合并卒中、TIA高血压患者降压治疗的优势达标

,从优势达标，血管获益看卒中的全面预防,L.CN.GM.01.2013.0565,主 要 内 容,从神经血管单元的新观点，来探讨卒中患者的降压治疗优势达标是高血压患者卒中预防的根本从优势达标到血管获益，预防卒中更全面,众多神经病学与卒中研究提出一个崭新的卒中治疗概念模型：,从神经到神经血管单元，治疗概念的新转变,Neurological Research. 2012; 34(4):325-330Nat Neurosci. 2011 Oct 26;14(11):1363-8. doi: 10.1038/nn.2953.N Engl J Med. 2006; 354(6): 553-555.,神经血管单元,从神经元到神经血管单元的里程,既往缺血性卒中单纯关注神经元保护的结果：动物实验有效，临床试验无效，目前没有任何神经保护剂被推荐（A）,目前学术界越来越多专家把神经血管单元作为一个整体来对待,神经血管单元,神经元,nature reviews | Neurology. /nrneurol,血管因素在卒中治疗中逐渐受到重视,卒中发生,血管病变,血管病变是卒中的主要病理基础，血管病变随时间进展，最终发生卒中,神经血管单元包括神经元、血管内皮、胶质细胞以及细胞外基质的结构复合体,神经元,胶质细胞,血管内皮细胞,nature reviews | Neurology. /nrneurol,神经血管单元概念的产生揭示了血管因素在卒中治疗当中的重要性,那么，血管病变与血压之间有何关联,血管壁应力,高血压,退化,弹性蛋白,弹性纤维,平滑肌增殖和迁移,改变血管结构,血管僵硬度,血管病变与高血压之间呈恶性循环,血管弹性降低，进一步参与维持高血压,+,Pharmacology & Therapeutics 111 (2006) 771791,高血压是一种心血管综合征,2005年ACC提出VHP（血管-高血压-预防）：将血管疾病、高血压和预防三者做为一个整体来对待,2009年ASH：高血压是一种“由多种病因相互作用所致、复杂的、进行性的心血管综合征”,2010中国高血压防治指南：高血压是一种“心血管综合征”应根据心血管总体风险，决定治疗措施应关注对心血管危险因素的综合干预,基线收缩压每增加10mmHg，脑卒中相对危险增加49%舒张压每增加5mmHg，脑卒中相对危险增加46%,血压与卒中发病危险呈对数线性关系,饶明俐.中国脑血管病防治指南R.人民卫生出版社.2007.,高血压增加卒中复发风险,Circulation, 2007, 15(23):2969-2975.,收缩压（mmHg）,卒中复发HR,舒张压（mmHg）,卒中复发HR,与收缩压119mmHg者进行对比,与舒张压79mmHg者进行对比,降压是预防卒中的根本,血管病变是卒中的主要病理基础，而高血压是一种心血管综合征，增加卒中复发风险,防治卒中最关键的因素是控制血压,INTERSTROKE研究：高血压是卒中患者首要危险因素,Lancet 2010: 376; 11223,高血压,346% (304391),BMJ 2009;338:b1665,147 个试验 958 000 例患者,降低收缩压带来的事件下降,降低舒张压带来的事件下降,降压治疗显著降低卒中风险,推荐缺血性卒中或TIA患者在发病24小时后进行降压治疗(I, A)血压平均降低大约10/5 mmHg可以获益，JNC 7定义的正常血压水平是 120/80mmHg (IIa, B),血压应降至140/85mmHg或更低,.,Stroke. 2011 Jan;42(1):227-276.中华神经科杂志. 2010; 43(27):154-160.,在参考高龄、基础血压、平时用药、可耐受性的情况下，降压目标一般应达到140/90mmHg，理想应达到130/80mmHg,2008年ESO指南,2011年ASA指南,合并脑血管疾病的患者，血压140/90mmHg,2009年JSH指南,.,权威指南推荐卒中患者的血压控制目标,Hypertens Res. 2009 Jan;32(1):3-107Cerebrovasc Dis. 2008;25(5):457-507.,2010年中国卒中二级预防指南,卒中患者血压控制需优势达标,长期达标明显减少脑卒中再发事件,1399例患者被随机分组： 活性药物治疗组(n=702) 安慰剂对照组(n=697)双盲治疗4年，开盲后开放治疗2年（两组都进行降压治疗，开放治疗的措施由主治医生根据具体情况决定），共随访6年研究主要终点为脑卒中再发事件,Chin J Hypertension. 2007; 154(4):281-284,138 mmHg,82 mmHg,180,160,140,120,100,80,60,0,2,4,8,12,18,36,70,87,第1年,周,收缩压,舒张压,173 mmHg,99 mmHg,第2年,第3年,硝苯地平控释片(n=3157),利尿剂联合用药(n=3164),WHO/ISH推荐的目标收缩压,WHO/ISH推荐的目标舒张压,INSIGHT研究：硝苯地平控释片长期持久达标,Lancet.2000;356:366-372,血压（mmHg）,ACTION：5年的长期随访中，硝苯地平控释片降压疗效持久,85807570,舒张压 (mmHg),收缩压(mmHg),155150145140135130125120,随访 (年),0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5,硝苯地平控释片组对照组,高血压组,高血压组,正常血压组,正常血压组,J Hypertens. 2005 Mar;23(3):641-8.,ACTION研究回顾性分析：血压达标的随访次数所占的百分比越高，心脑血管事件发生率越低,主要疗效终点,任何心血管事件,心肌梗死,致残性卒中,EuropeanMeeting on Hypertension.June 17-20,2011,25%(n=1566)25-50%(n=1419)50-75%(n=1830)75%(n=2830),血压达标的随访次数所占的百分比,事件发生率（%）,事件发生率（%）,高效达标预防卒中的获益,致残性卒中,硝苯地平控释片对不同基线血压患者降压幅度不同,130-139 140-149 150-159 160-169 170-179 180,85-89 90-94 95-99 100-104 105-109 110,Clin Drug Investig 2011;31(9):631-42.,* 对于基线血压较正常的患者，降压幅度较小,SBP的变化（mmHg）,DBP的变化（mmHg）,硝苯地平控释片降压高效达标,Lancet.2004;364:849-857Lancet.2000;356:366-372,注： INSIGHT试验中应用硝苯地平控释片30 mg/d； ACTION试验中应用硝苯地平控释片60mg/d,70,75,80,85,90,95,100,105,舒张压,82 mmHg,99 mmHg,80 mmHg,76 mmHg,120,130,140,150,160,170,180,INSIGHT试验（n=3,175）,ACTION试验（n=3,825）,收缩压,138 mmHg,173 mmHg,137 mmHg,131 mmHg,收缩压（mmHg）,INSIGHT试验（ n=3,175 ）,ACTION试验（ n=3,825 ）,舒张压（mmHg）,Lancet 2000; 356: 36672 Lancet 2005; 366: 895906Lancet 2004; 363: 202231 Lancet 2000; 356: 35965,硝苯地平控释片改善脉压，减少卒中发生,指南推荐：CCB是高血压患者联合用药的基础,ESH-ESC Guidelines 2003,ESH-ESC Guidelines 2009,ACE抑制剂,受体阻滞剂,利尿剂,CCB,受体阻滞剂,ARB,ACE抑制剂,受体阻滞剂,利尿剂,CCB,受体阻滞剂,ARB,.,Journal of Hypertension. 2003; 21: 1011-1053Journal of Hypertension 2009, 27:21212158,ADVANCE-Combi研究证实： 硝苯地平控释片联合ARB降压达标优于氨氯地平联合ARB,75.1,50.0,61.2,34.6,76.9,50.2,43.9,69.8,48.5,收缩压达标率（%）,硝苯地平组 氨氯地平组,硝苯地平组 氨氯地平组,舒张压达标率（%）,总达标率（%）,硝苯地平组 氨氯地平组,Saito I, et al. Hypertens Res 2006;29:78996.,Saito I, et al. Hypertens Res 2006;29:78996.,*,*,*,24.5%,48.6%,34.6%,52.5%,73.1%,61.2%,0,20,40,60,80,100,年龄 15mmHg,白昼血压变化=15mmHg,P50%.,Lancet 2010; 375: 90615,针对398项试验的荟萃分析：比较不同类别降压药物对收缩压变异性的影响,SD: 血压变异度 患者血压变化的标准差Variance Ratio: 变异比 患者血压变化方差（SD2）,评价个体血压变异(within-individual variance)的替代指标*,2010年Lancet荟萃分析：CCB的收缩压变异性最低,硝苯地平控释片治疗前后的血压变异性比较,王俊,李运明,宣兵等. Chin J Stroke. 2012;7(3):172-177,硝苯地平控释片治疗后血压变异性显著缩小,原发性高血压治疗前后SBP、DBP变异性统计（ ，mmHg）,n=64,轻度高血压患者SBP、DBP变异性,n=53,中度高血压患者SBP、DBP变异性,治疗后收缩压、舒张压显著低于治疗前，治疗后24h收缩压、舒张压变异性低于治疗前（P0.05）,王俊,李运明,宣兵等. Chin J Stroke. 2012;7(3):172-177,P0.05，与治疗前相比,P0.05，与治疗前相比,相关指标证实：硝苯地平控释片平稳性高,硝苯地平控释片3,氨氯地平4,3.74,1.12,0.92,0,1,2,3,4,收缩压舒张压,收缩压舒张压,3.77,平滑指数（SI）,硝苯地平控释片1氨氯地平2,0,20,40,60,80,100,120,56%,56%,109.3%,98.6%,收缩压 舒张压,收缩压 舒张压,T/P比值（%）,3.Chin J Clin Pharmacol Ther 2001;6(2). 4.Chinese Journal of Medicinal Guide. 2005;7(5)(Serial No.40).,J Hypertens Suppl. 1994 Jul;12(5):S23-7. European Journal of Clinical Pharmacology. 2002; 57(11).,硝苯地平控释片具有高的平滑指数,硝苯地平控释片具有高的T/P比值,20,40,60,80,100,120,0,T/P比值（%）,0,1,2,3,4,平滑指数（SI）,硝苯地平组,氨氯地平组,*P0.05,*,*,60,80,100,120,140,133,81,131,80,收缩压,舒张压,随机、开放、交叉试验55例原发性高血压患者，分别接受硝苯地平20-80mg/d，氨氯地平 2.5-10mg/d随访6周,J Hypertens. 2007; 25(11):2352-2358,i-TECHO：硝苯地平控释片控制晨峰血压优于氨氯地平,血压值（mmHg）,硝苯地平控释片降压同时带来血管获益,优势达标是高血压患者卒中预防的根本，带来更大临床获益,颈动脉IMT：心脑血管危险性的重要指标,无心、脑血管事件生存率,Intern Med 51: 2111-2117, 2012,n=70,高IMT患者的无心血管事件生存率显著降低,CCB延缓CIMT进展显著优于ACEI,KoshlyamaTopouchlanPontremollStantonELVERA所有研究,研究,n,基线 IMT(m),改变/年(m),ACEIs:CCBs11:1118:2116:1534:3563:63142:145,ACEIs:CCBs:680:720820:840792:7631057:1019,ACEIs:CCBs22: -104-80: -40-65: -110-27: -480: -17,-100,-50,0,50,100,CCBs更优,ACEls更优,X =4.5, P=0.34,异质性, 23 m ( 42 to 4)p=0.02,Stroke. 2006;37:1933-1940,CIMT:颈动脉内中膜厚度,差异(m/y,95% 可信区间),INSIGHT研究：硝苯地平控释片有效延缓IMT增厚,*,硝苯地平控释片,利尿剂,+0.0077,-0.0007,进展,延缓,P =0.003,试验终点,基线,Circulation. 2001;103:2949-2954.,N=242，至研究结束，硝苯地平控释片组延缓IMT的增厚(-0.0007mm/y)，而利尿剂联合用药组IMT继续增厚(+0.0077mm/y)，二者之间有明显统计学意义，P=0.003,mm/年,长效硝苯地平对治疗前IMT数值高的动脉改善效果更明显,p0.001,p0.05,p0.05,平均最大IMT(mm),颈总动脉CCA,颈动脉球部BUL,颈内动脉ICA,股总动脉CFA,股浅动脉SFA,Blood Pressure 2003;12(Suppl.1):22-29.,2010年JACC荟萃分析：临床事件风险与大动脉PWV呈正相关,17 项纵向研究的荟萃分析 ，n=15,877. 随访 7.7年,Vlachopoulos C et al. JACC 2010;55:1318-27.,大动脉PWV (高 vs 低),大动脉PWV (每增加一ms ),大动脉PWV (每增加一个SD ),RR 95% CIRR (95% CI),StudiesRR95% CIRR (95% CI)(N),StudiesRR95% CIRR (95% CI)(N),全部心血管事件,High-risk1.132.01-2.97Low-risk1.161.45-1.96,51.731.09-1.1751.151.08-1.25,51.461.30-1.6551.481.26-1.74,Q=8.7, p=0.003,Q=0.45, p=0.50,Q=0.01, p=0.92,0.5,1,2,5,0.7,1,1.4,0.5,1,2,5,0.5,1,2,5,1,1.4,1,1.4,0.7,0.7,心血管死亡,High-risk 2.481.94-3.18Low-risk1.681.41-2.01,41.121.07-1.1751.171.07-1.27,41.421.24-1.6451.501.24-1.81,Q=0.18, p=0.68,Q=0.7, p=0.40,Q=2.75, p=0.098,Q=2.07, p=0.15,Q=1.04, p=0.31,41.331.20-1.4841.471.26-1.71,41.101.05-1.1451.181.08-1.29,High-risk2.431.56-3.73Low-risk1.661.48-1.88,全因死亡,Q=6.2, p=0.013,A,B,C,硝苯地平控释片改善运动前后PWV显著优于氨氯地平,20,-40,P=0.0433,Hypertension Res.2009;32:392398,氨氯地平组,硝苯地平控释片组,N48，两组分别治疗8个月,试验前后臂踝PWV变化（cm/s）,研究目的：旨在比较长效硝苯地平和氨氯地平对高血压患者全身动脉僵硬度的作用研究设计：随机开放性交叉试验，48例高血压患者，使用20mg/40mg硝苯地平或2.5/5mg氨氯地平，先服用任一药物8个月，使血压低于130/80mmHg，再交叉服用另一药物8个月,INSIGHT试验证实：硝苯地平控释片降压达标显著减少心脑血管事件发生率,*依据 Framingham 数据测定,34.5*,17.0,403020100,基线时预测,观测值,50% 危险性降低,Brown M, et al. Lancet 2000;356:36672.,心血管终点事件/1000人年,Lancet 2000; 356:366-372,JAMA. 2002;288:2981-2997,以硝苯地平控释片为基础的治疗方案与利尿剂相比减少卒中11.7%,IMT、PWV与卒中发生显著正相关硝苯地平控释片降压同时可显著延缓IMT增厚、降低PWV带来血管获益，减少卒中发生,总 结,神经血管单元概念的产生，揭示了血管相关因素在卒中治疗中逐渐受到重视高血压是心血管综合征，血管病变与血压密切正相关硝