急性冠脉综合征抗栓治疗

抗栓之计在于早急性冠脉综合征抗栓治疗的策略探讨,抗血小板,抗凝,风险,目录,ACS临床救治仍面临巨大挑战，救治延误恶化临床结局,PCI预处理抗血小板治疗必要性,PCI早期抗凝的治疗策略,ACS诊治水平虽有提高，但仍存在巨大挑战,1.M.Tubaro,N Danchin,P.Goldstein,et al.Acute Cardiac Care,2011;13(1-2):56-67.2.Porter TR，Li SP，Oster R,et al.Am J Cardiol，1998；82(10): 1173-7,未接受再灌注治疗的STEMI患者达35%1,STEMI患者死亡率高达15-20%1,ACS诊治的巨大挑战,15%,25-50%,15-20%,35%,2h行PPCI患者仅占15%1,恢复冠脉血流为TIMI 3级的患者中25%50%未达到心肌组织水平的完全灌注2,时间就是心肌，心肌就是生命缺血时间延长心肌细胞死亡增多,Bernard J.G,Gregg WS,Harvey DW ,et al.JAMA,2005;293:979-986.,Shifts in Potential Outcomes,救治延误STEMI治疗初始即面临的挑战,STEMI患者在救治各环节均可能发生延误，从而影响最终治疗结局,Christian JT,Jacob TS ,Michael M,et al.JAMA 2010;304:763-771,治疗延误恶化STEMI临床结局,随着系统延误时间增加，STEMI患者死亡风险显著增高,JAMA 2010;304:763-771,及时、有效的院前救护是STEMI患者救治成功的重要环节,M。Tubaro，N.Danchin,P.Goldstein,et al. Acute Cardiac Care,2011;13(1-2):56-67,FMC：首次医疗接触 D2N：首次医疗接触至开始溶栓治疗；D2B：FMC至再次开通相关梗死冠脉,STEMI患者院前有效的救护措施,M。Tubaro，N.Danchin,P.Goldstein,et al. Acute Cardiac Care,2011;13(1-2):56-67.,迅速派遣相应的医护人员,配备现场诊断设备的救护车,给予初始药物治疗,寻求医疗救护,运送至适宜的心脏救护中心,首次医疗接触,运用ECG辅助STEMI诊断,越早拨打首次急救电话，越能为现场救治争取时间，越有利于生命救治与并发症的预防,院前溶栓治疗 院前抗血小板治疗 院前抗凝治疗,关键作用体现在在EMS上为病人提供救护 训练有素，能根据ECG快速、准确诊断出STEMI，并给予相应治疗,院前积极抗血小板治疗，有助于降低STEMI患者缺血事件发生风险,Eur Heart J.2008,10(Supl A):A13-A20,冠脉内皮损伤,血小板激活/聚集,冠脉血栓形成风险,入院后PCI手术期,术后及出院后,血小板粘附/激活/聚集，血栓形成,抗血小板治疗：最大程度降低血栓形成风险,长期及远期缺血风险,院前,风险,抗血小板,抗凝,目录,ACS临床救治仍面临巨大挑战，救治延误恶化临床结局,PCI预处理抗血小板治疗必要性,PCI早期抗凝的治疗策略,不断积累的研究证实STEMI患者院前抗血小板负荷治疗，可带来显著临床获益,Jakob D，Michael E，Hannes FA，et al。European Heart Journal.2011,32:2954-2961Sasha K,J.Gustav S,Fredrik S, et al. European Heart Journal.2011,32:2989-2997,院前负荷，有利于早期冠脉再通,Pieter JV. Tone SK,Bart J.G.J,et al. Circulation.2008,118:1828-1836.,多变量分析提示，氯吡格雷早期负荷，显著增加TIMI2/3级血流患者比例（OR 1.51；95%CI 1.31-1.74；P0.0001）,本研究共纳入26项随机对照研究，涉及8429例患者，其中4114例患者在PCI术前冠脉造影前接受氯吡格雷负荷治疗。氯吡格雷负荷剂量为600mg 或300mg,院前负荷治疗，显著降低院内死亡发生风险,Jakob D，Michael E，Hannes FA，et al。European Heart Journal.2011,32:2954-2961.,院前负荷氯吡格雷,院前未负荷氯吡格雷,死亡率（%）,相对风险降低44%(P0.01）,为一项多中心、前瞻性注册研究，共纳入5955例行PPCI的STEMI患者，其中1635例子接受院前负荷氯吡格雷治疗，4320例未接受院前负荷氯吡格雷治疗。主要研究终点为自PCI医院出院时的不良事件，包括死亡率、大出血等。,院前负荷治疗显著降低再梗与卒中发生风险,Jakob D，Michael E，Hannes FA，et al。European Heart Journal.2011,32:2954-2961,再梗发生率（%）,卒中发生率（%）,院前负荷氯吡格雷,院前未负荷氯吡格雷,院前负荷氯吡格雷,院前未负荷氯吡格雷,RRR=57%,(P=0.02),RRR=50%,(P=0.05),院前负荷氯吡格雷再梗风险降低57%,院前负荷氯吡格雷卒中风险降低50%,为一项多中心、前瞻性注册研究，共纳入5955例行PPCI的STEMI患者，其中1635例子接受院前负荷氯吡格雷治疗，4320例未接受院前负荷氯吡格雷治疗。主要研究终点为自PCI医院出院时的不良事件，包括死亡率、大出血等,导管室接受GPIIb/IIIa治疗的患者院前负荷氯吡格雷，院内死亡风险显著降低,Jakob D，Michael E，Hannes FA，et al。European Heart Journal.2011,32:2954-2961,导管室内GPIIb/IIIa治疗常用在血栓负荷较高的情况下，多由介入手术者决定使用研究结果提示具有更严重的血栓前状态的STEMI患者可受益于联合抗血小板治疗。目前尚需要进一步研究证实在早期ADP受体拮抗剂治疗的基础上强化抗血小板治疗更适合哪些患者,为一项多中心、前瞻性注册研究，共纳入5955例行PPCI的STEMI患者，其中1635例子接受院前负荷氯吡格雷治疗，4320例未接受院前负荷氯吡格雷治疗。主要研究终点为自PCI医院出院时的不良事件，包括死亡率、大出血等,院前负荷氯吡格雷不会降低院内大出血发生风险,Jakob D，Michael E，Hannes FA，et al。European Heart Journal.2011,32:2954-2961,大出血发生率（%）,院前负荷氯吡格雷,院前未负荷氯吡格雷,院前负荷氯吡格雷不会增加院内大出血发生风险（1.0% vs.1.0%,P=0.9）,为一项多中心、前瞻性注册研究，共纳入5955例行PPCI的STEMI患者，其中1635例子接受院前负荷氯吡格雷治疗，4320例未接受院前负荷氯吡格雷治疗。主要研究终点为自PCI医院出院时的不良事件，包括死亡率、大出血等,院前负荷氯吡格雷，实现长期临床获益,Sasha K,J.Gustav S,Fredrik S, et al. European Heart Journal.2011,32:2989-2997.,上游未负荷氯吡格雷,上游负荷氯吡格雷,RRR=20.1%,95%CI : 0.82(0.73-0.93),95%CI : 0.90(0.77-1.06),95%CI : 0.76(0.64-0.90),上游负荷氯吡格雷降低联合终点（死亡/心肌梗死）、死亡以及心肌梗死1年发生风险,RRR=24%,RRR=17%,联合终点,死亡率,心肌梗死,为一项多中心、前瞻性注册研究，共纳入13847例行PPCI的STEMI患者，其中9813例上游负荷氯吡格雷，4034例上游未负荷氯吡格雷，随访1年，主要研究终点为1年死亡与MI联合终点,院前氯吡格雷负荷治疗患者获益呈逐年增长趋势,Sasha K,J.Gustav S,Fredrik S, et al. European Heart Journal.2011,32:2989-2997,上游负荷氯吡格雷1年死亡率时间趋势亚组分析,1年死亡率时间趋势亚组分析提示，院前氯吡格雷负荷治疗患者获益呈逐年增长趋势,2003年-2008年期间 院前氯吡格雷负荷治疗患者比例不断增加,新型P2Y12抑制剂的出台，为ACS治疗提供新选择,普拉格雷：显著降低15个月CV死亡/MI/卒中风险达19%,替格瑞洛：显著降低12个月CV死亡/MI/卒中风险达16%,Wiviott, S. D.Braunwald, E.McCabe, C. H,et al.N Engl J Med. 2007;357:2001-15.Wallentin, L.，Becker, R. C.，Budaj, A，et al.N Engl J Med. 2009;361:1045-57.,MI,CV死亡,全因死亡,新型P2Y12抑制剂的临床净获益尚需进一步验证,Wiviott, S. et al.N Engl J Med. 2007;357:2001-15.Wallentin, L.，et al.N Engl J Med. 2009;361:1045-57,.,氯吡格雷致死性颅内出血风险仅为替格瑞洛的1/10 (0.01%vs.0.1%，P=0.02),足量负荷，实现更多临床获益600mg氯吡格雷可更快速、强效抑制血小板,Montalescot G et al.ABION study. JACC 2006;48:931-8,600mg负荷剂量在服药2小时后即达到300mg 5小时后的血小板抑制率,相对于标准剂量，600mg的氯吡格雷可显著降低主要终点事件,Shamir R M,Jean-F T,John W E,et al.Lancet Published online September 1, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)61088-4,一级疗效终点:是指30天时首次发生的心血管（CV）死亡、心梗（MI）、或卒中的联合终点事件,RRR= 14,加倍剂量氯吡格雷显著降低30天一级疗效终点事件率， RRR达14,冠脉造影检查确诊的支架血栓形成率显著降低，RRR达46临床获益自给药后第2天即开始（HR 0.49, 95% CI 0.270.89, p=0.018 ），直至治疗30天(HR 0.58, 95% CI 0.370.90, p=0.016),600mg氯吡格雷显著降低支架血栓形成，实现早期获益,Shamir R M,Jean-F T,John W E,et al.Lancet Published online September 1, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)61088-4,RRR =46,无论是DES还是BMS，600mg氯吡格雷治疗均明显获益,Shamir R M,Jean-F T,John W E,et al.Lancet Published online September 1, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)61088-4,DES,BMS,RRR=55%,RRR=39%,加倍剂量组的TIMI大出血、致命性出血、颅内出血风险无显著升高CURRENT定义的大出血风险略有升高，但CURRENT定义的严重出血风险无升高,600mg氯吡格雷负荷治疗不增加出血风险,Shamir R M,Jean-F T,John W E,et al.Lancet Published online September 1, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)61088-4,荟萃分析提示：氯吡格雷600mg能更有效降低ACS患者主要心血管不良事件,Jolanta M，et al. Heart 2011；97:98-105.,与接受300mg氯吡格雷治疗的患者相比较，600mg氯吡格雷负荷剂量治疗MACE相对风险降低达34%。（RR=0.66；95%CI=0.52-0.84，P 0.001）,本项荟萃分析共纳入7项研究，涉及到25 383例患者，主要观察终点为包括死亡、心梗、卒中或目标靶血管血运重建术等在内的主要不良心血管联合事件（MACE）。,荟萃分析提示：600mg氯吡格雷治疗出血风险未显著增高,Jolanta M S-M,Kurt H, Gunter C ,et al. Heart 2011；97:98-105.,评估安全性数据分析：氯吡格雷600mg负荷治疗组并未发生更高的出血风险（RR=0.91；95%CI=0.731.15;P = 0.44）。,本项荟萃分析共纳入7项研究，涉及到25 383例患者，主要观察终点为包括死亡、心梗、卒中或目标靶血管血运重建术等在内的主要不良心血管联合事件（MACE）。,荟萃分析提示，氯吡格雷600mg负荷剂量与其他P2Y12的疗效相当,Sabine Steiner,Deddo Moert;Li Chen,et al. Thromb Haemost 2012;108:318-327.,网络荟萃分析纳入14项口服抗血小板药物的头对头随机对照研究，证实高剂量氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛均可降低心血管死亡率、MI、卒中和MACE，但未发现某一治疗策略具有显著优势,2011年ESC急性心脏治疗工作小组科学声明明确指出：STEMI患者应积极接受院前氯吡格雷负荷治疗,M。Tubaro，N.Danchin,P.Goldstein,et al. Acute Cardiac Care,2011;13(1-2):56-67,指南对P2Y12预处理的推荐,Amsterdam EA,et alCirculation. 2014;130:e344-e426.Windecker S, et al.Eur Heart J. 2014 ;35(37):2541-2619.OGara PT, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61(4):e78-e140.,500.2015.006.025,2014 AHA/ACC NSTE-ACS管理指南,NSTE-ACS患者PCI术前应尽快给予抗血小板治疗，给予负荷剂量P2Y12受体抑制剂（A）。氯吡格雷（I,B）普拉格雷（I,B）替格瑞洛（I,B）,2014 ESC/EACTS血运重建指南,择期PCI的稳定型CAD患者术前2小时或更早给予氯吡格雷预处理（I,A）对于冠状动脉解剖特点不明的NSTE-ACS患者不推荐普拉格雷预处理（I,B）,行直接PCI的STEMI患者应尽早接受P2Y12受体抑制剂治疗。氯吡格雷（I,B），或普拉格雷（I,B），或替格瑞洛（I,B）,2013年ACCF/AHA STEMI指南推荐,中国经皮冠状动脉介入治疗指南2012,中华医学会心血管病学会分会介入心脏病学组，中华心血管病杂志编辑委员会.中华心血管杂志，2012,40:271-7,择期PCI:PCI术前应给予负荷剂量氯吡格雷，术前6h或更早服用者，通常给予氯吡格雷300 mg负荷剂量。如果术前6h未服用氯吡格雷，可给予氯吡格雷600 mg负荷剂量，此后给予75 mg/d维持。NSTE-ACS的PCI未服用过氯吡格雷:者术前可给了600 mg负荷剂量，其后75 mg继续维持。有研究表明，术后氯吡格雷150 m/d，维持7 d，以后改为75mgd维持，可减少心血管不良事件而不明显增加出血 已服用过氯吡格雷的NSTE-ACS患者可考虑术前再给予氯吡格雷300600 mg负荷剂量STEMI的直接PCI 未服用过氯吡格雷者可给予600 mg负荷剂量，其后75 mgd继续维持,Section header,Section header,Section header,目录,ACS临床救治仍面临巨大挑战，救治延误恶化临床结局,PCI预处理抗血小板治疗必要性,PCI早期抗凝的治疗策略,如何实现ACS患者从急诊室到导管室的顺利过渡,34,比小剂量肝素抗凝效果更好固定剂量，可以预计的临床效果良好的药代动力学抗因子Xa作用较抗凝血酶作用强血小板减少症发生减少由于对血小板聚集的影响减少，对最初的止血影响减少,然而也存在对低分子肝素引起的导管内血栓的担心,这些担心来自于一些临床的病例报道,低分子肝素可能是更好的选择,拔鞘时间：若放置闭合装置，术后可立即拔管；若无，则在最后一次皮下给药6小时后（静 脉给药4小时后）拔管。,i.v.：静脉给药,最新PCI辅助抗凝研究中依诺肝素的用法用量术前未接受抗凝者,36,Lancet 2011;378:693-703,依诺肝素在直接PCI术中的应用,ATOLL研究-STEMI患者行直接PCI依诺肝素给药方法：术前0.5mg/kg静脉注射一次，若PCI手术持续时间超过2h则静脉追加半剂量依诺肝素（0.25mg/kg）,37,依诺肝素比普通肝素显著降低三联缺血事件（死亡/复发心梗/ACS急诊血运重建术）的相对风险41,Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703.,安全性终点：无论何种出血定义，依诺肝素均不增加出血风险,Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703.,57%大出血(p=0.004),23%死亡或再梗(p0.001),Montalescot G et al. N Engl J Med 2006;355:1006 17Gibson MC et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:223846,41%死亡, 心梗/ACS 或 急诊再灌注(p=0.02),PCI术中静脉 依诺肝素 vs. UFH,一项在行PCI治疗的ACS患者中比较依诺肝素与UFH疗效和安全性 的荟萃分析，纳入了23项随机和非随机研究，共30966例患者，其中包