RAS研究与延缓CKD的进展

RAAS与CKD的治疗进展天津医科大学第二医院徐延敏,Renin-Angiotensin System,传统观点认为，RAS是一个循环内分泌系统，但是目前越来越多的研究已经显示，RAS更是一个心、脑、肾、肺、肝等器官的局部内分泌系统,它参与很多的病理生理过程.,RAS认识的更新-组织RAS,Peptides. 2011; 32: 21412150.,心脏组织内AngII浓度约为循环中的5倍,Circulation. 1998; 98: 73-81.,生理状态下，心脏组织内AngII浓度约为循环中的5倍，且75%为心脏自身合成,动物实验：测定猪血浆和心脏组织中AngII浓度，并通过左心室内输注125I-Ang I 或 125I-Ang II使血浆和心脏组织内125I-Ang I 或 125I-Ang II达到稳态后，评估心脏组织内Ang I或Ang II的来源。,主动脉 左心室,fmol/ml,0.5,1.0,5.0,10,50,100,A B C D,（%）,0,20,40,60,80,100,A, 动脉来源Ang II; B,动脉内Ang I转化的Ang II; C, 冠脉循环内Ang I转化的Ang II; D, 心脏组织内Ang I转化的Ang II；,RASI改善高血压患者血管重构提示RASI对血管内RAS的抑制作用,Hypertension. 2006;48:271-277,28例高血压糖尿病患者，在其他降压药物（非ARB或BB）的基础上，随机接受缬沙坦(80-160 mg/d)或阿替洛尔(50-100 mgd)治疗1年。取臀部皮下组织中小血管，观察小血管结构。,*P0.05 vs 所有其他组;P0.05 缬沙坦治疗1年后 vs 缬沙坦治疗前两组血压水平相当,M/L（%）,Ang,冠心病,心室扩张,心力衰竭,心房颤动,RAAS激活参与多种心血管病变,AT1受体介导,RAAS激活后，循环及血管组织Ang水平升高，经AT1受体介导，可促进血管内皮损伤、平滑肌细胞肥厚和增生、血管壁纤维组织增生以及阻力血管收缩和重构，从而可促进冠状动脉粥样硬化及斑块的发生与发展，导致冠心病发生,Ang经AT1受体介导，可直接导致心肌细胞肥大、心肌间质纤维化以及心肌重构、钙钾等离子通道改变，心肌耗氧量增加，促使心房电重构，最终促进房颤、冠心病等CV疾病的进展,心室肥厚与重构,动脉粥样硬化,Renin-Angiotensin System,肾脏与RAS的关系1. 机体RAS对肾脏的作用（血流动力学作用）2. 肾脏局部RAS的作用，更重要（非血流动力学作用）,RAS内在平衡机制,Ang 17 counterbalance Ang IIACE2 counterbalance ACEAT2 counterbalance AT1 receptor,JCI Vol 115 Sep 2005,血管舒张抗增殖凋亡,AT1受体,血管紧张素原,肾素,Ang I,Ang II,AT2受体,AT3受体,AT4受体,血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌,血管完整性 PAI-1,？,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,控制血压和蛋白尿是延缓CKD进展的关键,降低血压降低蛋白尿微量白蛋白尿大量蛋白尿,降低ESRD危险降低心血管并发症预防死亡,最终目标,治疗靶点,血压和蛋白尿是延缓CKD进展的关键,干预机体的RAS 控制血压干预肾脏局部的RAS 降低尿蛋白 抑制细胞增殖或诱导细胞凋亡 抑制细胞外基质产生或促进降解,全身血压（） 肾小球毛细血管跨膜压（） 足突细胞功能（） 肾小球毛细血管虑过膜通透性（） 肾小球虑过膜电荷（？） 蛋白在系膜细胞中穿行性（）,RAS抑制剂对形成蛋白尿因素的影响,血压和蛋白尿达标抗高血压联合用药的差异,首选ARB/ACEI最佳降压剂量如氯沙坦100mg,利尿剂,CCB,阻滞剂,联合ACEI/ARB,增加ARB/ACEI剂量至最大耐受剂量,+,+,+,+,+,血压达标,蛋白尿达标,0,50,100,150,50,0,6,12,18,24,30,36,*,*#,*,*,*,*,*,*,时间（周）, MAP 蛋白尿,P0.05 vs 基础值 P0.05 vs 前一剂量,Laveman GD, et al. AJKD 2001；38：1381,氯沙坦治疗非糖尿病CKD的肾保护剂量,与基线的变化%,291例2型糖尿病合并微量白蛋白尿患者为期24周的研究,Viberti et al. Circulation 2002;106:6728,缬沙坦降低2型糖尿病患者微量白蛋白尿，显著优于氨氯地平,*p0.05 vs 160 mg; *p=0.021 vs. 160 mg;,Hollenberg NK, et al. J Hypertens 2007;25:19216,25%,57%,66%*,30周时BP130/80mmHg患者的UAER较基线的中位变化 (%),12%,19%,30周时UAER20 g/min 的患者比例 (%),24%*,391例高血压合并2型糖尿病和微量白蛋白尿患者为期30周的研究,n=32,n=32,n=44,n=130,n=130,n=131,大剂量缬沙坦更强效降低白蛋白尿,缬沙坦160 mg,缬沙坦320 mg,缬沙坦640 mg,缬沙坦160 mg,缬沙坦320 mg,缬沙坦640 mg,ARB延缓CKD进展独具优势,唯一经循证医学证实可显著降低ESRD危险的ARB -LIFE研究氯沙坦降低ESRD危险的独特优势体现于各种人群 各种蛋白尿基线水平 肾功能的各个阶段 亚洲人群获益更多,月,0,12,24,36,48,0,10,20,30,安慰剂+常规治疗,氯沙坦+常规治疗,P (+ CT),L (+ CT),751,714,625,375,69,762,715,610,347,42,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-86.,28%P=0.002,RENAAL研究,氯沙坦唯一经大型临床研究证实可显著降低ESRD危险的ARB,ESRD发生率%,蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算,氯沙坦显著降低蛋白尿特点：,Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001;345(12):861869.Shahinfar S, et al. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(5): 623-630,月,蛋白尿与基线的变化%,0,12,24,36,48,60,40,20,0,20,40,35%P0.001,安慰剂+常规治疗,科素亚+常规治疗,起效迅速持续有效,显著降低日本人群发生蛋白尿者比例,*P0.05, *P0.01, *P0.001 vs. 参照组,糖尿病和非糖尿病患者治疗后，发生蛋白尿的患者比例显著降低,Hiroaki Naritomi, et al. Hypertens Res 2007; 30: 807-814,0,6,12,24,36,48,60,0,10,20,30,40,50,1,5767,357,8923,003,8873,720,7303,337,6933,076,4141,977,102490,蛋白尿阳性的患者比例(%),非糖尿病患者,糖尿病患者,糖尿病患者,非糖尿病患者,月,ACEI/ARB肾脏保护的临床对比研究,证实ARB/ACEI肾脏保护作用相当,ARB的耐受性显著优于ACEI,Berl T, et al. J Am Soc Nephrol 2004, 15: S71-76,不良事件发生率%,P0.002,P=0.001,P=0.001,Renal Renin-Angiotensin System, 近端肾小管液和肾间质中AngII浓度比血循环中高约100倍，肾小管上皮细胞能分泌AngII，常规剂量ACEI可降低血循环中AngII浓度，是否对肾脏局部AngII水平具有影响？有多大影响？,什么是ARB的最佳肾脏保护剂量？何种剂量的ARB对肾脏局部的RAS才具有较强的干预作用？,目前临床上ACEI已有十几种，影响ACEI药效的关键因素有生物利用度、血浆半衰期、组织分布和贮留等。干预局部RAS，应选择组织亲和力高的ACEI，常规剂量的ACEI能有效降低循环中Ang II。,血管紧张素受体拮抗剂,(一) 化学分类：联苯四唑类: Losartan Candesartan Irbesartan Tasosartan非联苯四唑类: Eprosartan Telmisartan非杂环素: Valsartan(二) 基本特点：亲和力：与AII受体结合选择性：对AII-AT1受体有亲和力特异性：仅影响AII受体，对多巴胺、5-HT受体无影响药效：抑制由AII引起的功能性反应,血管紧张素受体拮抗剂药代学,Blood pressure-independent effects Of ARB:,Losartan：尿酸Valsartan：性功能Telmisartan：代谢综合征,Unique? Common?,Effects of telmisartan and losartan on insulin resistance in hypertensive patients with metabolic syndromeHypertens Res, 2007,30(1)49-53Angiotensin type-1 receptor blockade with losartan increases insulin sensitivity and improves glucose homeostasis in subjects with type 2 diabetes and nephropathy Nephrol Dial Transplant. 2007 Jul;22(7):1943-9,Do all angiotensin II type 1 receptor blockers have the same beneficial effects? Br J Pharmacol, 2007 Jun 18,*均值（95 CI）， P0.05， P0.05,Andersen S, et al. NDT 2002；1413-1418,氯沙坦治疗1型DN的肾保护剂量,相对危险性下降终点事件 所有患者亚裔人群 (N=1513) (N=252)主要复合终点 16% 35% 血清肌酐加倍 25% 26%ESRD 28% 38%蛋白尿 35% 47%氯沙坦100 mg/天患者比例 71.2% 70.9%,氯沙坦100mg对于2型DN的保护作用循证证据最充足,有效阻断肾内RAS需要较大剂量肾内局部RAS活性AT1受体表达改变超大剂量ARB可逆转肾小球硬化降低PAI-1，促进ECM降解抑制炎症反应，减少ECM沉积,超大剂量ARB的肾脏保护作用,肾小球硬化概念的转变,肾小球硬化是慢性肾脏病进展不可改变的后果细胞外基质（ECM）增加毛细血管腔阻塞肾小球硬化是可以调节的动力学进展过程 肾小球硬化逆转 细胞外基质减少：合成减少，降解增加 毛细血管重构：新生毛细血管袢替代硬化节段,肾小球硬化逆转机制图解,5/6肾去除大鼠（NX）30天后分成4组分组前血压与蛋白尿相同NXV(n26) 对照组，只用自来水NXL50(n=25) 氯沙坦50mg/kg/d 常规剂量NXL500(n22) 氯沙坦500mg/kg/d 超大剂量NXHH(n=23) 肼苯哒嗪24mg/kg/d 双氢克尿塞6mg/kg/d 使血压降至L500组同等水平,残肾模型用超大剂量氯沙坦获得更好的肾保护作用,NX+V*aNX+HH*adNX+L50aNX+L500*abcSham,超大剂量氯沙坦更有效降低蛋白尿,* 与治疗前比 P0.05 a 与假手术组比 P0.05 b 与NXV组比P0.05 c 与NXL50组比P0.05d 与NX+L500组比P0.05,mg/24h,GSI,a,a b,a b,acd,a b e,a与假手术组比P0.05 b与NXpre组比P0.05c与NX+V组比P0.05 d与NXL50组比P0.05e与NX+L500组比P0.05,超大剂量氯沙坦更有效减少肾小球硬化指数,Fujihara, et al. Kidney Intern, 2005; 67：1913,Cells/mm2,a,a b,a,ac,a b e,a与假手术组比P0.05 b与NXpre组比P0.05c与NX+V组比P0.05 d与NXL50组比P0.05e与NX+L500组比P0.05,Fujihara, et al. Kidney Intern, 2005; 67：1913,超大剂量氯沙坦更有效减少肾间质巨噬细胞浸润,老年（18个月）SD大鼠给予大剂量氯沙坦（5mg/kg/d）治疗6个月后的效果,结论：ARB逆转老年大鼠肾小球和血管硬化。机制是调节皮质细胞转 换，抑制PAI1表达,Ma Lijun, et al. Kidney Intern 2000，58：2425-2436,大剂量氯沙坦逆转肾小球硬化与PAI-1减少有关,起始降压剂量,推荐肾保护剂量,降压最佳剂量,氯沙坦50mg,氯沙坦100mg,氯沙坦?mg,肾保护最佳剂量,降低血压 + + +降低蛋白尿 + + +改善肾小球硬化 + + +安全性 + + +性价比 + + +,合理使用ARB，优化肾脏保护,15 21 19,综合评分,RAS阻断剂与CKD治疗,* 早期* 足量* 长程* ACEI与ARB联合,完全的RAS阻断应该是ACEI与ARB联合应用,Aliskiren, the first renin inhibitor for treating hypertension: reactive renin secretion may limit its effectiveness,Am J Hypertens. 2007 May;20(5):587-97,six clinical trials, involving 5,000 patients with mild to moderate hypertension indicated that this first of a new class of orally active antihypertensive drugs is no more effective than ACEIs, ARBs, or diuretics for lowering blood pressure.,The starting dose is 150 mg, 300 mg is usually more effective, but 600 mg is no better than 300 mg. Aliskiren in combination with a diuretic appeared to lower blood pressure more than an aliskiren-ARB combination, but still failed to control blood pressure (140/90) in 50% of the patients.,Although aliskiren suppresses plasma renin activity, it causes much greater reactive rises in plasma renin concentration than does any other antihypertensive class tested. Because aliskiren, like ACEIs and ARBs, only blocks 90% to 95% of plasma renin.,RAS inhibition : where are we now, and where are we going?,ACEIARBAliskirenEts1,单独？大剂量？联合?如何联合？,Am J Kidney Dis. 2006 Jul;48(1):8-20 Combination therapy with an angiotensin receptor blocker and an ACE inhibitor in proteinuric renal disease: a systematic review of the of efficacy and safety data,In conclusion, the combination of ACEI and ARB therapy in patients with chronic proteinuric renal disease is safe, without clinically meaningful changes in serum potassium levels or GFR. Combination therapy also was associated with a significant decrease in proteinuria, at