原发性开角型青光眼诊疗规范PPP,2012

原发性开角型青光眼的诊疗规范葛坚,中华医学会眼科分会青光眼学组中山大学中山眼科中心,中国和全球青光眼发病形势严峻,1. Quigley HA, Broman AT. The number of people with glaucoma worldwide in 2010 and 2020. Br J Ophthalmol. 2006,;90(3): 262-7.,Vision 2020 -Global initiative for the elimination of avoidable blindness: Action Plan 2006-2011. WHO 2007,WHO报告显示：中国及全球青光眼患者数量呈增加趋势，预计到 2020年，全球青光眼患者将达到 8000万，我国青光眼患者将达 2200万,光学性盲：白内障(2007CSR:450 2012CSR：1000) 角膜病,神经性盲：青光眼视网膜色素变性老年黄斑变性糖尿病性视网膜病变,手术复明效果好,尚无有效复明手段,内界膜/神经纤维层神经节细胞层内丛状层内核层外丛状层外核层外界膜视锥视杆层色素上皮层脉络膜毛细血管,光学相干断层扫描,青光眼视神经保护回归的缘由,青光眼视神经损害机制研究的不断深入临床研究表明:控制眼压是当下青光眼神经保护的主要手段青光眼基因筛查及干细胞研究的进展已经有较多的神经保护药物可供临床选择,Weinreb, Khaw. Lancet 2004;22:1711-20.,多重因素危害视网膜神经节细胞,视神经损伤机制,Francois Paquet-Dur, et al. J. Neuroscience Research. 2007,85:693-702.,视神经DNA损伤的修复甲基化 V.S 去甲基化,调控视网膜胶质细胞的活化,视网膜神经节细胞凋亡是最终结局,凋亡 apoptosis (失巢凋亡 anoikis )坏死 necrosis胀亡 oncosis变性 degeneration,为何基础研究与临床应用存在鸿沟？,原发性青光眼病因复杂：体外实验和动物实验难以模拟其自然病程，理想化的研究结果难以匹配复杂的临床表现；发病与神经损伤机制复杂：针对单一因素进行干预处理往往是一叶障目，难以奏效干预时机的错失：青光眼视神经保护的策略犹如对肿瘤的干预，越早越好。,POAG发病机制研究,小梁细胞线粒体功能下降及氧自由基增多嘌呤受体P2X7与NMDA受体介导节细胞毒性自身免疫反应和炎症介导视网膜胶质细胞的致病作用颅内压与眼内压失衡致筛板损害中枢外侧膝状体、视皮质改变（A与青光眼）,Zhuo YH, Wei YT, Ge J. Mol Vis 2008;14:1533-9. Wang L, Zhuo Y, Ge J. Mol Vis 2007;13:618-25.He Y, Leung KW, Ge J* et al. IOVS, 2008;49(4):1447-58.,He Y, Ge J*,Tombran-Tink J. IOVS, 2008;49(11):4912-22.Zhang Y, Jiang R, Ge J*. Mol Vis 2008;14:1028-36.,青光眼发病的线粒体机制,Liu BQ, Rassol S, Ge J, etal. AJP, 2009,175(5):583-593Yang Z, Zhang Q, Ge J, etal. Neurochem Inter, 2008,52(6):1176-1187,原发性开角型青光眼: 是成人中一种进行性、连续性、慢性视神经病变，在眼压和其他未知因素下出现特征性获得性视神经萎缩和视网膜神经节细胞及其轴索的丢失。前房角镜下房角开放,美国眼科临床指南 (Preferred Practice Patterns, PPP）,Weinreb et al. Am J Ophthalmol. 2004;138:458-467.,正常,细胞凋亡加速,节细胞死亡/轴突丢失,视网膜神经纤维层改变 (检查不出),短波自动视野计发现 视野改变,自动视野计发现 视野改变,视野改变 (中度),视野改变 (严重),失明,检查不到的病变,功能缺损,无症状的病变,RNFL 和视神经改变 (可以检查),HRTGDxOCT,早期,FDT,进展期,晚期,中华医学会眼科学分会青光眼组 中华医学会中华眼科杂志编辑委员会2008.5 北京香山,中华眼科杂志，2008，44，（9）：862-863,主要内容,青光眼的基本检查原发性开角型青光眼诊断原发性闭角型青光眼诊断4. 原发性开角型青光眼诊断的处理5. 原发性闭角型青光眼诊断的处理,POAG : IOP21mmHg 眼底有青光眼的特征性损害,和/或视野出现青光眼性损害，房角开放NTG : IOP6 次/天),For PACG or POAG,虹膜厚度、长度、睫状体囊肿、脉络膜渗出,视网膜神经纤维层缺损,徐亮主编，青光眼视神经诊断图谱， 2009，北京科学技术出版社,中山眼科中心资料,多元化眼压测量,Schiotz 眼压计Goldmann 眼压计NCTDynamic Contour Tonometer, DCTTono-PeniCareProview 自测式眼压计Contact lens embeded Sensor,Ziemer Ophthalmic Systems AG,Twa MD,etc,.J Glaucoma.2010,全面、准确、完整理解眼压,眼压是唯一可以控制、定量测量的独立危险因素，眼压控制是青光眼治疗的关键影响因素过多：体位昼夜节律长期波动短期波动浪涌年龄、中央角膜厚度 。眼压计本身的系统误差,POAG 处理原则,医生经验患者医从性单位硬件设施药物、手术、激光均可首选 -Blocker, PGA, 2-agonists, CAI 建议设定个体化目标眼压,Ocular Hypertension Treatment Study (OHTS),降压治疗能使OH发展成POAG的风险由10%降到5%;OH发展为POAG的危险因素：老年、大视杯、高眼压、高视野模式变异、薄角膜。其中中央角膜厚度意义更大。,Kass MA et al. Arch Ophthalmol. 2002, 120(6):701-13.Gordon MO, et al. Arch Ophthalmol. 2002, 120(6):714-20.,POAG的累积发生率 (OHTS),49% required = 2 agents to reach 20% IOP reduction,Advanced glaucoma intervention study (AGIS),研究目的：晚期青光眼患者经常要进行多次手术治疗，哪种手术顺序的治疗效果更好。干预因素（手术顺序）：ATT：argon laser trabeculoplasty (ALT)-trabeculectomy-trabeculectomyTAT：trabeculectomy- ALT-trabeculectomy,眼压波动与视野丢失的关系,平均眼压20.2 mm Hg16.9 mm Hg14.7 mm Hg12.3 mm Hg,AGIS Am J Ophthalmol 2000;130:429-440,associative analyses,低眼压青光眼治疗研究(LoGTS),Krupin et al. Am J Ophthalmol, 2011,研究目的： 比较0.2% 阿法根 与 0.5% Timolol 在低眼压青光眼中的视功能保护作用研究设计：多中心、双盲、随机对照数据分析：逐点线性回归（主要终点）、3 Omitting法、GCPM 法（次要终点）研究时间： 2年,193 例入组 2例入组后测出日间 IOP 21 mmHg 1例 neuro VF190例接受随机化处理 12 例退出178 例接受研究评估,79例分配到噻吗洛尔组,99例分配到溴莫尼定组,溴莫尼定治疗组患者视野进展率降低,LoGTS 研究结论,接受0.2%溴莫尼定治疗的低眼压青光眼患者，与接受0.5%噻吗洛尔治疗的患者相比，出现视野进展的风险显著更低由于两者降压效果相仿，溴莫尼定的视神经保护作用是非眼压依赖性的，具体机制需要进一步研究,青光眼治疗目标,青光眼治疗目标,维持患者视功能和生活质量使眼压控制在目标范围维持视神经功能维持视野,How?,1.EGS Terminology and guidelines for glaucoma 3rd edition 20082.American Academy of Ophthalmology.Primary Open-Angel Glaucoma 2010,EGS,2011,目标眼压的设定,强调青光眼患者的个体化诊治考虑疾病的严重程度患者的眼压高低患者的期望寿命、生活方式与生活质量如年龄轻的青光眼患者，“目标眼压”应该较低 年龄大的青光眼患者，“目标眼压”应该较高不要过于改变患者的生活方式与生活质量,基线眼压的定义,初始眼压 ：从未用药状态下的眼压水平用药洗脱（wash-out）后的眼压水平最好停药一个月 （pilocarpine 1w、timolol/ Azopt/alphagan 2-4w、PG 4w）,理想的目标眼压,AAO 建议： 在基线眼压的基础上降低至少20%需个体化 监控视神经结构及功能改变 减缓或阻止病情进展眼压降低30%，视功能损害的危险性降低50% (Baltimore Eye Survey),青光眼病人应该控制的平均眼压,收缩压（mmHg）,C/D,0.3 0.5 0.7 0.9,100- 20 16 12 8120- 22 19 15 11 140- 25 22 18 14 160- 28 25 21 17,陆道平等，眼科学报，第1期，1985：77-80,青光眼视神经保护,青光眼视神经保护的三原则,神经保护（neuroprotection）神经增强（neuro-enhancement）神经再生（neuro-regeneration ）,青光眼视神经保护策略,1. 寻找和关注“窗口机会”（window opportunity），早期诊断与早期干预是关键控制达到“目标眼压”是青光眼视神经保护治疗的重要策略选择具有神经保护的临床药物替代疗法（alternatives）：运动，瑜伽，气功，食疗等 综合治疗和分期靶点干预是神经保护的方向,确认具有临床视神经保护作用的药物必须符合：,视网膜或视神经有特异性的受体靶点能在视网膜或视神经达到有效药物浓度动物实验结果证明能降低视神经损伤或增加其活性经多中心、大规模随机临床对照实验（RCT）结果证实,Weinreb RN. Can J Ophthalmol，2007，42:396-398.,视神经保护的新趋势,促进视网膜神经元DNA的早期修复抑制视网膜胶质细胞的活化改善视网膜神经元与上位神经元的联系干细胞替代治疗肿瘤干细胞神经干细胞诱导体细胞分化为干细胞 （iPS）,中药川芎嗪治疗POAG,各种切变率下全血粘滞度明显降低眼底荧光血管造影各充盈时间明显缩短Humphrey静态视野TD、MD明显减少动态视野I4e等视线面积明显扩大100、25 、6 三种方格PVEP潜伏期明显缩短,刘杏,周文炳,葛坚 中国实用眼志,1999,17(1):14-7.,Yang ZK, Tan ZQ, Ge J* Neurochem Int. 2008, 52(6):1176-87,国际上首次证实川穹嗪可减少神经节细胞线粒体活性氧的产生、 稳定线粒体膜电位，显著延长神经节细胞的存活时间,视神经保护的植物疗法,Trends in Neurosciences，2006,Neurohormetic Phytochemicals,Trends in Neurosciences, 2006,视神经保护的植物疗法机理,青光眼临床治疗进展,青光眼药物治疗,前列腺素衍生物应用日益广泛 固定配方复合制剂降压效果显著控制眼压波动（Influtuation）控制浪涌（Surge / peak） 药物防腐剂对眼表的影响受到关注减少用药次数复合制剂新型防腐剂无防腐剂药物缓释系统,青光眼激光治疗,激光虹膜成形与周边切除术激光小梁成形术ALT （氩激光）SLT （Nd:YAG倍频)Tiatanium Sapphire Laser (790nm)CO2/UV激光小梁切开术 (Ablation)经巩膜或内窥镜下睫状体光凝,小梁切除术仍是常规 (Mainstay)单纯Phaco 或联合手术日渐广泛植管手术已可作为青光眼治疗的首选新型植入物 (Shunt Surgery)Express Glaukos iStentiScience GMS 植入,青光眼手术治疗,小梁切除手术 (mainstay),明确青光眼诊断和手术方案的选择是手术成功的前提；眼球固定呈现由直肌缝线固定法向透明角膜缝线固定法转变的趋势；眼球筋膜囊组织的修剪与否取决于患者的具体情况；巩膜瓣的制作应该根据患者的具体情况调整；抗代谢药物和可调整缝线的应用是小梁切除术兴盛的主要因素；虹膜周边切口基底应宽于小梁切除口；术终应用黏弹剂填充或前房注水有利于前房形成；术后观察和处理对于手术成功与否具有重要意义。,Micro-invasive, More Simple, Minifying Scarring,Milling trabeculoplasty Trabecualr Bypass surgerySuprachoroidal shunsDeep SclerocanalostomyGold Micro ShuntExpress Pars plana AGV implantation,青光眼的基因治疗,Human Genome Project,HapMap Project3.5M SNPsGWAS= 10% variants Not disease risk1000 Genomics Project906 genes of 697 people (9 units)15M SNPs95% variants measured,POAG基因研究,GWAS 技术开始应用于POAG的基因检测- 10 PLXDC2 (OR=1.49) - CARD 10 ( novel locus for optic disc area) Hum Mol Genet, 2011, 20 PNAS, 2009,106,Ocular Genetics, 2011,NEIGHBOR& GLAUGEN,NEI glaucoma human genetic collaboration 2000例POAG，2000例对照 22位主要的研究者，12个研究所Gene-environment interaction in glaucoma 1200例POAG，720例NTG，1200例对照 通过联合以上两个研究的Meta分析，发现开角型青光眼可能与以下两个基因位点变异有关： 1. 9p21-rs2157719（CDKN2BAS） 2. 8q22-rs284489（LRP12 ZFPM2） 二者均可能与TGF-的功能有关,Wiggs JLetal, PLos Genet .2012,Estrogen in Relation to POAG,Pasquale LR. etal. Molvis（underreview）,新加坡国立基因研究院启动的庞大的协作研究计划： 收集3771名PAGC患者及18551例的对照组 联合中国大陆、香港、新加坡、 美国、德国、英国等国家和地区 用GWAS筛出三个位于8号染色体长臂的新PACG位点： 1. PLEKHA7-rs11024102 2. COL11A1-rs3753841 3. PCMTD1/ST18-rs1015213,PACG基因筛选计划,Genome-wide association analyses identify three new susceptibility loci for primary angle closure glaucoma . Nature Genetics.2012,Glaucoma may leap ahead macular degeneration in the race towards gene therapy,基因治疗载体AAV / rAAVDNA nanoparticlesElectroporationLipofectionRNA interference,Curr Opin Ophthalmol, 2011,22BJO, 2011,95Science, 2011,332,基因治疗靶点视网膜:节细胞：CNTF、BDNF胶质细胞：GDNF小梁网：Caldesmon、 Scaffold Protein,人工视觉替代治疗,视网膜假体：（retinal prosthesis） Second Sight Project： 美国政府资助的一项为期15年，资助总额达7100万美元的重大研究计划 。植入的视网膜芯片的电极量预计到2015年左右可达1000个/mm2,优化治疗性干细胞的靶向输送方法： ES、MS、iPS 视网膜下腔注射 玻璃体腔注射 纳米人工玻璃体植入 静脉注射 3D或单层视网膜细胞培养 视网膜神经样细胞 （神经节细胞、感光细胞、色素上皮细胞）,定向分化,分离纯化,宣教比宣传与培训更重要,宣教 Promulgation宣传 Promotion教育 Education宣教： 牧师布道，“信徒”皈依“牧师” 医患关系： 依从（Compliance) 依附(Adherence),是“标准化”而不是“数据库”,“数据库”可以替代每台仪器敏感性与特异性吗？欧美国家强调：每台仪器必须有各自的正常值、敏感性与特异性 ！每台仪器的检查结果不可相互替换（Non-interchangeable)，每次形态和功能检查的可重复性（Repeatability)以期避免数据偏差（Avoiding Data Bias),不同品牌OCT 差异,Stratus OCT,Cirrus OCT,Topcon 3D OCT,对RNFL厚度的测量不一致，不具可比性 !,Warning,每台机器必须进行：建立正常值数据库一致性检验特异性、敏感性分析,中山眼科中心七年182眼恶性青光眼临床分析,Von Graefe(1869)首次描述,又称睫状环阻滞性青光眼、房水错流综合征，表现为术后前房消失或极浅，眼压升高或正常最近UBM/OCT：与脉络膜水肿、增厚、渗出、囊肿等相关处理困难，预后差，是青光眼术后最严重的一种并发症,恶性青光眼,诊断标准,1. 中央和周边前房均变浅或消失2. 滤过术后早期（10天以内）眼压超过10mmHg，中后期可超过21mmHg3. 使用缩瞳剂后眼压不降或反而升高，前房进一步变浅4. 超声波检查可发现玻璃体腔内有水囊形成5