传出药理本科

传出神经系统药理学,传出神经系统药理学概论 胆碱受体激动药 抗胆碱酶药和胆碱酶复活药 胆碱受体阻断药 肾上腺素受体激动药 肾上腺素受体阻断药,第一节 概 述,一. 传出神经系统 （the efferent nervous system） 神经系统中，向外周靶组织传递中枢冲动的神经纤维构成传出神经系统。,第5章 传出神经系统药理学概论,二. 传出神经系统分类 1. 按照解剖学分类： 植物神经系统 vegetative nervous system 或自主神经系统autonomic nervous system 包括有交感神经、副交感神经 运动神经系统 （somatic motor nervous system）,2. 按传出神经末梢释放的递质分类,胆碱能神经 cholinergic nerve 释放：乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）去甲肾上腺素能神经 noradrenergic nerve 或称 肾上腺素能神经 adrenergic nerve 释放：去甲肾上腺素（noradrenaline， NA）,传出神经系统的分类,传出神经分类,运动神经,交感神经,副交感神经,NN,NM骨骼肌,中枢神经系统,M 汗腺,NN 肾上腺,M,NN,NN,1心,1血管2血管支气管,腺体,眼,内脏平滑肌,心脏,NA,ACh,小结：传出神经的分类胆碱能神经：神经末梢合成和释放的递质是Ach。包括：交感、副交感节前纤维；运动神经；副交感节后纤维；极少数交感节后纤维，如汗腺分泌神经和骨骼肌的血管舒张神经。肾上腺素能神经：神经末梢合成和释放的递质是NA。包括多数交感神经节后纤维。,1921年德国科学家Loewi,第二节 传出神经系统的递质和受体,一、化学传递学说1. 化学传递学说：神经与神经之间或神经与效应器之间的冲动传递，是通过化学物质传递的。（ Loewi 的双蛙心灌流实验）2. 递质 transmitter ：细胞间传递信息的化学物质。如： Ach 、NA、多巴胺 3.突触 synapse ：神经与神经之间 或 神经与效应器之间衔接的部位。,ACh代谢过程示意图,Ach,Ach,Ca2+,Ca2+,突触前膜,突触后膜,前膜受体,Ach,Ach受体,AchE,AcCoA+胆碱,乙酸+胆碱,血,二、传出神经系统递质合成与代谢1. ACh 合成乙酰辅酶A+胆碱经胆碱乙酰化酶 Ach 消除 Ach经胆碱酯酶AchE乙酸+胆碱2. NA 合成 酪氨酸经酪氨酸羟化酶多巴经 多巴脱羧酶多巴胺 经-羟化酶 NA 消除 突触前膜再摄取（摄取1）、非神经 组织摄取（摄取2）、弥散入血 被代谢,三、传出神经递质的释放,1. 胞裂外排 NA 、ACh （Ca2+ 参与）2. 量子化释放学说 囊泡为运动神经末梢释放Ach的单元， 每个囊泡中释放的ACh量为一个“量子”3. 其他 NA的溢流或被药物置换排出,（一）乙酰胆碱受体 亚型： 毒蕈碱型胆碱受体（M 胆碱受体） 对毒蕈碱（muscarine）较为敏感。 烟碱型胆碱受体（N 胆碱受体） 对烟碱（nicotine）较为敏感。 NN （神经节）、 NM（神经肌肉接头）,四、传出神经系统的受体,（二）肾上腺素受体 亚型： 受体： 1 、2 受体： 1（心肌） 2 （血管平滑肌、支气管） 3 （脂肪细胞脂肪分解）,（三）传出神经系统受体分布及效应,M、 、受体 G蛋白偶联受体N受体 配体门控离子通道型受体,乙酰胆碱受体,肾上腺素受体,第三节 传出神经系统的生理功能肾上腺素能神经：神经末梢释放的递质是NA 心脏兴奋（1）、皮肤粘膜内脏血管收缩（1）、 冠脉和骨骼肌血管舒张（2）、支气管扩张（2）胆碱能神经兴奋：神经末梢释放的递质是Ach 1.运动神经：骨骼肌收缩 NM 2. 节后纤维：心脏抑制（M）、空腔器官平滑肌收缩（M）、腺体分泌（M）、虹膜括约肌和睫状肌收缩（M） 3. 节前纤维：神经节兴奋（NN),多数器官、组织接受去甲肾上腺素能神经和胆碱能神经的双重支配。两类神经兴奋的效应是相反的、相互拮抗的，这有利于调节机体的功能代谢平衡。两类神经同时兴奋，如 神经节兴奋，则显现占优势的神经效应。 交感神经优势支配：心血管系统 副交感神经优势支配：内脏、腺体、眼,第四节 传出神经系统药物基本作用及分类一、传出神经系统药物基本作用 1.直接作用于受体 激动药agonist 阻断药blocker（拮抗药antagonist ） 2. 影响递质 影响递质的合成、转化、贮存、释放等。二、传出神经系统药物分类 拟似药拟胆碱药、拟肾上腺素药 拮抗药抗胆碱药、抗肾上腺素药,拟似药,胆碱受体激动药1M，N受体激动药（氨甲酰胆碱）2M受体激动药（毛果云香碱）3N受体激动药（烟碱）抗胆碱酯酶药（新斯的明， 毒扁豆碱）,肾上腺素受体激动药 1 受体激动药 去甲肾上腺素（ 1 2） 去氧肾上腺素（ 1 ） 可乐定（ 2） 2. 、 受体激动药 （肾上腺素、多巴胺、 麻黄碱） 3 受体激动药 异丙肾上腺素（ 1 2） 多巴酚丁胺（ 1 ） 沙丁胺醇（ 2）,拮抗药,胆碱受体阻断药1M受体阻断药 阿托品（非选择性M阻断） 哌仑西平（M1 阻断） 戈拉碘铵（M2 阻断）2N受体阻断药 （琥珀胆碱） （筒箭毒碱）胆碱酯酶复活药 （碘解磷定）,肾上腺素受体阻断药1. 受体阻断药（酚妥拉明、酚苄明、哌唑嗪）2. 受体阻断药（普萘洛尔、吲哚洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔）3. 、 受体阻断药 （拉贝洛尔）,第6章 胆碱受体激动药 cholinoceptor agonists 分类： M、N受体激动药 乙酰胆碱、卡巴胆碱 M受体激动药 毛果芸香碱 毒蕈碱 受体激动药 烟碱,【药理作用】,1. M样作用（M-like effects）, 心血管系统,内皮依赖的血管舒张 血压下降抑制心脏： 负性频率作用 负性传导作用 负性肌力作用,乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）,兴奋M、N受体，以M受体为主,特点：小剂量，血压短暂下降，并伴有反射 性心率加快。 加大剂量，血压明显下降，心率减慢,机制：Ach 内皮细胞M3受体 内皮 释放NO 血管平滑肌松弛。,Ach对血压的影响,Ach对血压的影响,小剂量Ach即可激动M受体血压短暂下降反射性心率加快,中剂量Ach血压下降心动过缓房室传导减慢,阻断M受体同剂量Ach对血压无影响,阻断M受体大剂量Ach血压升高心动过速？, 胃肠道：平滑肌兴奋 收缩幅度、张力、蠕动。 表现：恶心、呕吐、嗳气、腹痛、排便。泌尿道:平滑肌兴奋 膀胱逼尿肌收缩、括约肌松弛 促进膀胱排空。 腺体:分泌增加 唾液腺、汗腺、消化道和气管等腺体 眼：瞳孔括约肌收缩缩瞳， 睫状肌收缩 调节痉挛（近视）。,Ach药理作用,2. N样作用（N-like effects） 大剂量Ach激动NN受体和NM受体 交感神 经兴奋、副交感神经兴奋、骨骼肌兴奋。 表现： 心率加快、心肌收缩力增强、血管收缩；平滑肌收缩、腺体分泌增多、缩瞳、调节痉挛；骨骼肌肉收缩。,【用途】 药理学、生理学研究工具药 （非临床用药）,Ach药理作用,卡巴胆碱(carbachol)：与Ach相似，对膀胱、肠道作用明显。现主要用于青光眼。醋甲胆碱(methacholine)：对M受体有相对选择性，对心血管作用明显。主要用于口腔粘膜干燥症。贝胆碱(bethanechol)：对M受体有相对选择性，兴奋胃肠、膀胱平滑肌。用于术后腹气胀等。,毛果云香碱,（pilocarpine, 匹鲁卡品）作用机制 直接激动M受体药理作用 对眼睛和腺体作用最明显。1.眼睛：缩瞳 降低眼内压 调节痉挛。2.腺体：分泌增加3.肠道、支气管等内脏平滑肌兴奋临床应用青光眼和虹膜炎，口腔干燥， 阿托品中毒解救。,M受体激动药,烟碱（nicotine, 尼古丁）,作用：兴奋自主神经节和终板膜N受体。,烟碱毒性实验（非临床用药）,N受体激动药,第7章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,ACh,AChE (acetylcholinesterase),胆碱,乙酸,AchE +Ach 乙酰化AchE 快 AchE AchE +新斯的明 甲酰化AchE 慢 AchEAchE +有机磷 磷酰化AchE AchE （不能自动水解）,一、易逆性抗胆碱脂酶药 新斯的明 Neostigmine, 作用机制 可逆性抑制胆碱酯酶（AchE）， 使 Ach增加 , 产生M样和N样作用。药理作用 1.骨骼肌兴奋作用最强原因抑制AchE 直接激动骨骼肌NMR 促进运动神经末梢释放Ach 2.兴奋胃肠、膀胱平滑肌较强 3.对心血管、眼、腺体、支气管 平滑肌作用弱,临床应用 重症肌无力 术后腹胀气和尿潴留（机械性梗阻禁用） 阵发性室上性心动过速 非除极化型肌松药（筒箭毒碱）过量中毒 青光眼 甲硫酸新斯的明滴眼液不良反应 过量引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻等 胆碱能危象：过量严重时导致持久去极化，神经肌肉传递功能障碍，使肌肉无力症状加重。,新斯的明,其它易逆性抗胆碱酯酶药,吡斯的明（pyridostigmine） 作用时间较长，主要用于重症肌无力。依酚氯铵（edrophonium chloride） 作用短暂，用于重症肌无力诊断。安贝氯铵（ambenonium chloride）加兰他明（galanthamine）地美溴铵（demecarium bromide）青光眼他克林（tacrine） 阿尔次海默病毒扁豆碱 （physostigmine） 青光眼,依酚氯铵（腾喜龙）1.作用快、短，i.v. 30秒出现，持续515分2.用于重症肌无力诊断、鉴别肌无力危象和胆碱能危象、非除极化肌松药过量解救。毒扁豆碱 （physostigmine, eserine) 依色林1.作用与新斯的明相似，较强、持久2.易透过血脑屏障.3.用于眼科，治疗青光眼4.副作用多，少用。滴眼应压迫内呲。,二、难逆性抗AChE药有机磷酸酯类,敌百虫（DDPV）、乐果、马拉硫磷、敌敌畏等。 化学武器：沙林（Sarin）、梭曼（Soman) 。（一）有机磷酸酯类的毒理毒性作用机制 与胆碱酯酶（AchE）结合， 持续抑制AchE ,使体内Ach 大量堆积，产 生M样和N样症状。（酶老化）中毒途径胃肠道、呼吸道、 皮肤和粘膜。,有机磷中毒机制,生成磷酰化AChE，使AChE丧失水解Ach的能力，若抢救不及时，酶在6小时左右即老化，新生胆碱酯酶需要15-30天。,复活药,有机磷中毒症状急性毒性：轻症M样症状为主中度中毒M样+N样症状重度中毒M样+N样+CNS症状慢性中毒：主要症状有神经衰弱、腹胀、多汗等。,（二）AChE复活剂 碘解磷定（PAM) 氯磷定药理作用 1.使磷酰化AchE脱去磷酰基团,复活 AChE。 2.与体内游离的有机磷酸酯结合 无毒磷酰化解磷定 由尿排出.,解毒效果1.解除N样症状和部分中枢症状2.效果因有机磷种类而异3.不能使老化酶复活，中毒72h无效不良反应1. i.v 过快，头痛、乏力、视力模糊、恶心呕吐2.剂量过大，加重中毒,（三）有机磷酸酯类中毒解救原则 1.迅速清除未吸收的毒物 2.及早使用解毒药早、足量、反复使用阿托品尽早使用AChE复活剂,家兔有机磷农药中毒及解救实验结果,第8章 胆碱受体阻断药 cholinoceptor blocking drugs,第一节 M胆碱受体阻断药阿托品及阿托品类生物碱 阿托品(atropine) 山莨菪碱（654-2, anisodamine） 东莨菪碱 (scopolammine)阿托品的合成代用品 扩瞳药、解痉药、选择性M受体阻断药,阿托品（Atropine）,作用机制竞争性拮抗ACh对M受体的激动作用 大剂量也可阻断NN受体。药理作用 1.抑制腺体分泌。 2.对眼睛的作用： 扩瞳 眼内压升高 调节麻痹 3.松弛内脏平滑肌。 4.心血管系统： 加快心率；改善传导；扩张血管。 5.中枢神经系统 兴奋抑制 （阿托品作用与剂量相关，见下表）,阿托品作用与剂量的关系,临床应用 1.解除平滑肌痉挛 2.眼科 3.麻醉前给药 4.缓慢型心律失常 5.休克（1-3mg） 6.有机磷酸酯类中毒 阿托品化（200mg/d）不良反应 因用途而异1.外周抗胆碱作用 0.51 mg2.中枢兴奋 3 5 mg3.中毒 中枢兴奋 抑制 5mg 致死量80mg, 小儿10mg 禁忌证：青光眼、前列腺肥大,山莨菪碱：对胃肠道和血管平滑肌解痉作用选择性较高，主要用于感染性休克和内脏绞痛。,东莨菪碱：对眼和腺体作用较强，对中枢有较强的抑制作用.可用于晕动病、麻醉前给药及震颤麻痹的治疗。,其它阿托品类生物碱,阿托品的合成代用品,合成扩瞳药后马托品：适用于一般眼科检查。合成解痉药 松弛内脏平滑肌，抑制胃酸分泌。 辅助治疗消化性溃疡。季銨类：溴丙胺太林（普鲁本辛）、奥芬溴銨叔胺类：贝那替秦（胃复康）M1受体阻断药哌仑西平：抑制胃酸分泌，治疗消化性溃疡。,第二节 N胆碱受体阻断药一、神经节阻断药 NN受体阻断药 美卡拉明（mecamylamine，美加明） 樟磺咪芬（trimetaphan camsilate） 曾经用于治疗高血压，但副作用较多，现已少用。,N胆碱受体阻断药二、骨骼肌松弛药：神经肌肉阻滞药1.除极化型肌松药 （depolarizing muscular reaxants）作用机制 与NM受体结合，引起N-M接头后 膜较持久的除极化而阻断了Ach的作用， 使骨骼肌松弛。特点 先有短暂的肌震颤；易产生快速耐受性；抗ChE药不能对抗此类药的肌松作用，反能加强；无神经节阻断作用,琥珀胆碱 suxamethonium chloride,（司可林，Scoline）体内过程在体内被血浆假性ChE快速水解，新斯的明可抑制假性ChE而加强和延长司可林的作用。起效1min，持续58min。临床应用 插管操作、辅助麻醉。不良反应 呼吸肌麻痹 肌束颤动、肌肉疼痛 高血钾 眼内压升高等 心律失常,2.非除极化型肌松药 nondepolarizing muscular relaxants作用机制 与NM受体结合，竞争性阻断ACh 对NM受体的激动，使骨骼肌松弛。特点同类药物之间有相加作用；氨基甙类抗生素能加强肌松作用；过量可用新斯的明抢救；有神经节阻断作用。,筒箭毒碱 (d-tubocurarine),药理作用：竞争性阻断NM受体松弛骨骼肌神经节阻断促进组胺释放临床应用：目前已少用。被其他卞基异喹啉类和类固醇銨类取代。如： 阿曲库銨、多库銨、泮库銨、哌库銨1.不良反应少，不阻断神经节2.用于手术、气管插管、破伤风、惊厥,第9章 肾上腺素受体激动药 adrenoceptor agonists,是一类化学结构及药理作用和Adr、NA相似的药物，又称拟肾上腺素药。 第一节 构效关系及分类基本结构：-苯乙胺。末端氨基、苯环和或位的碳原子上的氢不同化学基团取代，合成多种作用与肾上腺素相似的衍生物。,构效关系 1.儿茶酚胺类 去甲肾上腺素、肾上腺素、 异丙肾上腺素、多巴胺 2.烷胺侧链碳上的H被甲基取代 间羟胺、麻黄碱、甲氧明 3.氨基上的H被取代 肾上腺素、异丙肾上腺素,根据对肾上腺素受体亚型的选择性分为三大类： 受体激动药 、受体激动药 受体激动药,第二节 肾上腺素受体激动药 去甲肾上腺素（noradrenaline, NA)作用机制激动受体为主，对1受体也 有较弱的激动作用。药理作用 1.外周血管收缩 2.心脏兴奋 3.血压升高临床应用 1.早期神经源性休克 2.上消化道出血 3.药物中毒性低血压不良反应 1.局部组织缺血坏死 2.急性肾功能衰竭,高血压、动脉硬化症、器质性心脏病禁用。 少尿、无尿、严重微循环障碍病人禁用。 孕妇禁用。 不宜碱性药物配伍。 不能皮下、肌肉注射。,【NA 的禁忌证】,间羟胺（阿拉明）作用机制 1.直接激动受体。 2.促进NA能神经末稍释放递质。药理作用 与NA相似，升压较弱、持久。临床应用 取代NA用于某些休克早期。,去氧肾上腺素 甲氧明1.作用机制同间羟胺2.收缩血管升压同NA , 较久。肾血流减少更明显3.用于抗休克、麻醉性低血压、阵发性室上性心动过速。4.去氧肾上腺素可作为快速短效扩瞳药，用于眼底检查。,第三节 、肾上腺素受体激动药 肾上腺素（adrenaline，AD ）作用机制 激动和受体，敏感性药理作用1.心脏兴奋，心肌耗氧2.血管：治疗量(皮下注射0.51mg ),皮肤粘 膜内脏血管收缩，骨骼肌血管和冠脉舒张。3.血压升高。治疗量，收缩压升高为主。4.扩张支气管，过敏物质释放，粘膜水肿 5.提高代谢,耗氧量。糖原分解( 2）。脂肪分解(1 3）。6.兴奋中枢 大剂量,肾上腺素对血压的作用,型作用,型作用,用受体阻断药后,肾上腺素升压作用的翻转,临床应用 1.心脏骤停 2.过敏性疾病：过敏性休克(首选）、支气管哮喘（控制急性发作）、血管神经性水肿等 3.与局麻药配伍和局部止血 4.青光眼 促进房水回流不良反应心悸、烦躁、头痛、血压升高，脑出血的危险。心律失常、室颤，诱发心绞痛。禁忌症 高血压、动脉硬化、器质性心脏病、甲亢、糖尿病等，老年人慎用。,多巴胺（dopamine）作用机制激动、和多巴胺受体, 敏感性：D受体药理作用 1.兴奋心脏，作用较弱 2.血管：肾和肠系膜血管舒张（D受体） 皮肤粘膜血管收缩（受体） 3.血压升高，收缩压升高为主 4.舒张肾血管，排钠利尿临床应用1.抗休克 2.急性肾功能衰竭,麻黄碱(ephedrine),作用机制1.直接激动激动和受体 2.促进NA能神经末稍释放递质药理作用 1.与肾上腺素相似但较弱，持久， 2.口服有效 3.中枢兴奋作用明显 4.易产生快速耐受性临床应用低血压状态、哮喘预防和轻症治疗、 鼻塞、血管神经性水肿等。,第四节 受体激动药受体激动药：异丙肾上腺素1 受体激动药：多巴酚丁胺 用于治疗心肌梗塞并发心力衰竭。2 受体激动药：沙丁胺醇、特布他林 平喘药，用于支气管哮喘。,受体激动药,异丙肾上腺素(isoprenaline)作用机制 激动受体药理作用1.兴奋心脏 2.舒张血管 3.血压 4.舒张支气管 5.增加糖原和脂肪分解临床应用1.心脏骤停 2.房室传导阻滞 3.支气管哮喘4.感染性休克（外周阻力较高，心排出量低）不良反应 心悸、头晕、心律失常。,病 例 患者，36岁。电击伤, 心脏停搏，送院抢救，呼吸机辅助呼吸，心脏按压及心肺复苏药物治疗，未能复跳。行心脏除颤及静脉注射肾上腺素、利多卡因、阿托品等。 10分钟后，心脏恢复跳动，急送ICU继续抢救。经ICU治疗，患者逐渐恢复，一月后出院。 问题： 1. 为什么选用肾上腺素？ 2. 为什么同时选用阿托品、利多卡因？,第10章 肾上腺素受体阻断药 adrenoceptor blocking drugs 能阻断肾上腺素受体从而拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药的作用。 分类： 肾上腺素受体阻断药 肾上腺素受体阻断药,第一节 肾上腺素受体阻断药,根据对 1、2 受体选择性不同分为：1. 非选择性 受体阻断药 短效类 ：酚妥拉明、妥拉唑啉 长效类： 酚苄明2. 1 受体阻断药 哌唑嗪（抗高血压药）、坦洛新3. 2 受体阻断药 育亨宾（工具药）,一、非选择性受体阻断药 酚妥拉明 phentolamine （短效类）作用机制 阻断1 、2受体药理作用 1.舒张血管 阻断受体和直接作用 2.兴奋心脏 反射性兴奋和阻断突触前膜2-R 3.其他 拟胆碱作用、组胺样作用等临床应用 1.外周血管痉挛性疾病 2.嗜铬细胞瘤的诊断和治疗 3.休克 4.顽固性充血性心衰 5.静滴NA外漏 6.其他,酚苄明 phenoxybenzamine （长效类）作用机制 阻断受体药理作用舒张血管,作用强大、持久临床应用 1.外周血管痉挛性疾病2.嗜铬细胞瘤的治疗3.休克4.良性前列腺增生引起的排尿困难,二、选择性 1受体阻断药 哌唑嗪（prazosin） 降低心脏负荷，对心率影响小。 用于高血压、顽固性心衰。 特拉唑嗪：长效1-R阻断药，新型降压药,坦洛新 1A-R 阻断较强,对1A-R选择性高，对1BR低，抑制前列腺平滑肌。用于前列腺肥大，疗效高。对心血管无明显影响。,三、选择性2受体阻断药,育亨宾（yohimbine） 进入中枢，阻断2 受体，促进NA递质释放，增加交感神经张力。主要作为科研工具药。,第二节 肾上腺素受体阻断药 -adrenocepter blockers,分类： 非选择性 受体阻断药（普萘洛尔） 1 受体阻断药（美托洛尔、阿替洛尔） 、受体阻断药（拉贝洛尔）,肾上腺素受体阻断药,作用机制 阻断受体药理作用1.阻断受体作用： 心脏抑制，降压作用 收缩血管 收缩支气管平滑肌 代谢：抑制脂肪分解 血脂，拮抗Adr升高血糖 抑制肾素释放，与降低血压有关2.内在拟交感活性3.膜稳定作用4.其它：抑制血小板聚集。减少房水形成，眼