重症感染的抗菌治疗俞云松2014-3-4杭州-克蓓宁

重症感染的抗菌治疗,浙江大学医学院附属邵逸夫医院感染科 俞云松,什么是重症感染？,考虑是细菌感染的： 昏迷 ，休克 多器官衰竭 低温（36C）比高热（ 39C ）病情重 粒细胞减少或缺乏比白细胞高病情重 血小板减少 CRP，PCT值 升高程度,合理评估感染患者病情，选择恰当治疗场所(以CAP为例),应用CURB-65评分系统评估患者需要接触治疗的场所患者评分0-1分，死亡率2死亡风险更高(19%)作为重症CAP患者接受入院治疗,CURB-65 评分系统,以重症肺炎入院治疗，特别是CURB-65 评分 = 4 或5时应考虑入住ICU,*对人、地点、时间的认知障碍.Lim WS et al. Thorax. 2003;58:377-82.,PSI评分同样可根据患者病情以选择适当的治疗场所,危险I期,POLVERINO E et al. Minerva Anestesiol 2011;77:196-11,合理评估感染患者病情，选择恰当治疗场所(以CAP为例),7,重症肺炎的诊断依据,意识障碍呼吸频率30 次/分少尿，尿量20 ml / h 或 80 ml /4h 或并发急性肾功能衰竭需要透析治疗动脉收缩压90 mmHgPaO2 60 mmHg，PaO2/ FiO250%并发脓毒性休克呼吸衰竭：动脉血气分析PaO250 mmHg，PaO2/ FiO22倍以上,11,Sepsis诊断依据,一般变量体温38.3或90气急精神状态改变显著浮肿或液体正平衡（20ml/kg/24h）无糖尿病病人高血糖（7.7mmol/l）炎症变量WBC增多或减少（12000/ul或10%CRP2倍以上PCT2倍以上,血流动力学变量低动脉压：SBP90mmHg，MAP40mmHg器官功能障碍变量低氧血症PaO2/FiO2300急性少尿（2h液体复苏后尿量44.2umol/l凝血功能异常（INR1.5或APTT60s肠梗阻（无肠鸣音）血小板减少（70umol/L）组织灌注变量高乳酸血症（1mmol/L）毛细血管再灌注下降,Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637.,Severe sepsis,定义：sepsis导致的组织低灌注或器官功能障碍（以下任一条由感染导致）Sepsis导致的低血压：SBP90mmHg，MAP40mmHg乳酸升高少尿：2h液体复苏后尿量0.5ml/kg/h急性肺损伤（无肺炎）： PaO2/FiO2250急性肺损伤（肺炎）： PaO2/FiO2176.8umol/lTB34.2umol/L血小板1.5,13,重症脓毒症及脓毒性休克,severe sepsis：sepsis+继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注septic shock：severe sepsis+液体复苏不能改善的持续低血压,Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637,Parasite,Virus,Fungus,Bacteria,Trauma,Burns,Sepsis,SIRS,SevereSepsis,SevereSIRS,Adapted from SCCM ACCP Consensus Guidelines,shock,BSI,重症感染需要及时有效治疗,Kumar et al. Crit Care Med 2006; 34:1589-1596.,2154 patients with septic shock78.9% got effective antimicrobial therapy,1. Kollef MH, et al. Chest. 1998;113:412-20.2. Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-74.,重症感染初始不适当抗菌治疗将导致病死率显著提高,42.0,17.7,P 0.001,危重患者 2,病死率 (% ),60.8,33.3,0,10,20,30,40,50,60,70,P 200/hp,白细胞100-200/hp；通用细菌Gram：G+coocus。,培养结果,治疗过程,入院时可以加抗MRSA药物,目标治疗：按照MSSA治疗,你选什么抗菌药物？ 单药还是联合？ 2013.8.16,产ESBLs菌株感染治疗药物,治疗药物 碳青霉烯类 复合制剂 头霉素类 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 磷霉素 甘氨酰环类 （替加环素） 多粘菌素 呋喃妥因等,也可取得临床疗效，但一般不作为首选。,产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较,Clinical Infectious Diseases 2003; 39:317,碳青霉烯类抗生素,产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较,不同抗菌药物治疗方案30天病死率比较 ：Thirty-day mortality rates碳青霉烯类 12.9% (8 of 62)头孢菌素 26.9% (7 of 26)氨基糖苷类26.9% (7 of 26),选择碳青霉烯类抗生素作为产ESBLs菌株感染的经验性治疗的合理性！,Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581,存活率,32,酶抑制剂复合制剂的地位,轻中度感染：可选择头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦需加大剂量使用：头孢哌酮/舒巴坦2g/3g，q8h；哌拉西林/他唑巴坦4.5h，q6h其他-内酰胺/-内酰胺酶复合制剂不推荐使用,产ESBLs菌株感染不同抗菌药物经验性治疗疗效比较,内酰胺酶抑制剂合剂需要高的剂量（PK/PD参数的要求）存在酶抑制剂不能灭活的染色体介导的AmpC酶 （3-5%）不作为产ESBLs菌株严重感染病人治疗的首选！ （近10%病人疗效不佳）,Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469,你认为该怎么办？,病人女性81岁1月6日：左腘窝疼痛，局部肿，压痛WBC7.6*E9 N:77.2%,CRP65mg/L,1月20日胸闷、气急CTPA：肺动脉栓塞,1月23日出现发热白细胞WBC6.1*E9 N76%,CRP10.3mg/L,38.5上升至39.2,（罗氏芬）,1月26日改舒普深,1月29日体温降到38.5度,2月1日加了拜复乐,2月3日出现腹泻右腘窝肿痛,停药，4、5号均40度,（这期间CRP最高98mg/L，后来在60mg/L左右）,35,头霉素类,对ESBL稳定，不被水解临床疗效不够理想外膜孔蛋白表达下降诱导或高产AmpC酶,不建议作为产ESBL菌株感染一线治疗可用于产ESBL细菌感染的降阶梯治疗,Int J Antimicrob Agents 2008;31:467-71Korean J Lab Med 2008 Dec; 28(06) 401-412,产ESBLs菌株感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较,氟喹诺酮类部分临床研究证实环丙沙星治疗产ESBLs菌株感染的有效性但产ESBLs合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！中国台湾，20% 的产ESBL肺炎克雷伯菌对环丙沙星耐药亚洲其他地区的产ESBLs菌株环丙沙星耐药率很高美国，产ESBLs合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行，如1999年15家医院中的34肺克产ESBLs，其中仅42对环丙沙星敏感尤其是中国大陆（产ESBLs菌株70%以上耐药）Bell JM, et al. Prevalence of extended spectrum b-lactamase (ESBL)-producing clinical isolates in the Asia-Pacific region and South Africa: regional results from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (199899). Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 42:1938. Yu WL, et al. Molecular epidemiology of extendedspectrum b-lactamase-producing, fluoroquinolone-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae in Taiwan. J Clin Microbiol 2002; 40:46669.Quale JM, et al. Molecular epidemiology of a citywide outbreak of extended-spectrum b-lactamaseproducing Klebsiella pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2002; 35:83441.,国内ESBLs菌株感染治疗,1. 严重感染的病人：碳青霉烯类；2. 轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普深或特治星），应用时剂量应适当加大；疗效不佳 时可改碳青霉烯类；3. 头霉素也可应用，但耐药比国外严重；4. 环丙沙星85%左右耐药；阿米卡星50%左右耐药。,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,危险因素和预后,西班牙13家三甲医院2004.102006.16000，000病人,产ESBL大肠埃希菌引起社区发作性败血症危险因素的多变量分析,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,影响预后的因素,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,产ESBLs菌株感染的危险因素,Clinical Infectious Diseases 2001; 32:116271,产ESBLs菌株感染的合并症,Clinical Infectious Diseases 2001; 32:116271,1.送培养尽可能获取病原学依据，转为目标治疗2.监测症状、体征、血炎症指标变化,其他有ESBLs危险因素的感染,胆道感染泌尿道感染腹腔感染肝脓肿等感染,没有继发 severe sepsis septic shock,可以首选高剂量的复合制剂，疗效不佳时改为碳青霉烯类,AmpC酶是由染色体介导的 -内酰胺酶，近年也有少数质粒介导的AmpC酶在不同国家被发现绝大多数革兰氏阴性杆菌都具有产生AmpC酶的能力，但通常情况下产酶量很少，在临床上并不形成耐药，但如果细菌阻遏AmpC酶产生的基因发生突变，细菌就可持续高产AmpC酶， 对绝大多数-内酰胺抗生素产生耐药临床常见的高产AmpC酶细菌为肠杆菌属细菌及部分不动杆菌，铜绿假单胞菌等,产AmpC酶革兰阴性杆菌感染,产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重,产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍,产AmpC酶细菌感染的患者死亡率更高,Joseph WC, et al. Ann Intern Med. 1991; 115:585-590,单纯高产AmpC酶阴沟肠杆菌的抗生素敏感性（1）,单纯高产AmpC酶阴沟肠杆菌的抗生素敏感性（2）,同时高产AmpC酶和ESBLs阴沟肠杆菌的抗生素敏感性（1）,同时高产AmpC酶和ESBLs阴沟肠杆菌的抗生素敏感性（2）,碳青霉烯类抗生素，如克蓓宁、泰能、美平等四代头孢菌素氟喹诺酮类: 环丙沙星，左氧氟沙星氨基糖苷类: 阿米卡星,#：Inoue K, et al. Chemotherapy 1995，41(4)：257-266,持续高产AmpC酶细菌感染的治疗对策,避免使用第三代头孢菌素，酶抑制剂复合制剂，氟氧头孢 (flomoxef)#,1组(AmpC)-内酰胺酶的选择,可诱导菌株的菌落,由于ampD突变产生的耐药菌株(肠杆菌属细菌：1/105,耐药菌株的筛选,耐药菌株的扩增和繁殖,头孢他啶，头孢曲松，哌拉西林,Resistance mechanisms of MDPA,角膜炎,医院获得性泌尿系感染 12%,烧伤感染死亡率达60%,VAP 死亡率达38%-60%,肺炎 16%,铜绿假单胞菌感染的高死亡率,血流感染 10%,Cell-to-Cell Signaling and Pseudomonas aeruginosa Infections Emerging Infectious Diseases Vol. 4, No. 4, October.December 1998,手术伤口感染 8%,免疫抑制 死亡总数30%,AIDS死亡总数 50%,临床分离菌主要为需氧革兰阴性菌以及革兰阳性球菌其中，铜绿假单胞菌、金葡菌以及肠道杆菌占主导地位,David R Park. Respiratory Care , 2005, 50 ( 6): 742-765,HAP/VAP临床分离菌特点,血液病病人感染病原菌分布,Journal of Antimicrobial Chemotherapy，2008,During the period of the study (June 2004September 2005),823 patients were admitted to the haematological ward ofour institution in Italy. Acute leukaemia (AL) was the underlying haematological disease in 30.1% of admissions, lymphoma in 28.3% and multiple myeloma in 23.7%.,抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物,Tapper,Hilf,Mendelson,Igra,Kuikka,多药联合治疗降低铜绿感染死亡率,Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia A meta-analysis Lancet Infect Dis 2004; 4: 51927,68.18,26.57,26.67,13.33,26.83,79.41,46.51,44.44,14.29,40,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,死亡率,（%）,联合用药,单药治疗,铜绿假单胞菌感染治疗联合治疗优于单药治疗,铜绿假单胞菌感染治疗联合治疗优于单药治疗,Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia Crit Care Med 2008 Vol.36,No.3,2010.03.27,61,联合用药大大增强杀菌作用,克倍宁,可乐必妥,碳青霉烯类阻止细胞壁合成，氟喹诺酮类阻碍DNA复制及转录！,60株铜绿假单胞菌帕尼培南和左氧氟沙星联合作用结果及FIC值,不动杆菌感染的药物选择,舒巴坦及含舒巴坦的内酰胺类抗生素的复合制剂碳青霉烯类抗生素多粘菌素替加环素四环素类抗菌药物氨基糖苷类抗生素其他（磷霉素等）,常用于治疗鲍曼不动杆菌的抗菌药物特点,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识草案,鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的治疗选择,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识草案,鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗方案,不动杆菌感染治疗,Current Opinion in Infectious Diseases 2010, 23:332339,以碳青霉烯为基础的联合治疗可作为不动杆菌的治疗选择,1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339 2.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases 2010; 51(1):79844.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,鲍曼不动杆菌常对抗菌药物多重耐药，且耐药机制多样化，增加了治 疗的困难目前可有效治疗MDR鲍曼不动杆菌的抗菌药物非常有限，因此常需要不同抗菌药物联合治疗,死亡率 (%),OR = 0.58P = 0.496,OR = 0.27P= 0.204,OR = 0.23P = 0.012,含碳青霉烯类,含氨苄西林/舒巴坦,碳青霉烯类 +氨苄西林/舒巴坦,是(n=12),是(n=5),是(n=26),否(n=29),否(n=24),否(n=17),Kuo LC et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 196198.,碳青霉烯类与舒巴坦联合显著降低 MDR 鲍曼不动杆菌感染死亡率,一项对2003-2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析,鲍曼不动杆菌联合治疗方案,两种抗菌药物联合,三种抗菌药物联合,含舒巴坦合剂或舒巴坦米诺环素/多西环素/多粘菌素/利福平/氨基糖苷类/碳青霉烯类,含舒巴坦合剂或舒巴坦多西环素碳青霉烯类,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识草案,MDR/XDR不动杆菌-联合方案,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志 2012, 92(2):76-85,通过对志愿者运用不同剂量的舒巴坦注射换算出来的血药浓度及PK/PD,Antimicrob Agents Chemother.2013. 57(7):3441-4.,TMIC,舒巴坦体外协同,International Journal of Antimicrobial Agents 41 (2013) 393 401,选取ZP6-200P5-1研究,MEM,TZP,ATM,MH,AK,CIP,CN,PRL,SAM,FEP,CTX,SCF,IPM,CAZ,CO,TGC:4g/ml,TE,CO:0.38g/ml,MEM,TZP,ATM,MH,AK,CIP,CN,PRL,SAM,FEP,CTX,SCF,IPM,CAZ,CO,TGC:4g/ml,TE,CO:0.38g/ml,MEM,TZP,ATM,MH,AK,CIP,CN,PRL,SAM,FEP,CTX,SCF,IPM,CAZ,CO,TGC:0.5g/ml,TE,CO:256g/ml,ZP6-200P5-1,ZP6,帕尼培南的特点,体外研究显示，亚胺培南对敏感菌杀菌速度快，1h杀菌活性达 98.2%,1h杀菌活性(%),Matsuda K et al. Jpn J Antibiot. 2000 Dec;53(12):667-71.,帕尼培南杀菌速度更快,一项抗菌药物对敏感G-杆菌的体外抗菌活性研究,2010.03.27,76,克倍宁引起的内毒素释放水平低,细菌形态学改变和内毒素释放,碳青霉烯类関連药物情報P.84（CRB1P004）,2010.03.27,77,Matsui T.et al.: 82nd Conference of the Japan Urology Society, April 1994.,体外抗生素作用下铜绿假单胞菌释放的内毒素水平,细菌培养: 106 CFU/mL, 抗菌药物作用浓度: 1MIC,0,1000,2000,3000,4000,帕尼培南,亚胺培南,美罗培南,头孢他啶,铜绿假单胞菌 PAO1铜绿假单胞菌 1594铜绿假单胞菌 2287,对照,5000,6000,内毒素水平 (ng/mL),美罗培南作用下铜绿假单胞菌释放的内毒素水平高于帕尼培南和亚胺培南,2010.03.27,78,T.Horii et al.: FEMS Immunology and Medical Microbiology, 21, 297-302 (1998),体内抗生素治疗铜绿假单胞菌释放的内毒素水平,0,50,100,150,200,250,血浆内毒素水平(ng/mL),对照,亚胺培南,帕尼培南,美罗培南,巴氨培南,头孢他啶,方法: Wister 雄性大鼠 腹腔注入 106 CFU 细菌.，24小时后静脉注入 0.5 x MIC的抗生素， 4小时后动脉穿刺取血10-12 mL进行内毒素测定,体内美罗培南和巴氨培南作用下铜绿假单胞菌释放的内毒素水平高于帕尼培南和亚胺培南,2010.03.27,79,中枢高安全性,与GABA受体的低亲和力，是帕尼培南高中枢安全性的重要保证！,GABA,亚胺培南,帕尼培南美罗培南,（-氨基丁酸）,2010.