Cox比例风险模型

（,第十九章 比例风险模型Cox回归 Proportional Hazard Model Coxs Regression,华中科技大学同济医学院流统系 宇传华,（,是一种允许资料有“删失（或截尾）”数据存在的，可以同时分析众多因素对生存时间影响的多变量生存分析方法。是一种半参数方法。,Cox回归（Cox regression）,（,生存分析方法,一般可以分为参数、非参数、半参数三类。 1、参数法：生存时间的分布符合某一特定类型，如对数正态分布、weibull分布、指数分布、Gamma分布等，则可用特定的分布函数分析，这称之为参数法（参见书第20章，SAS的LifeReg过程步）。 2、非参数法：用Kaplan-meier法、或寿命表法求生存率，作生存曲线；用logrank检验或Breslow检验比较两组或几组生存率差异有无统计学意义（SAS的LifeTest过程步） 。 3、半参数法：Cox 比例风险模型（SAS的PHReg过程步）,（,一模型结构： 设有n名病人（i1，2，,n），第i名病人的生存时间为ti，同时该病人具有一组伴随变量xi1 ,xi2 , xi3, , xip。则模型为：,第一节 模型结构与参数估计,（,（,比例风险举例病人2的死亡风险是病人1的5倍,（,比例风险(假定违背)举例治疗组与安慰剂病人的死亡风险不呈比例,Source: Kay. Pharmaceut. Statist. 2004; 3: 295297,（,风险指瞬间风险（instantaneous hazard），或 force of mortality（死亡力）, 用 h(t)表示, 是在时间点t尚存个体在短暂时期 ()内 发生死亡的危险程度。即指生存到时间t的病人，从t到（t+）这一非常小时间区间内的瞬间死亡概率。 如KaplanMeier法计算的死亡概率qi就是h(t)的估计值。,风险函数（Hazard function）,（,二回归系数的估计方法,（,偏似然函数（partial likelihood function，Lp）,分母中jRi表示在ti时刻的所有个体（包括删失个体）风险之和，分子只反映观察到的死亡风险。 只有非删失（即死亡）个体才有偏似然函数,（,偏似然函数（partial likelihood function，Lp）,（,对数偏似然函数 l(b)lnLp ,（,（,第二节 回归系数及其假设检验,1. 实例与SAS程序2. 回归系数及其解释3. 回归模型及回归系数的假设检验4. 模型的筛选及有关问题,（,1. 实例与SAS程序,例19-1 某医师对一所医院1988年收治的16例鼻腔淋巴瘤患者随访了13年，数据见表19-1，试作Cox模型分析。,（,（,data a; input num sex age stage blood xray chmthrp censor day;cards;114522011 5782036220111549315722101 93840452010047175042201114111603921011124571382111144358145221013750913020101395810045210112581110453101135721215721101293813057220111932141492211132051513321011345116051221012363;PROC PHREG;Model day*censor(0)=sex age stage blood xray chmthrp/ risklimits; RUN;,SAS程序,（,SAS程序输出结果,The SAS System 16:31 Saturday, December 4, 2005 6 The PHREG Procedure Analysis of Maximum Likelihood Estimates Parameter Standard Hazard 95% Hazard RatioVariable DF Estimate Error Chi-Square PrChiSq Ratio Confidence Limits sex 1 0.26175 0.89551 0.0854 0.7701 1.299 0.225 7.515 age 1 0.05274 0.05286 0.9955 0.3184 1.054 0.950 1.169 stage 1 -1.27386 1.26111 1.0203 0.3124 0.280 0.024 3.313 blood 1 1.10626 0.61835 3.2007 0.0736 3.023 0.900 10.158 xray 1 -2.58712 1.11364 5.3969 0.0202 0.075 0.008 0.667chmthrp 1 -0.54082 0.84818 0.4066 0.5237 0.582 0.110 3.070,（,2. 回归系数及其解释,回归系数实际上是偏回归系数，其意义与多元线性回归模型或Logistic回归模型中的偏回归系数的意义相似。表示控制其他因素条件下，各个因素对回归方程的独立贡献。 观察值经过标准化变换后所求得的回归系数称为标准偏回归系数b。,（,2. 回归系数及其解释 （续1）,（,3.回归模型及回归系数的假设检验,Model Fit Statistics Without With Criterion Covariates Covariates -2 LOG L 61.344 45.145 AIC 61.344 57.145 SBC 61.344 61.393 Testing Global Null Hypothesis: BETA=0 Test Chi-Square DF Pr ChiSq Likelihood Ratio 16.1987 6 0.0127 Score 14.7833 6 0.0220 Wald 11.4066 6 0.0766,（,3.回归模型及回归系数的假设检验（续）,The SAS System 16:31 Saturday, December 4, 2005 6 The PHREG Procedure Analysis of Maximum Likelihood Estimates Parameter Standard Hazard 95% Hazard RatioVariable DF Estimate Error Chi-Square PrChiSq Ratio Confidence Limits sex 1 0.26175 0.89551 0.0854 0.7701 1.299 0.225 7.515 age 1 0.05274 0.05286 0.9955 0.3184 1.054 0.950 1.169 stage 1 -1.27386 1.26111 1.0203 0.3124 0.280 0.024 3.313 blood 1 1.10626 0.61835 3.2007 0.0736 3.023 0.900 10.158 xray 1 -2.58712 1.11364 5.3969 0.0202 0.075 0.008 0.667chmthrp 1 -0.54082 0.84818 0.4066 0.5237 0.582 0.110 3.070,（,4. 模型的筛选及有关问题,（1）剔去缺失数据较多，或变异程度几乎为0 的因子 (如表19-1的“分期”)。（2）单变量分析（表19-2）（3）采用软件进行逐步筛选,（,4. 模型的筛选及有关问题（单变量分析）,（,4. 模型的筛选及有关问题（逐步回归分析）,PROC PHREG data=a2;Model day*censor(0)=sex age stage blood xray chmthrp/risklimits selection=stepwise sle=0.05 sls=0.05; RUN;,Analysis of Maximum Likelihood Estimates（参见书P253的表193） Parameter Standard Hazard 95% Hazard RatioVariable DF Estimate Error Chi-Square PrChiSq Ratio Confidence Limits blood 1 1.06957 0.41019 6.7992 0.0091 2.914 1.304 6.511 xray 1 -0.81419 0.35633 5.2209 0.0223 0.443 0.220 0.891,（,第三节 生存函数的估计,（,SAS求基线生存率的程序,PROC PHREG data=a;Model day*censor(0)=blood xray/risklimits; baseline out=phout survival=s_t stderr=stderr / method=ch ;symbol1 i=join v=none l=1;symbol2 i=join v=none l=3;strata xray;proc gplot data=phout;plot s_t*day=xray;run;proc print data=phout; RUN;,（,SAS求基线生存率的结果,The SAS System 22:52 Saturday, December 4, 2005 10 Obs blood xray xray2 day s_t stderr 1 1.42857 0 0 0 1.00000 . 2 1.42857 0 0 578 0.88994 0.10515 3 1.42857 0 0 1245 0.76275 0.15017 4 1.42857 0 0 1549 0.64400 0.17032 5 1.42857 0 0 1932 0.49557 0.18608 6 1.42857 0 0 2581 0.27749 0.19103 7 1.42857 0 0 3451 0.11627 0.13221 8 1.42857 0 0 3572 0.02041 0.04420 9 1.11111 1 1 0 1.00000 . 10 1.11111 1 1 938 0.93576 0.06618 11 1.11111 1 1 2363 0.86037 0.10263 12 1.11111 1 1 2938 0.76749 0.13678 13 1.11111 1 1 3205 0.67610 0.16068 14 1.11111 1 1 3750 0.54734 0.18550 15 1.11111 1 1 3958 0.29068 0.20267 16 1.11111 1 1 4111 0.13799 0.14366 17 1.11111 1 1 4435 0.05579 0.07881,（,SAS求基线生存率的结果,（,风险指数（HI）,（,第四节 比例风险假定的检验,如果比例风险假定成立，意味着 二次对数生存曲线（log-log survival curves ）应该平行.,（,（,（,第五节 时依协变量,时依协变量是指变量的取值或效应大小随时间变化，可分别称之为取值时依协变量和效应时依协变量。 模型中若含有时依协变量，便成为非比例风险模型，亦可称之为含时依协变量的Cox模型,（,第五节 时依协变量（续）,（,生存分析结果报告,描述研究事件（如死亡时间等）说明研究起始时间与终止时间 (如症状出现与康复时间，诊断日期与终止日期等)说明删失数据的种类与原因说明计算生存率的统计学方法 (如Kaplan-Meier法)给出每一组的中数生存率、或某生存期生存率（如5年生存率）估计值及其置信区间说明生存率比较的统计学方法 (如log rank法)及其检验获得的 p 值,（http