足剂量ARB对降压及靶器官保护的应用探讨

足剂量ARB对降压及靶器官保护的应用探讨,2013年11月12日AHA/ACC/CDC高血压管理科学建议,2013年12月17日 ASH/ISH社区高血压管理临床实践指南,2013年-新的高血压指南/建议相继发布,2013年12月18日 JNC8美国高血压指南,2013年6月15日ESH/ESC动脉高血压管理指南,2014年1月加拿大高血压教育计划CHEP建议,JNC8指南：高血压治疗策略的转变,推荐足剂量单药治疗高血压,JAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427 Published online December 18, 2013.,JNC8指南：血压管理流程图,18岁的成人高血压患者,所有年龄伴CKD，伴或不伴糖尿病,年龄 60岁,所有年龄伴糖尿病，无CKD,年龄60 岁,进行生活方式干预(贯穿血压管理全程),基于年龄、糖尿病和CKD等伴发情况设定目标血压，并开始降压药物治疗,伴糖尿病或CKD,目标血压140/90mm Hg,目标血压 150/90mm Hg,目标血压140/90mm Hg,目标血压140/90mm Hg,非黑人,黑人,起始应用ACEI 或ARB，单用或与其他类药物联用,起始降压治疗，单用或联用噻嗪类利尿剂、ACEI、ARB或CCB,起始降压治疗，单用或联用噻嗪类利尿剂或CCB,选择一种药物滴定策略A. 第1种药物用至最大剂量，然后加用第2种药物 B. 第1种药物增至最大剂量前加用第2种药物 C. 起始2种药物，自由联合或单片复方制剂治疗,所有人种,一般人群(无糖尿病或CKD),JAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427 Published online December 18, 2013.,JNC8推荐氯沙坦目标剂量为100mg,JAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427 Published online December 18, 2013.,基于充分的循证医学证据，ARB被JNC8推荐为起始治疗用药JNC8明确推荐氯沙坦降压治疗目标剂量为100mg,ASH/ISH社区高血压管理临床实践指南,J Hypertens. 2014 Jan;32(1):3-15,These drugs do not appear to have dose-dependent side-effects, so it is perfectly reasonable to start treatment with medium or even maximum approved doses.,ARB类药物的副作用似乎不具有剂量依赖性开始治疗时就使用中等甚至是最大批准的剂量的ARB是完全合理的 推荐氯沙坦的常用剂量是50-100mg/天,最新队列研究：大剂量氯沙坦不增加风险,Hypertension. published online February 17, 2014;,大剂量奥美沙坦和缬沙坦增加风险,2014年2月17日Hypertension杂志在线发表了加拿大学者进行的一项队列研究。此项回顾性队列研究共纳入45185例接受ARB治疗的糖尿病患者，其中10370例(23%)接受奥美沙坦治疗。对社会经济背景特征、共病、实验室数据、药物应用、医疗保健应用和奥美沙坦治疗倾向进行校正之后，利用时间依赖性Cox模型计算危险比。主要终点为全因住院或全因死亡。,RAS抑制剂全面干预心血管事件链,肾小球血管收缩炎症纤维化钠重吸收,肾脏,肥大纤维化,心脏,增生肥大炎症氧化纤维化 血管收缩,血管,反馈回路,AT1 receptor,Renin,Ang I,Angiotensinogen,Ang II,生物效应,ACE,ACE = 血管紧张素转换酶; Ang = 血管紧张素,ACEIs,ARB,Adapted from: Mller DN, Luft FC. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:2218,不能完全抑制RAAS活性使得ARB的靶器官保护作用未能充分显示,尽管ACEI和ARB治疗能够给患者带来益处，但是仍有相当一部分患者发生肾脏疾病和死亡。有研究者推测目前ACEI和ARB肾脏保护作用受到限制的原因是由于不能够完全地抑制RAAS的活性。,Nephrology 2010 ;15 :5760.,ARB靶器官保护存在剂量依赖性,ELITE II平均剂量41 mg,OPTIMAAL平均剂量45 mg,LIFE平均剂量82 mg,RENAAL平均剂量86 mg,阳性结果,中性结果,系列研究提示：ARB类药物的保护作用与剂量相关,HEAAL研究氯沙坦50mg vs 150mg,阳性结果,氯沙坦LIFE研究被JNC8多次引用,LIFE研究的证据级别被JNC8评为“GOOD”，并被多次引用subanalyses on those with Isolated Systolic Hypertension ISH患者亚组分析subanalysis of subjects with and without clinically evident vascular disease 有/无临床血管疾病患者的亚组分析patients with a history of atrial fibrillation 有房颤病史的患者in non-smoking hypertensive patients with left ventricular hypertrophy 非吸烟的LVH患者on stroke in patients with isolated systolic hypertension and left ventricular hypertrophy 对ISH患者脑卒中的影响in patients with diabetes, hypertension, and left ventricular hypertrophy 糖尿病患者albuminuria predict cardiovascular outcome 蛋白尿预测心血管预后,圆形：主要终点 三角：次要终点 绿色：有统计学差异且对氯沙坦有利 黄色：0.05p0.1,JNC8 Supplement,Supplement to 2014 Evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report by the panel appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8),LIFE研究中50%患者使用氯沙坦100mg,*排除ACEI，ARB，-受体阻滞剂,Dahlof. B, et al., Lancet,2002,359:995-1003.,可否使用科素亚100mg，使其降压和保护作用最大化？,科素亚100mg强效降压,科素亚100mg强效降压,一项在健康人群中进行的氯沙坦剂量-反应研究显示：氯沙坦降压疗效呈剂量依赖性，100mg降压疗效最大,2. Doig JK, et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology 1993;21:732-738.,一项在轻至中度高血压伴2型糖尿病患者中展开的为期8周的研究显示：氯沙坦100mg进一步降低伴糖尿病高血压患者血压,科素亚100mg强效降压,氯沙坦 50mg(n=87)治疗4周,氯沙坦 100mg(n=33)继续治疗4周,针对所有患者,针对未达标*患者,血压自基线下降均值（mmHg）,P0.001,P0.001,P0.001,P0.001,*治疗4周后血压130/85mmHg；,3. Pablos-Velasco PL et al., J Hypertens 2002;20(4):715-719.,科素亚100mg强效降压,一项在高血压合并糖尿病，冠心病，左心室肥大，心衰和外周动脉疾病患者中展开的为期10-14周的研究显示：氯沙坦100mg为基础的降压治疗强效降低高血压伴糖尿病或冠心病患者的血压,氯沙坦100mg的使用比例为45.7%,4. Bonner G, et al., Curr Med Res Opin 2009; 25(4): 981-990.,SBP,DBP,血压自基线下降均值（mmHg）,科素亚100mg强效降压,氯沙坦50/100mg治疗 加用利尿剂治疗,*基线血压：SBP 16013mmHg;DBP 967mmHg*治疗6个月后血压：SBP 1378mmHg;DBP 826mmHg,5. Lozan JV, et al., Nephro Dian Transplant; 2001; 16suppl 1: 85-89.,SBP/DBP自基线下降均值(mmHg),DBP,SBP,mmHg,患者SBP/DBP达标率(90mmHg,%),一项在高血压伴2型糖尿病和微量白蛋白尿患者中展开的为期6个月的研究显示：滴定至氯沙坦100mg，82%的患者DBP达标,一项在高血压伴高尿酸血症患者中展开的为期12周的研究显示：氯沙坦100mg与厄贝沙坦300mg降压幅度相当,科素亚100mg强效降压,6. A Dang et al. Journal of Human Hypertension. 2006; 20: 45-50,科素亚100mg强效降蛋白尿,科素亚100mg强效降蛋白尿,尿白蛋白排出量增加是肾脏损害的标志微量白蛋白尿证实是心血管事件的独立预测因素,科素亚100mg强效降蛋白尿,一项在伴有蛋白尿但不合并糖尿病的慢性肾功能不全患者中展开的为期3.7年的研究显示：氯沙坦100mg与氯沙坦50mg相比更显著降低蛋白尿,7. Hou FF, et al. J Am Soc Nephrol 2007; 18:1889-1898.,蛋白尿的变化,贝那普利常规剂量组 (n=90)贝那普利倍增剂量组 (n=90)氯沙坦常规剂量组 (n=90)氯沙坦倍增剂量组 (n=90),第1组 vs 第3组 P0.05第2组 vs 第4组 P0.05,科素亚100mg强效降蛋白尿,RENNAL研究亚洲人群亚组显示：氯沙坦显著降低亚洲糖尿病肾病患者的蛋白尿,47%P=0.001,8. Chan JCN et al. Diabetes Care 2004; 27:874879.,科素亚100mg强效降尿酸,尿酸是多种心血管相关死亡的危险因素高血压、CVD、CKD的危险因素新近研究认为其可能是代谢综合征与该类患者肾脏病变之间的纽带血尿酸水平的降低可逆转成人新发高血压的发生率，并延缓已确诊伴CKD高血压患者的肾功能不全进展尿酸增高是新发糖尿病的独立危险因素尿酸增加与卒中独立相关,科素亚100mg强效降尿酸,9. Adel E. Berbari. ESH Update on Hypertension Management. 2010.,科素亚100mg强效降尿酸,一项在高血压伴高尿酸血症患者中展开的为期2个月的研究显示：氯沙坦较厄贝沙坦显著降低高血压伴高尿酸血症患者的血尿酸水平,依那普利20mg,氯沙坦50mg,氯沙坦100mg,厄贝沙坦150mg,厄贝沙坦300mg,P0.05,P0.05,血尿酸水平较基线改变均值（mol/L）,10. Gregoire Wurzner et al. Journal of hypertension. 2001; 19: 1855-1860,一项在高血压伴高尿酸血症患者中展开的为期12周的研究显示：氯沙坦较厄贝沙坦显著降低高血压伴高尿酸血症患者的血尿酸水平,科素亚100mg强效降尿酸,氯沙坦,厄贝沙坦,P0.001,6. A Dang et al. Journal of Human Hypertension. 2006; 20: 45-50,科素亚100mg强效降尿酸,一项在轻中度高血压的患者中展开的为期12周的研究显示：氯沙坦较缬沙坦显著降低轻中度高血压患者的血尿酸水平,氯沙坦,缬沙坦,P=0.01,11. Rush et al. CLINICAL THERAPEUTICS. 2001; 23(8): 1166-1179,12周后血尿酸水平较基线改变均值（mg/dl）,科素亚100mg强效靶器官保护作用,LIFE研究：氯沙坦显著降低心血管复合终点风险,百分率（%）,LIFE研究显示：氯沙坦较阿替洛尔显著降低心血管死亡、卒中和心梗复合终点发生的风险达13%,12. Dahlof. B, et al., Lancet,2002,359:995-1003.,RENNAL研究：氯沙坦显著降低糖尿病肾病患者终末期肾病(ESRD)风险,RENNAL研究显示：氯沙坦较氯安慰剂显著降低糖尿病肾病患者终末期肾病(ESRD)风险达28%,月,ESRD发生率（%）,0,12,24,36,48,0,10,20,30,安慰剂 76271561034742 氯沙坦 75171462537569,风险降低 28%P=0.002,13. Brenner BM et al N Engl J Med 2001;345(12):861869.,RENNAL研究中有71%的患者使用氯沙坦100mg,氯沙坦100mg是降压疗效与肾保护的最佳使用剂量,50,*,*#,*,*,*,*,*,*,时间（周）,P0.05 vs 基础值 P0.05 vs 前一剂量,较基线改变 (%),100,150,50,0,0,14. Laveman GD, et al. AJKD 2001;38:1381-4,一项剂量应答研究显示：氯沙坦100mg是降压疗效与肾保护的最佳剂量,与其他ARB相比，氯沙坦100mg降压和保护剂量一致,根据美国说明书,15. Adv Ther 2010;27:257-84,科素亚100mg安全性如何？,科素亚100mg起始治疗耐受性良好,一项在伴有心血管风险的原发性高血压患者中展开的为期10-14周的研究显示：氯沙坦100mg起始治疗整体耐受性良好，无严重不良反应发生,4. Bonner G, et al., Curr Med Res Opin 2009; 25(4): 981990,大剂量氯沙坦耐受性良好,HEAAL研究显示：氯沙坦150mg总体临床相关不良事件发生率很低,* 随访时间=从分组到研究结束或首要终点出现* 包括脱落药物,16. Konstam MA et al, Lancet 2009; 374: 184048,足剂量氯沙坦治疗心衰的结果HEAAL研究,HEAAL研究设计,筛查,开放调整,随访,2周,50 mg qd,100 mg qd,50 mg qd +P,1周,1周,(1周),氯沙坦 12.5 mg- 25 mg qd,随机化,50 mg qd +P,50 mg组,150 mg qd,150 mg组,Konstam MA, et al., Lancet 2009; 374: 184048.,患者随访时间及药物用量,*随访 = 从随机分配到研究结束或达到终点时的时间*包含不用药时间,Konstam MA, et al., Lancet 2009; 374: 184048.,主要研究终点,主要终点：全因死亡或因心力衰竭住院次要终点：所有原因导致的死亡或因心血管疾病住院,Konstam MA, et al., Lancet 2009; 374: 184048.,研究结果：全因死亡或因心衰入院,氯沙坦150mg与50mg相比，降低全因死亡或因心衰入院的风险达10% (p=0.027),Konstam MA, et al., Lancet 2009; 374: 184048.,研究结果,主要终点和重要的次要终点及组分,Konstam MA, et al., Lancet 2009; 374: 184048.,*每100患者-年,研究结果：NYHA分级的变化,p=0.015,p=0.013,排除死亡病例,包含死亡病例,Konstam MA, et al., Lancet 2009; 374: 184048.,HEAAL研究中国亚组分析,患者分布,随机选择了545名中国患者，共有510名（93.6%）患者完成所有终点的随访