2013 ASCO BC

2013 ASCO Breast Cancer,5：aTTom,aTTom：在6953例EBC中比较他莫昔芬10年与5年的长期作用,研究目的 (及其全球类似研究ATLAS)随机至少20000例女性，比较他莫昔芬10年和5年治疗，评价生存率是否有2-3%的获益对随机女性进行随访至少15年(因为需要至少10年时间来观察更长期他莫昔芬治疗的完全获益*),*Peto R, Five years of Tamoxifen - or More? JNCI 1996.Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,接受和未接受5年他莫昔芬治疗,EBCTCG,Lancert 2011; 378;771-84,他莫昔芬10年 vs. 5年的5项RCT20187例ER阳性或ER未知的女性,* ATLAS, Lancet 2013;381: 805-16.Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,入组患者的ER状态,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,他莫昔芬10年 vs. 5年：乳腺癌复发,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,他莫昔芬10年 vs. 5年：乳腺癌复发2013 ASCO,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,他莫昔芬10年 vs. 5年：不同随访年份的复发率,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,他莫昔芬10年 vs. 5年：乳腺癌死亡,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,他莫昔芬10年 vs. 5年：不同随访年份的复发后死亡,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,主要风险：子宫内膜癌绝对风险 0.5%,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,他莫昔芬10年 vs. 5年：非复发后死亡,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,他莫昔芬10年 vs. 5年：总死亡,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,他莫昔芬10年 vs. 5年：不同随访年份的OS,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,ATLAS: ER+，他莫昔芬10年 vs.5年 (N= 6846),ATLAS, Lancet 2013;381: 805-16.,他莫昔芬10年 vs. 5年：ER+ 乳腺癌死亡率,ATLAS, Lancet 2013;381: 805-16.,他莫昔芬10年 vs. 5年：OS,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,结论,aTTom和ATLAS研究共同证实5年后持续他莫昔芬治疗在随后的年份中减低复发率：第5-6年无作用，获益主要出现在7年之后他莫昔芬治疗5年后持续他莫昔芬治疗同时降低乳腺癌死亡率：第5-9年无作用，10年之后风险降低25%因此，他莫昔芬10年与5年相比：在第一个10年降低1/3的乳腺癌死亡风险在第二个10年降低50%的乳腺癌死亡风险,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,500,CALGB 40601：紫杉醇和曲妥珠单抗拉帕替尼新辅助治疗HER2+乳腺癌III期研究临床/转化学结果,主要终点：乳腺pCR率,T：紫杉醇80mg/m2/w IV；H：曲妥珠单抗 4mg/kg, 然后 2mg/kg/w IV；L：拉帕替尼 750 mg/d p.o.基线特征： 临床II期：68%；激素受体阳性：59%,*L：1500 mg/d，当ALTTO初步分析显示不利的疗效和毒性数据时该组被提前终止,Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.,*与TH相比，无显著差异(P=0.11),结论：THL与TH相比pCR较高，但无显著性差异该研究结果从性质上来看类似于其他HER2+乳腺癌新辅助研究，有助于估算此类药物治疗后的pCR率基于组织的研究可阐明哪些患者可从HER2靶向药物治疗中获益,CALGB 40601：研究设计,Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.,wT= 紫杉醇 q1w，H=曲妥珠单抗，L=拉帕替尼,CALGB 40601：给药与方案,组1：THL x 16周 T 80 mg/m2/wk iv H 4 mg/kg 起始剂量 2 mg/kg/wk iv L 1000mg/d (在2010年4月之前) 750mg/d po,组2：TH x 16周 T 80 mg/m2/wk iv H 4 mg/kg 起始剂量 2 mg/kg/wk iv,组3：TL x 16周 (2011年7月关闭) T 80 mg/m2/wk ivL 1500mg/d (在2010年4月之前) 1000mg/d po,Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.,Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.,CALGB 40601：统计学,目的：期望得到双重抗HER2治疗(THL)的pCR较TH提高20%假设pCR从TH组的30%提高到50%85%的效力，双侧 0.05pCR = 乳腺中无浸润性癌细胞 (包括残留DCIS),CALGB 40601：研究流程,Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.,CALGB 40601：基线特征,Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.,* 根据研究中心检测，包括ER, PR, HER2,Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.,CALGB 40601：3级毒性,Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.,CALGB 40601：乳腺pCR,Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.,CALGB 40601：HR状态与乳腺pCR,CALGB 40601：HR状态与乳腺/腋窝pCR,Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.,CALGB 40601与其他研究比较：乳腺pCR,* 统计显著性,Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.,AC=多柔比星/环磷酰胺wP=紫杉醇 q1w， D=多西他赛H=曲妥珠单抗， L=拉帕替尼， P=培妥珠单抗,CALGB 40601：HER2+BC的内生亚型,治疗前 (n=160, 左侧)治疗后残留疾病 (n=63, 未显示)57%：正常样29%：Luminal A6%：HER2+ 2cm、 淋巴结阳性、左心室射血分数55%主要终点：pBCR (乳腺)次要终点：pBNCR (乳腺+淋巴结)、安全性两组患者在年龄，肿瘤分期和HR状态 (HR阴性：40%)方面均衡,Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.,*其中2例患者未接受治疗而提前退出,ACOSGO Z1041：新辅助蒽环类/紫杉类联合曲妥珠单抗治疗HER2+ BC的结果,Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.,结论：曲妥珠单抗联合蒽环类/紫杉类可获得较高的pCR率根据不同的曲妥珠单抗给药时机，两组的pBCR/BNCR率无差异,ACOSGO Z1041：研究设计,Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.,ACOSGO Z1041：治疗计划,Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.,ACOSGO Z1041：研究终点,主要终点：pBCR (乳腺病理完全缓解率)次要终点：心脏毒性pCR(乳腺+腋窝)临床缓解率非心脏毒性保乳率5年DFS/OSpCR与可能的疗效生物标志物的相关性,Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.,ACOSGO Z1041：主要入组标准,女性18岁ECOG PS1空芯针穿刺活检确诊的浸润性乳腺癌乳腺肿瘤2cm (RECIST)注：如果腋窝淋巴结阳性且可测量，即使无可测量的乳腺原发病灶，也可入组HER2+ (FISH或IHC3+)LVEF55,Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.,ACOSGO Z1041：基线特征,Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.,ACOSGO Z1041：新辅助治疗最常见的不良事件,Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.,ACOSGO Z1041：手术情况,Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.,ACOSGO Z1041：pCR,乳腺的病理学缓解率,cN1-3患者中乳腺和腋窝的病理学缓解率,Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.,ACOSGO Z1041：根据激素受体状态显示的pCR,Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.,ACOSGO Z1041：总结,病理学完全缓解率高pCR与曲妥珠单抗起始治疗的时间无关蒽环类药物和曲妥珠单抗联合使用，pCR未增加两组心脏事件发生率相似,Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.,503,NOAH随访：评估新辅助曲妥珠单抗联合化疗后曲妥珠单抗与化疗治疗HER2+ LABC的III期研究,中位随访5.4年，曲妥珠单抗组的EFS得到验证尽管有患者接受阿霉素联合曲妥珠单抗治疗，但总体心脏耐受性良好2例(2%)出现可逆性症状性充血性心力衰竭的患者目前仍存活,Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.,结论目前的分析确认化疗联合曲妥珠单抗新辅助治疗在EFS上的显著优势，与NOAH研究的初期分析一致；并且显示出延长总生存的趋势在未来抗HER2靶向治疗的新辅助研究中，病理学缓解率被认为可能是主要终点以及早期获益的指标,NOAH随访：评估新辅助曲妥珠单抗联合化疗后曲妥珠单抗与化疗治疗HER2+ LABC的III期研究,Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.,赫赛汀新辅助治疗 (NOAH) - 研究设计,Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.,NOAH：研究目的与终点,在NOAH研究主要分析中，新辅助曲妥珠单抗联合化疗改善HER2阳性局部晚期或炎性如酰胺患者的EFS和pCR，本次报告更新了中位随访5.4年的EFS和OS结果主要终点：EFS定义为治疗后进展或手术后复发或因任何原因导致的死亡事件次要终点：pCR、OS、RFS、安全性与耐受性RFS定义为自手术之日起术后任何局部、区域、远处和对侧肿瘤,Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.,NOAH：基线特征,Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.,NOAH：pCR,Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.,*P值：H vs. 无H；*P值：HER2+ vs. HER2-,NOAH：EFS (HER2+, ITT),Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.,NOAH：EFS (HER2+, 无H; HER2-; ITT),Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.,NOAH：OS (HER2+, ITT),Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.,NOAH：接受手术患者的RFS (HER2+),Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.,NOAH：HER2+人群EFS亚组分组 (曲妥珠单抗),0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,HR,LCL,UCL,曲妥珠单抗组更好,对照组更好,Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.,NOAH：HER2+组中pCR与治疗EFS的交互作用,曲妥珠单抗 vs. 无曲妥珠单抗pCR vs. 无 pCR,Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.,Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.,NOAH：自主要分析后至今的不良事件(中位随访3.2年中位随访5.4年),NOAH：CHF的累积发生率,Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.,NOAH：小结,NOAH研究中位随访5.4年的更新分析：验证了初步分析报告结果：辅助化疗加用曲妥珠单抗EFS显著获益显示曲妥珠单抗联合化疗强烈的OS获益趋势显示了曲妥珠单抗治疗与pCR之间有强烈的显著性交互作用(P=0.037)曲妥珠单抗EFS的获益与pCR显著相关，并且几乎仅限于pCR患者曲妥珠单抗pCR与EFS获益显著相关，而在没有曲妥珠单抗治疗的情况下，pCR与EFS的相关性较小且没有显著性意义,Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.,NOAH：结论,对于HER2阳性乳腺癌，曲妥珠单抗联合化疗显著提高pCR的数量与质量，最终带来长期获益总体上NOAH研究结果支持未来HER2阳性靶向药物新辅助研究中pCR作为可能的主要终点以及早期获益的标志物,Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.,505,BOLERO-3：依维莫司联合曲妥珠单抗/长春瑞滨周疗治疗曲妥珠单抗耐药ABC的随机双盲安慰剂对照III期研究,主要终点：PFS在出现约417例PFS事件后进行最终分析次要终点：OS，缓解率，临床获益率，安全性，生活质量和药代动力学,ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.,BOLERO-3：依维莫司联合曲妥珠单抗/长春瑞滨周疗治疗曲妥珠单抗耐药ABC的随机双盲安慰剂对照III期研究,主要终点：PFS次要终点：OS, ORR, ECOG PS恶化，安全性，DoR, CBR与QoL,ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.,BOLERO-3：受试者分析,ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.,BOLERO-3：基线特征,ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.,BOLERO-3：既往抗HER2治疗,ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.,BOLERO-3：既往治疗情况,ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.,BOLERO-3：治疗暴露,ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.,BOLERO-3：PFS (当地评估),ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.,BOLERO-3：PFS分层分析,0.25,0.5,1,2,4,利于EVE,风险比 95% CI,N,亚组,利于PBO,ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.,BOLERO-3：肿瘤缓解情况,ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.,BOLERO-3：主要不良事件 (非血液系统),ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.,*包括发生率低但仍关注的不良事件,BOLERO-3：主要不良事件 (血液系统),ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.,BOLERO-3：至总体健康状态明确恶化时间,*QL2评分基于EORTC QLQ-C30问卷，恶化指自基线变化10%,ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.,BOLERO-3：小结,依维莫司联合曲妥珠单抗和长春瑞滨显著延长既往曲妥珠单抗耐药且经紫杉类治疗的HER2+ABC的PFS进展或死亡风险降低22%依维莫司的不良事件与既往乳腺癌研究中的经验一致与安慰剂组相比，依维莫司组略高的毒性不影响生活质量中期OS数据尚不成熟，依维莫司组的死亡事件更少,ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.,BOLERO-3：结论,首个证实mTOR通路抑制剂使得HER2+乳腺癌获益的III期研究以mTOR为治疗靶点是使得曲妥珠单抗治疗优势最大化的重要方法依维莫司联合曲妥珠单抗和长春瑞滨可考虑作为曲妥珠单抗耐药HER2+ ABC的合理治疗选择正在进行之中的BOLERO-1研究将进一步评估依维莫司一线治疗HER2+ABC,ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.,516,拉帕替尼联合长春瑞滨或卡培他滨一、二线治疗HER2+MBC的II期随机研究,分层因素：既往针对MBC的治疗、转移灶部位治疗过程中患者疾病进展，可选择交叉入组；两组后续治疗分布均衡可比,Papadimitriou CA, et al. 2013 ASCO Abstract 516.,结论：拉帕替尼联合长春瑞滨的中位OS与既往关键研究相似，探索性分析支持在既往抗HER2药物治疗PD后持续HER2抑制的生物学原理,OS (ITT),Papadimitriou CA, et al. 2013 ASCO Abstract 516.,交叉治疗后的PFS,Papadimitriou CA, et al. 2013 ASCO Abstract 516.,交叉治疗后的安全性小结,Papadimitriou CA, et al. 2013 ASCO Abstract 516.,结论,两组中位OS数据与既往拉帕替尼联合卡培他滨的OS数据一致交叉入组人群的不良事件与已知拉帕替尼、长春瑞滨和卡培他滨的安全性一致，没有出现新的不良事件(与随机人群的安全性数据一致)对进展后再次接受卡培他滨治疗患者进行的探索性分析支持了在既往接受抗HER2治疗的HER2+患者进展后持续抑制HER2的生物学原理拉帕替尼联合长春瑞滨是HER2+MBC的有效治疗选择,Papadimitriou CA, et al. 2013 ASCO Abstract 516.,517,M=阿霉素；T=曲妥珠单抗；P=紫杉醇,非聚乙二醇脂质体阿霉素联合曲妥珠单抗/紫杉醇治疗HER2+ MBC的III期临床研究,两组患者基线特征、治疗前特征和疾病程度均衡可比1/3患者既往接受过蒽环类治疗但几乎没有患者接受过曲妥珠单抗 (1% vs. 2%)72%的患者接受阿霉素治疗中位随访时间31个月,De La Pena L, et al. 2013 ASCO Abstract 517.,非聚乙二醇脂质体阿霉素联合曲妥珠单抗/紫杉醇治疗HER2+ MBC的III期临床研究,MTP组：NYHA III/IV级充血性心衰发生率3% TP组：发生2例心源性死亡MTP组不良事件发生率更高，尤其在骨髓抑制、口腔炎及胃肠道耐受性方面,结论：研究未能证明曲妥珠单抗/紫杉醇基础上联合阿霉素有显著临床改善；在探索性研究中观察到ER/PgR-亚组的获益值得进行进一步的临床研究,De La Pena L, et al. 2013 ASCO Abstract 517.,PFS,De La Pena L, et al. 2013 ASCO Abstract 517.,OS,De La Pena L, et al. 2013 ASCO Abstract 517.,探索性分析：ER/PR-人群有PFS/OS的显著获益,De La Pena L, et al. 2013 ASCO Abstract 517.,结论,结合之前数据，本研究支持M同时联合T方案安全可行，也可进一步联合P作为三药方案在未经选择的HER2+MBC中，本研究可能没有足够的效力来证明MTP一线治疗的疗效显著获益值得关注的是，根据该类患者既往经验，对照组的PFS大大超出预期在ER/PR-人群中观察到的MTP方案令人鼓舞的PFS和OS数据，尤其是良好的心脏安全性，值得进一步评估,De La Pena L, et al. 2013 ASCO Abstract 517.,520,N9831研究中辅助曲妥珠单抗获益与通过21-基因RT-PCR含量测定量化HER2基因表达的相关性,方法：N9831研究比较了AC-T方案与AC-TH治疗I-III期HER2+EBC通过Oncytype DX*评估复发评分(RS)和HER2 mRNA表达中位随访7.4年，总共1940例患者中901例有足够组织学结果：HER2表达与曲妥珠单抗获益有临界的非显著性 (P=0.057)但在激素受体阳性亚组，相关性达到显著性水平 (P=0.002),*阴性 10.7, 中性10.7-11.5, 阳性 11.5,Periz EA, et al. 2013 ASCO Abstract 520.,Periz EA, et al. 2013 ASCO Abstract 520.,N9831研究中辅助曲妥珠单抗获益与通过21-基因RT-PCR含量测定量化HER2基因表达的相关性,相关性非线性，估计最大的获益出现在更低和更高的HER2 mRNA表达水平低HER2患者中观察到的获益并非由于组建RS和个体基因表达值的差异,中心HER2状态与曲妥珠单抗获益 (COX HR95%CI),结论：IHC/FISH和RT-PCR测定的HER2状态一致性高；HER2 mRNA表达与曲妥珠单抗治疗获益的相关性呈边界性非显著性；在IHC+或FISH+肿瘤中，曲妥珠单抗获益与mHER2水平无关,521,曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2+ MBC诱导多个肿瘤抗原的免疫性：N0337/N98-32-52研究,背景：曲妥珠单抗被认为具有激活NK细胞并且阻止HER2信号传导的作用既往研究显示曲妥珠单抗联合化疗诱导HER2特异性抗体，后者与治疗疗效相关但仍不清楚被诱导产生的免疫性是通过非肿瘤衍生的HER2络合物或肿瘤部位衍生的抗原所产生的方法：2项临床研究56例患者治疗前后的血清采用ELISA方法检查HER2，p53， IGFBP2， CEA和破伤风类毒素 (TT)的IgG抗体对年龄匹配对照组(N=56)以及12例接受辅助治疗患者的血清进行检测,Clynes R, et al. 2013 ASCO Abstract 521.,曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2+ MBC诱导多个肿瘤抗原的免疫性：N0337/N98-32-52研究,治疗前，与对照组相比，转移性患者p53与HER2的IgG水平更高，但CEA、IGFBP2和TT水平不升高治疗后，转移性患者中81%出现了IGFBP2，HER2和p53的IgG水平升高，分别平均增加3.2，6.2和2.7倍 (P0.05)治疗后，TT和CEA的抗体水平不升高相反的是，辅助治疗患者的IgG不升高，这与免疫性依赖于抗体水平阈值的观念一致,Clynes R, et al. 2013 ASCO Abstract 521.,结论：联合治疗诱导了由肿瘤释放的抗体的适应性免疫性，转移性患者仍然有能力对其肿瘤保持免疫学反应，因此，对于MBC患者，曲妥珠单抗联合化疗的作用可能类似于一种疫苗,522,化疗联合曲妥珠单抗辅助治疗HER2+ BC后适应性HER2特异免疫性的形成：N9831研究分析,Knutson KL, et al. 2013 ASCO Abstract 522.,方法：治疗前后获取入选NCCTG辅助治疗研究的50名HER2+BC血清 (三组)基线时三组平均HER2 IgG水平相似结果：治疗后BC两组抗体水平显著升高而A组没有升高治疗后BC两组证实具有抗体免疫性的比例显著高于A组COX模型显示抗体增加越多，DFS获益越多 (HR=0.23; P=0.04),测量HER2 IgG抗体，表示为一个指数(0.2为阳性缓解),结论：曲妥珠单抗联合化疗辅助治疗患者增加的抗体免疫性具有临床显著的意义，并且这种作用主要来自当加入曲妥珠单抗时,对HER2形成的抗体反应与DFS改善相关,Knutson KL, et al. 2013 ASCO Abstract 522.,接受曲妥珠单抗治疗的患者产生HER2特异性抗体的比例更高,Knutson KL, et al. 2013 ASCO Abstract 522.,525,HERA：8年长期随访评估曲妥珠治疗相关心脏事件,研究背景HERA研究是HER2阳性早期乳腺癌初始化疗结束后，曲妥珠单抗辅助治疗随机对照研究（观察组对照曲妥珠单抗1年或2年）辅助化疗结束后1年的曲妥珠单抗治疗，与对照组相比显著提高了DFS和OS曲妥珠辅助治疗EBC会发生治疗相关心功能不全，多数可逆很少有研究报道曲妥珠单抗治疗的长期心脏评估这里报道的是HERA研究曲妥珠辅助治疗相关心功能不全患者的长期随访结果,De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525.,HERA：8年长期随访评估曲妥珠治疗相关心脏事件,研究设计：,De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525.,研究目标,HERA研究8年中位随访，评估3组患者长期的心脏安全性描述以下事件的发生率致死性心脏事件严重的充血性心衰（CHF，NYHA III级或IV级；LVEF=50%,HERA：8年长期随访评估曲妥珠治疗相关心脏事件基于竞争风险的任何累积心脏事件,De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525.,HERA：8年长期随访评估曲妥珠治疗相关心脏事件结论,中位随访8年的长期评估结果显示放化疗后给予曲妥珠单抗的心脏事件发生率低曲妥珠单抗治疗后大多数心脏事件可逆对于心功能足够的患者，只要符合适应症，应尽可能让患者接受曲妥珠单抗辅助治疗，在曲妥珠单抗治疗期间应监测心功能,De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525.,HERA：8年长期随访评估曲妥珠治疗相关心脏事件,De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525.,1. 美国纽约心脏病学会分级(NYHA) III或IV级；2. LVEF至少50%；* 观察组心脏事件仅记录了选择性交叉至曲妥珠单抗组前报告的心脏事件,结论： 中位随访8年时曲妥珠单抗辅助治疗xiinzang事件发生率低且大多可逆，这些结果验证了曲妥珠单抗辅助治疗HER2+EBC的心脏安全性,526,ACOSGO Z1041：新辅助蒽环类/紫杉类联合曲妥珠单抗治疗HER2+ BC的心脏事件,入组了基线射血分数55%的患者心脏毒性包括射血分数降低15%或10%点至10%至低于基线5% 部分恢复无额外数据 中等无改善 不可逆,Ewer M, et al. 2013 ASCO Abstract 526.,ACOSGO Z1041：新辅助蒽环类/紫杉类联合曲妥珠单抗治疗HER2+ BC的心脏事件,Ewer M, et al. 2013 ASCO Abstract 526.,ACOSGO Z1041：新辅助蒽环类/紫杉类联合曲妥珠单抗治疗HER2+ BC的心脏事件,Ewer M, et al. 2013 ASCO Abstract 526.,结论：两组新增事件发生率无差异，P+TFEC+T的分布差异更大；尽管对晚期心脏事件的顾虑使得对FECP+T方案进行心脏监测变得谨慎，但同时使用蒽环类与曲妥珠单抗似乎不增加心脏风险,527,TBCRC 002：术前来曲唑贝伐珠单抗治疗新诊断绝经后II/III期EBC的随机开放II期研究,两组耐受性良好，没有出现4/5级不良事件,Forero-Torres A, et al. 2013 ASCO Abstract 527.,LET：来曲唑 2.5mg/d；BEV：贝伐珠单抗 15mg/kg q3w x 7,结论：来曲唑联合贝伐珠单抗新辅助治疗耐受性良好，提高客观缓解率和降期率,531,MINT：AZD8931联合阿那曲唑治疗既往未接受内分泌治疗ABC的随机II期研究,数据截止至2012年8月31日，39%的患者出现进展中位年龄61岁,AZD8931是一种EGFR/HER2/HER3信号传导抑制剂；ABC=晚期乳腺癌,Johnstone SRD, et al. 2013 ASCO Abstract 531.,*vs. 安慰剂,MINT：AZD8931联合阿那曲唑治疗既往未接受内分泌治疗ABC的随机II期研究,结论：EGFR/HER2/HER3协同阻断联合不延缓既往未接受内分泌治疗患者的内分泌耐药，基于AZD8931联合A不太可能获得阳性结果以及总体风险/获益的情况，研究在独立数据监察委员会的建议下关闭,Johnstone SRD, et al. 2013 ASCO Abstract 531.,PFS,Johnstone SRD, et al. 2013 ASCO Abstract 531.,535,比较Ki67结合残留肿瘤负担(RCB)与单纯Ki67或RCB预测新辅助化疗后的长期治疗结果,目的：检验Ki67结合RCB较单纯Ki67或RCB更好的提供预后信息评估包含Ki67和RCB的简化模型是否可提供尽可能多的信息方法：发现具有残留疾病的患者主要终点：至复发时间对每种指数进行卡方检验(X2)以评估最佳模型，如果X23.84则认为具有统计学显著性差异入组222例可评估患者，中位年龄50岁，中位随访60个月,Sheri A, et al. 2013 ASCO Abstract 535.,Sheri A, et al. 2013 ASCO Abstract 535.,比较Ki67结合残留肿瘤负担(RCB)与单纯Ki67或RCB预测新辅助化疗后的长期治疗结果,由治疗后T大小、侵犯淋巴结数量、分级、ER状态和Ki67状态组成的PRECI新型指数的预后价值 (X2=81.1)与由RCB、Ki67、ER状态和分级组成的指数相似 (X2=80.2),PRECI=增殖残留肿瘤指数,结论：RCB基础上增加Ki67改善长期治疗结果的预测性，全新的PRECI指数所提供的预后信息和另一种包括RCB在内更为复杂的模型相似，值得进一步评估新辅助治疗后复发的危险程度,TTR：RPCB,Sheri A, et al. 2013 ASCO Abstract 535.,TTR：PRECI,Sheri A, et al. 2013 ASCO Abstract 535.,PRECI预后因素整合了在残留疾病上评估的yT，yN，术后Ki67，分级和ER，是新辅助化疗后长期治疗结果的预后因素,PRECI的预测价值最大,Sheri A, et al. 2013 ASCO Abstract 535.,PRECI预后因素整合了在残留疾病上评估的yT，yN，术后Ki67，分级和ER，是新辅助化疗后长期治疗结果的预后因素,600,CLEOPATRA研究中既往接受曲妥珠单抗亚组帕妥珠单抗/曲妥珠单抗/多西他赛的疗效与安全性,背景CLEOPLATRA是一项国际多中心III期临床研究，比较帕妥珠单抗+T+D和安慰剂+T+D治疗HER2(+)MBC，结果证实帕妥珠单抗组显著延长PFS/OSCLEOPLATRA于2008年开始入组首例患者，在曲妥珠单抗获批用于辅助治疗后不久，因此该研究要求自辅助治疗完成至MBC诊断的无病间期必须12个月，因此仅纳入很少既往接受曲妥珠单抗治疗的患者,Gil EMC, et al. 2013 ASCO Abstract 600.,11% 的患者曾接受过含T方案的辅助/新辅助治疗，其中82%来自北美和欧洲治疗组。单变量Cox回归分析显示未发现曾经接受过曲妥珠单抗治疗是引起左心室功能不全(LVSD)的独立危险因素，可能与样本量较小有关,CLEOPATRA研究中既往接受曲妥珠单抗亚组帕妥珠单抗/曲妥珠单抗/多西他赛的疗效与安全性,Baselga JCO 2010.,结论CLEOPATRA数据显示P+T+D方案一线治疗既往接受过T治疗(DFI12个月)的HER2(+)MBC的获益与和既往未接受过T治疗的患者相似，且与既往研究报告一致正在进行中的PERUSE和PHEREXA研究将探索以P+T为基础方案的疗效及安全性，其中纳入更多接受过T治疗的患者，DFI期更短，这些研究结果可能更能代表目前临床现状,Gil EMC, et al. 2013 ASCO Abstract 600.,CLEOPATRA：既往是否接受曲妥珠单抗与PFS,Gil EMC, et al. 2013 ASCO Abstract 600.,606,帕妥珠单抗/曲妥珠单抗/紫杉醇周疗治疗HER2+ MBC的II期研究,主要终点：6个月PFS率次要终点：缓解率，安全性(包括心脏事件)，耐受性心脏事件：症状性LVSD，非LVSD心源性死亡以及可能的心脏死亡53例患者中，36例可评估，29例(81%)PFS (CR/PR/SD/PD=4/14/11/7)迄今尚未观察到心脏毒性，也未观察到3级腹泻或发热性中性粒细胞减少,HER2+ MBC (N=53)既往接受过0-1次治疗,紫杉醇80mg/m2 +曲妥珠单抗 (8mg/kg初始，随后6mg/kg) q3w+帕妥珠单抗 (840mg初始，随后420mg) q3w,Datko FM, et al. 2013 ASCO Abstract 606.,LVEF=左心室射血分数；LVSD=左心室收缩功能障碍可评估患者为开始治疗且在6个月时进行PFS评估者，包括6个月之前进展者,结论：初步6个月PFS为81%，研究入组关闭，治疗仍在继续，3/4级毒性罕见并且迄今没有观察到心脏毒性增加，证明帕妥珠单抗/曲妥珠单抗/紫杉醇周疗方案治疗HER2+MBC的疗效与安全性,612,比较PF-05280014与曲妥珠单抗在健康志愿者中药代动力学的I期双盲研究,PF-05280014是一种曲妥珠单抗的生物类似物,Yin D, et al. 2013 ASCO Abstract 612.,三组比较 90%CI均在80-125%，符合PK检验一致性标准,比较PF-05280014与曲妥珠单抗在健康志愿者中药代动力学的I期双盲研究,无严重不良事件发生4例患者治疗受到干扰，2位终止治疗1例使用欧洲产曲妥珠单抗治疗后产生抗抗体,结论PF-05280014 与欧洲和美国产的曲妥珠单抗相比具有一致的药代动力学研究中的三种药物安全性一致,Yin D, et al. 2013 ASCO Abstract 612.,625,评估1999-2013年15年间曲妥珠单抗一线治疗HER2+MBC患者挽救的预计生命年(LYS),方法：使用美国人群估计和以癌症登记为基础的发病率数据计算各年复发I-III期或原发IV期HER2+ MBC数量(年龄、HR、淋巴结状态)曲妥珠单抗的使用基于HER2检测率、社区真实阳性率和初始治疗率的已发表研究生存数据基于曲妥珠单抗和单纯化疗的5项临床研究和2项观察性研究极少有HER2+ MBC不接受曲妥珠单抗(N=3)的生存报告通过对最初的III期研究(安慰剂组67%的患者PD后交叉接受曲妥珠单抗；HR=0.80)的估计进行敏感性分析，并假设交叉效应的危险度降低更大 (HR=0.60),Danese M, et al. 2013 ASCO Abstract 625.,结果：15年间估计约83462例HER2+ MBC患者一线接受曲妥珠单抗治疗,评估1999-2013年15年间曲妥珠单抗一线治疗HER2+MBC患者挽救的预计生命年(LYS),结论：实际临床实践证据支持曲妥珠单抗一线治疗HER2+ MBC的中位生存期为约36个月，使用以人群为基础的保守模型，我们发现15年间曲妥珠单抗的生命年75000，需要进一步研究来探讨长期生存HER2+ MBC患者的特征、经历和结果,Danese M, et al. 2013 ASCO Abstract 625.,626,美国国家癌症研究指定的癌症中心(NCI-CC)使用怎样的HER2检测方法？,方法：58家NCI-CC网络调研(乳腺癌病理学家和肿瘤医师)，57家提供反馈问卷包含14个有关HER2检测方法的问题结果：,Siziopikou KP, et al. 2013 ASCO Abstract 626.,N=57,美国国家癌症研究指定的癌症中心(NCI-CC)使用怎样的HER2检测方法？,检测方式与肿瘤中心所在位置，城市/农村，是否NCCN成员或是否有中心实验室无关肿瘤科医生更倾向于将FISH作为首次检测方法(75%.21/28), 更甚于验证时再使用(38%,9/24, P=0.0108),结论：对于乳腺癌HER2生物标记物的检测，同时采用FISH和IHC，IHC2+以及需要验证性再检测已经成为NCI-CC中较普遍的实践方法,Siziopikou KP, et al. 2013 ASCO Abstract 626.,644,EMILIA研究中T-DM1暴露与疗效的相关性,背景：EMILIA研究中，对于接受过T和一种紫杉醇治疗的局部进展或晚期HER2(+)乳腺癌患者，TDM1较XL显著延长中位PFS和OSPFS: HR 50.65, P=0.001OS: HR50.68, P+0.001,Wang B, et al. 2013 ASCO Abstract 644.,EMILIA研究中T-DM1暴露与疗效的相关性,结论：T-DM1治疗后的暴露时间节点与PFS，OS 或ORR之间未观察到有相关趋势依据时间点分层分析T-DM1 Cmin，提示显示改善了OS 风险比目前进展中关于T-DM1临床研究将进一步证实这些潜在的联系,1.0提示XL更有优势,Wang B, et al. 2013 ASCO Abstract 644.,1005,三阴性乳腺癌 (TNBC)不同分子亚型患者新辅助治疗后病理完全缓解率不同,TNBC可分为以下6类和1类不稳定型 (UNS)基底样1 (BL 1)基底样2 (BL 2)免疫调制 (IM)间质性 (M)间质干细胞样 (MSL)Luminal 雄激素受体 (LAR)确认出130例TNBC基因表达患者，所有患者均接受过续贯紫杉类和蒽环类为基础的新辅助治疗，并获得了可评估的病理缓解数据中位随访 68.1个月 (5.1-147.5),Masuda H, et al. 2013 ASCO Abstract 1005.,*其中2例患者未接受治疗而提前退出,三阴性乳腺癌 (TNBC)不同分子亚型患者新辅助治疗后病理完全缓解率不同,TNBC亚型与pCR状态显著相关 (p=0.044)TNBC亚型为pCR状态的独立预测因素 (p=0.022)Lehmann亚型分类较PAM50内在亚型 (基底样 vs. 非基底样)能更好地预测pCR状态,Masuda H, et al. 2013 ASCO Abstract 1005.,结论：将TNBC分为7个亚型可预测较高和较低的pCR率需要对这些结果所产生的假设进行前瞻性的验证,基线特征,Masuda H, et al. 2013 ASCO Abstract 1005.,TNBC 7个亚组中的pCR,TNBC亚组是pCR状态的独立预测因素 (P=0.022),Masuda H, et al. 2013 ASCO Abstract 1005.,RCB指数与7个TNBC亚组的相关性,Masuda H, et al. 2013 ASCO Abstract 1005.,