁细胞的分泌小管中聚集，活化后特异性作用于胃壁细胞质子泵（ H+/K+-ATP酶），使其失去活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，对基础胃酸和刺激后的胃酸分泌均有很强的抑制作用。,奥美拉唑,具有光学活性，左旋体有活性，药用外消旋体。,奥美拉唑的光学活性,左消旋体有效，埃索美拉唑于2000年上市,在氢离子作用下，形成活性代谢产次磺酰胺，与H+/K+-ATP酶的巯基作用，使其失活，产生抑制作用。,其他质子泵抑制剂,常用的几种质子泵抑制剂,第一代奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑,第二代雷贝拉唑埃索美拉唑,PPI,质子泵抑制剂的药理作用,1.抑制胃酸 奥美拉唑 20-40mg/d 兰索拉唑 30mg/d 泮托拉唑 40mg/d 雷贝拉唑 10mg/d 埃索美拉唑 20-40mg/d,服药一周可抑制24小时胃酸量的90%,不同药物的抑酸能力,抗酸药 胃内PH大于4的时间为4小时H2受体拮抗剂 胃内PH大于4的时间为8小时质子泵抑制剂 胃内PH大于4的时间为18小时,质子泵抑制剂的药理作用,直接杀菌作用通过提高胃内pH而抑制 Hp的尿素酶分泌，破坏 Hp的生长环境。提高胃内抗生素的浓度。,2.抗幽门螺杆菌（Hp）作用,质子泵抑制剂的药理作用,逆转Hp抑制细胞生长的作用直接和中性粒细胞结合，抑制其释放氧自由基产物。兰索拉唑可以增加胃黏膜二氧化碳的排泌作用。,3.保护胃黏膜,一.PPI的简介二.PPI的临床应用三.PPI的用药监护,二.质子泵抑制剂的临床应用,胃食管返流病 消化性溃疡胃泌素瘤（卓-艾综合征）根除幽门螺杆菌治疗上消化道出血,1.胃食管反流病,胃食管反流病（GERD）是指胃十二指肠内容物反流入食管而产生的烧心、反酸等症状，可引起反流性食管炎，以及咽喉、气道等食管以外的组织损害。,胃食管反流病,胃酸大量异位,胃食管反流病的诊断,1.有明显的反酸、烧心反流症状，内镜下有反流性食管炎的表现，并排除其他病因的食管炎。2.有明显的反酸、烧心反流症状，虽无反流性食管炎的内镜诊断依据，但24小时食管PH监测提示胃食管反流或用质子泵抑制剂试验性治疗（标准剂量PPI，每天2次，连服7天）疗效显著者。,胃食管反流病,胃食管反流病的治疗目标,减轻或消除胃食管反流的症状预防和治疗重要并发症防止胃食管反流的复发,胃食管反流病 的治疗,1.药物治疗抑酸药 抑制胃酸分泌是目前治疗GERD 的基本方法 PPI：症状重，严重食管炎患者，4-8周 H2RA：轻，中症患者，8-12周促胃动力药：多潘立酮，莫沙必利等 在GERD 的治疗中, 促动力药可作为抑酸药物治疗的辅助用药。,胃食管反流病的治疗,2.手术治疗3.生活方式的改变白天进食后不宜立即卧床；夜间睡前2小时不宜进食；床头抬高15-20cm戒烟戒酒，减肥，少食用高脂食物，巧克力等,胃食管反流病的维持治疗,GRED有慢性复发倾向，食管炎并发食管溃疡，食管狭窄及Barret食管者需长期维持治疗PPI和 H2RA均可维持治疗PPI更优。,病例,患者，男性，45岁，公司经理。患者反酸，烧心6个月，通常在餐后躺在床上时发生，并常伴有异味液体流入口中。晚餐后很快上床睡觉，也会出现上述症状。服用奥美拉唑20mg，早晚各1次，治疗一周，效果不佳，主要表现为反酸症状白天控制较好，但夜间仍有发生，尤其是在凌晨，夜间睡眠差。吸烟1包/天，每天晚餐时喝啤酒1瓶。既往体健。无药物过敏史。 辅助检查：胃镜检查提示轻度食管炎 诊断：反流性食管炎,治疗方案,奥美拉唑肠溶片40mg bid po法莫替丁20mg po qn,?,夜间酸突破 指应用质子泵抑制剂（一般指标准剂量）的患者在夜间（2200 pm 0600 am）胃内pH 值低于4 且持续超过60 分钟的现象.,（1）PPIs仅对壁细胞上激活的质子泵产生抑制，对未激活的质子泵则无抑制作用。夜晚质子泵处于更新阶段，激活的质子泵数量较白天少，故夜间的抑酸作用较白天弱。（2）由于饮食原因，夜间睡眠时缺少相应的食物刺激，激活的质子泵数量少，故PPI 的抑酸作用降低。（3）组胺在夜间酸突破发生中起重要作用（4）夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多,夜间酸突破的机制,调整方案,1.调整给药方式是减少NAB 的方法之一。PPIs 只有作用于食物，刺激胃壁细胞处于活性状态时，才能获得最大的抑酸效应。因此PPIs 必须在餐前15 60 min服用才能理想控制胃酸。若需要大剂量PPIs 时，应每日2 次服用，服用时间在早餐和晚餐前。2.睡前加用H2RA。,胃内pH 4 的时间、时间百分比是决定质子泵抑制剂抑酸效应的关键因素。PPIs 的给药方式根据其抑酸效果，由弱至强可分为以下四种：PPI每日1 次；PPI 晨起1 次，睡前加用H2RA；PPI 每日2 次；PPI 每日2 次，睡前加用H2RA。,2.消化性溃疡,消化性溃疡（peptic ulcer,PU）泛指胃肠道粘膜在某种情况下被胃酸/胃蛋白酶的消化而造成的溃疡，可发生于食管，胃及十二指肠，也可发生于胃-空肠吻合口附近，以及含有胃粘膜的Meckel憩室内。因为胃溃疡（gastric ulcer,GU）和十二指肠溃疡（duodenal ulcer，DU）最常见，故一般所谓的消化性溃疡是指GU和DU,消化性溃疡,消化性溃疡,本病在全世界均常见，一般认为人群中约有10在其一生中患过消化性溃疡病。但在不同国家、不同地区，其发病率有较大差异。十二指肠溃疡好发于青壮年，胃溃疡好发于老年人。本病可见于任何年龄，以2050岁居多，男性多于女性，临床上十二指肠溃疡多于胃溃疡，两者之比约为 3 ：1。，,消化性溃疡,消化性溃疡,黏膜屏障黏液黏膜血流前列腺素（PG),酸和蛋白酶分泌 壁细胞聚集 黏膜外伤幽门螺杆菌、NSAIDs自由基炎症,防御因子,攻击因子,消化性溃疡的治疗,一般治疗抑酸治疗 抑酸治疗是缓解消化性溃疡病症状、愈合溃疡的最主要措施。PPI是首选药物。抗幽门螺杆菌治疗其他药物治疗-胃黏膜保护剂,消化性溃疡,胃内酸度降低与溃疡愈合有直接的关系。如果抑制胃酸分泌，使胃内pH值升高3，每天维持1820 h，则可使几乎所有十二指肠溃疡在4周内愈合。消化性溃疡病治疗通常采用标准剂量的PPI，每日1次，早餐前半小时服药。治疗十二指肠溃疡疗程为4周，胃溃疡为68周，通常内镜下溃疡愈合率均在90以上。,消化性溃疡,Hp感染是消化性溃疡的主要病因十二指肠溃疡患者的Hp感染率90%-100%胃溃疡患者的Hp感染率80%-90%,消化性溃疡,H. Pylori 根除适应症,消化性溃疡早期胃癌术后胃MALT淋巴瘤慢性胃炎伴胃黏膜萎缩，糜烂,消化性溃疡-NSAID相关性溃疡,在服用NSAID的人群中，1530可患消化性溃疡病，其中胃溃疡发生率为1230，十二指肠溃疡发生率为219。NSAID溃疡发生的危险性除与所服的NSAID种类、剂量大小、疗程长短有关外，还与患者年龄(大于60岁)、HP感染、吸烟及合并使用糖皮质激素药物或抗凝剂、伴心血管疾病或肾病等因素有关。,消化性溃疡-NSAID相关性溃疡,消化性溃疡-NSAID相关性溃疡,对NSAID所致溃疡，如有可能，建议停用NSAID药物。不能停用NSAID药物者，长期使用PPI预防溃疡复发的效果显著优于H2RA。 有13的高危人群使用COX-2抑制剂发生溃疡，因此对此类患者仍建议同时使用PPI维持治疗。,3.上消化道出血,急性非静脉曲张性上消化道出血系指屈氏韧带以上消化道非静脉曲张性疾患引起的出血。,上消化道出血,以消化性溃疡、上消化道肿瘤、应激性溃疡、急慢性上消化道黏膜炎症最为常见。服用非甾体消炎药(NSAID)、阿司匹林或其他抗血小板聚集药物也是引起上消化道出血的重要病因。 内镜检查是病因诊断中的关键,上消化道出血的治疗,出血征象监测液体复苏止血措施 内镜下止血 抑酸药物：静脉使用PPI,上消化道出血,止血凝血与PH相关 PH大于7.0血小板凝聚正常 PH小于5.4血小板不能聚集 PH小于4.0胃蛋白酶激活可消化血凝块,上消化道出血,抑酸药能提高胃内pH值，既可促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成，避免血凝块过早溶解，有利于止血和预防再出血，又可治疗消化性溃疡,PPI的止血效果显著优于H2RA，它起效快并可显著降低再出血的发生率。应用大剂量PPI可以降低患者再出血的发生率，并降低病死率静脉注射PPI剂量的选择：推荐大剂量PPI治疗，如埃索美拉唑80mg静脉推注后，以8 mgh速度持续输注72 h，适用于大量出血患者；常规剂量PPI治疗如埃索美拉唑40 mg静脉输注，每12 h一次,一.PPI的简介二.PPI的临床应用三.PPI的用药监护,1.质子泵抑制剂的药动学,第一代PPI抑制剂,主要在肝脏通过细胞色素P450的同工酶系统CYF2C19和CYP3A4代谢。能与其他药物出现明显的相互作用。CYF2C19基因在人群中存在多态性，可分为两种表型：正常代谢型或快速代谢型和慢代谢型。,第一代PPI抑制剂的不足之处,起效慢药动学的个体差异明显的药物相互作用,第二代质子泵抑制剂,雷贝拉唑在肝脏的代谢通过非酶途径代谢只有极少部分经CYF2C19代谢，因此受CYP2C19多态性影响较小。埃索美拉唑是单一的S型异构体，肝脏首过效应较低。S型异构体更多地由CYP3A4代谢，对CYP2C19依赖性小，且代谢速率很慢，故血浆中活性药物浓度高而持久，药物之间相互影响小。,多数PPI主要通过CYP2C19代谢，而CYP2C19有基因多态性；分快代谢（EMs）和慢代谢（PMs）。CYP2C19多态性对这5种PPI代谢的影响大小排序： 奥美拉唑泮托拉唑兰索拉唑 埃索美拉唑雷贝拉唑,PPIs适应证与推荐剂量及疗程（口服）,肝功能不全患者：奥美拉唑和埃索美拉唑不得20mg 雷贝拉唑慎用,在特殊人PPI在特殊人群中的药动学特点及剂量调整,肾功能不全患者不调整剂量,在特殊人PPI在特殊人群中的药动学特点及剂量调整,老年患者不调整剂量,儿童 奥美拉唑 ：20kg 10mg； 20kg 20mg 兰索拉唑 ：30kg 15mg； 30kg 30mg,哺乳期妇女慎用,PPI主要不良反应,消化系统不良反应肝毒性神经系统症状皮肤及过敏反应对内分泌系统的影响泌尿系统损害血液系统损害及电解质紊乱循环系统损害视觉障碍口腔症状、脱发、自身免疫综合征、光毒性、亚急性肌炎,PPIs常见不良反应发生率（%）),2.PPI处方分析,患者，男性，67岁，因上腹不适、反酸嗳气1月余就诊。胃镜检查提示胃溃疡。医生处方：1.奥美拉唑，20 mg，bid 2.胶体果胶铋，150 mg，tid,在这类疾病的治疗过程中，黏膜保护剂也是常用药物。其中，铋剂（如胶体果胶铋）以铋盐的形式沉积于胃黏膜，保护溃疡面并发挥抗幽门螺杆菌的作用，但这需要在胃酸的作用下，才能起效。当患者同时口服前述的两类药物时，黏膜保护剂铋剂会因为失去酸性环境而不能发挥有效作用，而抑酸剂也会因黏膜保护剂而影响其药效。如果确须合用抑酸剂，应在服用黏膜保护剂前半小时或服用后1 小时。,处方二,患者，男性，35岁。腹痛1个月，因近3日排黑便就诊。实验室检查示，血红蛋白（HGB） 97 g/L，胃镜检查示，十二指肠溃疡。医生处方：1.奥美拉唑 20mg qd po 2.琥珀酸亚铁 0.2g tid po,消化性溃疡和（或）并发出血的患者常有缺铁性贫血，临床上除须应用强效抑酸剂（如PPI）外，常同时应用药物补铁以纠正贫血。铁剂以亚铁离子形式主要在十二指肠及空肠近端被吸收，胃酸可增加铁剂溶解度，有助于铁吸收。而抑酸剂能减少胃酸分泌，两者合用会降低治疗效果。,处方三,患者，男性，29岁。反酸、烧心、胸骨后隐痛1月余,伴餐后上腹胀，嗳气，不伴腹痛，恶心，呕吐，胸闷，气短等。胃镜检查提示，反流性食管炎。 医生处方：1.奥美拉唑 20 mg bid po 2.多潘立酮 10 mg tid po,目前研究提示，多潘立酮和抑酸药物联合治疗GERD可增加疗效。但是促动力药可加速胃肠蠕动，从而减少抑酸剂的吸收。同时抑酸剂会降低促动力药的生物利用度。如必须合用，两药应至少间隔1小时。,3.质子泵抑制剂的临床使用管理规范,质子泵抑