肺动脉高压-孙家珍

肺血管疾病,广东省人民医院广东省心血管病研究所孙家珍,前言 肺血管疾病是严重危胁人类健康的一类疾病，主要包括肺栓塞和各类肺动脉高压.由于发病率、致残率及病死率均较高，此病的防治已成为全球性卫生保健问题. 近年美国和欧洲依据循证医学证据先后制定了肺栓塞和各类肺动脉高压诊断治疗指南. 特发性肺动脉高压在美国发病率大约为1-2/百万，按各类型肺动脉高压计发病率超过30-50/百万. 目前, 我国肺血管疾病的误诊率和漏诊率高,如肺栓塞误诊率高达70%,主要是诊断程序不清楚,且治疗混乱.,肺血管疾病包括 肺动脉高压 肺栓塞 深静脉血栓,肺动脉高压诊断和治疗（一）,肺动脉高压定义肺血管床结构性改变导致肺动脉压力和肺血管阻力 增加,致右室扩张,引起心力衰竭及死亡低氧血症导致进行性、严重的残疾右心导管测量静息肺动脉压力大于25mmHg，运动状态下大于30mmHg,肺动脉高压的分类2003年WHO（威尼斯召开）制定肺动脉高压内科治疗指南，很多概念发生了变化.分类标准进行了部分修订1.停止使用原发性肺动脉高压的诊断名称,停止 使用继发性肺动脉高压的诊断名称2.增加遗传学分类（家族性肺动脉高压，FPAH）3.对肺静脉闭塞病和肺多发性毛细血管瘤重新分类4.重新确定危险因素和相关因素5.对先天心重新分类,2003年WHO（威尼斯召开）制定肺动脉高压内科治疗指南1.肺动脉高压: 1特发性肺动脉高压 (idiopathic pulmonary artery hypertension，IPAH) 2家族性肺动脉高压(FPAH) 3相关因素所致： 胶原性血管病-BMPR-II；分流性先心；门静脉高压; HIV感染；药物/毒性物质（食欲抑制剂；BMPR-II） 其他：I型糖原过多症；高-雪氏病；甲状腺疾病； 遗传性出血性毛细血管扩张症；血红蛋白病; 骨髓异常增殖症;脾切除 4新生儿持续肺动脉高压 5因肺静脉和/或毛细血管病变所导致的肺动脉高压： 肺静脉闭塞病；肺毛细血管瘤,2.肺静脉高压: 主要累及左房或左室的心脏病 二尖瓣或主动脉瓣疾病3.与呼吸系统疾病或缺氧相关的肺动脉高压: 慢性阻塞性肺疾病 间质性肺疾病 睡眠呼吸障碍 肺泡低通气综合征 慢性高原病 新生儿肺病 肺泡-毛细血管发育不良,4.慢性血栓和/或栓塞性肺动脉高压: 血栓栓塞近端/远端肺动脉 远端肺动脉梗阻: 肺栓塞(血栓,肿瘤,虫卵和/或寄生虫, 外源性物质) 原位血栓形成5.混合性肺动脉高压: 类肉瘤样病; 组织细胞增多症; 纤维素性纵隔炎; 淋巴结增大/肿瘤; 淋巴管瘤病,2001年发现骨形成蛋白型受体（bone morphogenetic protein receptor- ，BMPR -),目前证实BMPR2基因突变是大部分家族性肺动脉高压和部分特发性肺动脉高压的重要病因.另外少数食欲抑制剂引起的肺动脉高压及肺静脉闭塞性肺动脉高压也发现BMPR2基因突变.遗传学研究证实,不到20%的BMPR2携带者出现肺动脉高压的临床症状.这也表明其他遗传因素及环境因素对肺动脉高压的发病也起到重要作用,肺循环高压的病理生理遗传学因素 炎症 过度循环的剪切应力 (原发性肺动脉高压) (胶原血管炎) (分流、心衰） 阻塞 低氧 （血栓栓塞性肺动脉高压） （COPD） 血管内皮细胞的 中心作用 重塑 血管收缩 血栓形成,肺动脉高压预后 生存中位数 1年 2年 3年 5年 10年NIH 2.8年 68% 48% 34%印度 22月 48% 32% 12%艾森曼格 97% 89% 77%特发性PH 77% 69% 35%华法林治疗 91% 62% 47%无治疗 52% 31% 31%原发性肺动脉高压诊断后的中位生存时间2.8-4年;5年生存率为24%;心性水肿生存时间小于2年,特发性肺动脉高压诊断 IPAH是单独累及肺小动脉的一类肺动脉高压. 经检查排除其他系统疾病和相关线索引起的肺动脉高压,必须作右心导管若肺毛细血管嵌压25mmHg 或在运动状态下MPAP35mmHg,可诊断肺动脉高压.将肺动脉压分为轻、中、重的分级没有公认的方法静息状态下轻度肺动脉高压MPAP26-30mmHg 中度肺动脉高压MPAP36-45mmHg 重度肺动脉高压MPAP45mmHg 或用肺动脉收缩压来分级 轻度肺动脉高压40 - 55 mmHg 中度肺动脉高压 55 75 mmHg 重度肺动脉高压大于 75 mmHg,WHO采用纽约心功能分级系统（NYHA）对肺动脉压进行功能分级有肺动脉高压，体力活动不受限制日常活动不会引起呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥等有肺动脉高压，体力活动轻度受限日常活动能引起呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥等有肺动脉高压，体力活动明显受限休息时没有症状，低于日常活动的运动量能引起呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥等有肺动脉高压，不能进行任何体力活动有右心衰体征，休息时有呼吸困难和/或乏力、轻微活动即可引起上述症状,肺动脉高压治疗,常规治疗的标准方案：利尿剂、地高辛、吸氧、 华法林血管扩张剂：钙离子拮抗剂、前列环素及其类似物、 内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制 剂、 NO和L-精氨酸、腺苷其他药物：1-肾上腺受体拮抗药、钾通道开放药、 镁离子、5-羟色胺受体阻滞剂、ACEI、 ATIRA基因治疗介人治疗肺移植,利尿剂：治疗合并右心衰者，但避免快速和过度利尿，因可引起低血压、肾衰、晕厥吸氧：低氧是强烈的肺血管收缩因子，血氧饱和度始终维持90%以上对病人很重要，但已有肺部疾病和右向左分流心脏病难达到这一标准，对艾森存曼格综合征者氧疗是否有益仍存在争议地高辛：可治疗右心衰和/或房性心律失常华法林：IPAH患者肺动脉在显微镜下见血管内原位血栓形成.用华法林治疗INR目标值约1.5-2.5.继发其他疾病的肺动脉高压,是否抗凝治疗存在争议,基因治疗,2000年发现50%家族性PH患者存在染色体 2q33上的编码骨形成蛋白型受体BMPR- 基因突变. 25%-30%散发性PH也有BMPR- 基因突变. 有希望成为将来治疗PH的一个重要手段.,介人治疗-经皮球囊房间隔造口术,1983年Rich等报道用此方法治疗难治性PPH.适应证:重度肺动脉高压(PASP70mmHg) 经充分内科治疗仍反复晕厥和/或 右心衰 静息状态动脉氧饱和度80%,红细 胞压积35% (确保术后维持足够的 血氧运输),肺移植,器官移植是治疗晚期肺动脉高压的最后措施.1981年首次以心肺联合移植治疗肺动脉高压, 明显延长生存期.20世纪90年代以单肺或双肺 移植替代了心肺联合移植. 术后1年生存率60-80%, 4年生存率44-72% 影响长期生存率与排斥反应、条件致病细菌 感染及闭塞性细支气管炎发生率高有关,血管扩张剂,钙离子拮抗剂（CCB）前列环素（PGI2）及类似物内皮素受体拮抗剂（ET-I）磷酸二酯酶抑制剂（PDE-I）NO 及L-精氨酸腺苷用血管扩张剂前均应进行急性血管反应试验，根据结果指导用药.试验常选用作用强、半衰期短的药物，如NO、 PGI2、腺苷.目前血管反应试验公认的理想药物为依前列醇或一氧化氮.试验过程中每10-15分钟监测一次血流动力学指标,原发性肺动脉高压处理程序,急性血管反应试验吸入NOPAP PAP NYHA 口服BeraprostPVR PVR - 口服bosentan 无明显变化口服CCB NYHA NYHA 持续静脉点滴PGI2 NYHA 口服bosentan 吸入伊洛前列素 房间隔造口术or 口服Beraprost(贝前列环素） 肺移植 皮下注射Treprostinil（曲前列环素）,急性血管反应试验主要的适应证: 特发性肺动脉高压,儿科患者敏感率更高. 结缔组织病相关的肺动脉高压,敏感率较低. 如果特发性肺动脉高压患者病情不稳定或合并严 重右心功能衰竭,无法接受钙通道拮抗剂治疗,不必进 行血管扩张试验 2004年ACCP肺动脉高压内科治疗指南明 确指出,对肺动脉脉高压患者用钙通道拮抗 剂治疗前,必须进行血管扩张试验,不能根据 经验用钙通道拮抗剂,以免加重病情.此点对 我国盲目用钙通道拮抗剂有十分重要意义,急性血管反应试验判断标准（尚无公认）,1. PAP和PVR下降20%2. 心排血量增加或不变3. 体循环血压和血氧饱合度无明显变化最近欧洲心血管协会意见：反应敏感性的阳性判断标准: PAP下降10-35mmHg,伴心输出量不变或增加.WHO指南标准PAP至少下降10-40mmHg也有用肺血管阻力下降或两者联合进行评价.,钙离子拮抗剂（CCBs）,80年代开始应用CCBs治疗特发性肺动脉高压.机制:抑制血管平滑肌L-型电压门控型钙通道,减少 钙离子内流,使血管平滑肌舒张.应用方法:用导管监测对短效血管扩张剂的反应,如 有反应,用CCB常常有效,但CCBs约对20-25% (10%15%)的特发性肺动脉高压有效.继发性肺 动脉高压作用慎微.大剂量CCBs口服,硝苯地平20mg,或地尔硫卓60m每小时增量直致PAP及PVR下降20%的有效剂量,取半量每6-8小时一次.,前列环素及其类似物,前列环素（PGI2）： PGI2 是花生四烯酸的代谢产物，主要由血管内皮细胞产生，对动、静脉有强大的舒张作用;抑制血小板聚集作用;抗炎作用;抗增生和抗纤维化作用目前临床应用的制剂： PGI2 是不稳定化合物,半衰期在37oC、PH 7.4条件下200ng/kg/min,停止泵入30分钟作用全部消失副作用:面红、头痛、颌骨疼痛、腿痛、腹泻、恶心及静脉注射的相关感染,败血症和血栓形成,在肺动脉高压中使用静脉注射前列环素的原理,细胞机制:血管扩张、血小板抑制、抗增殖、细胞保护、减少ET1的生成使用之后NYHA 心功能分级、6分钟步行距离以及长期生存率改善，证明有效但是，与给药相关的副作用限制了药物使用。,Barst et al, N Engl J Med 1196334(5): 296-302.,伊洛前列环素(Iloprost, Ventavis ) 给药途径包括静脉、口服、 吸入制剂.半衰期20-30分.吸入技术要求雾化颗粒平均直径3.0-5.0m,以保证能够在肺泡内沉积,6-12次/日. Hoeper等治疗 24列 PPH每日吸入100-150 g，一年后6分钟步行距离、PAP、Co均明显改善. Olschewski等 治疗 203列 PH病人 每次吸入2.5或5.0 g ,6次或9次/日,12周后6分钟步行距离、心功能、呼吸困难及生活质量有明显改善推荐用于重度PH,前列环素/ Iloprost 在肺动脉高压中的药理作用,- 强大的血管舒张作用 (IP-受体, cAMP, K+-通道开放, 内皮素拮抗)- 抗栓作用 (抑制和分散血小板的聚集)- 抗炎作用 (抑制炎症因子，抑制白细胞的粘附和激活，抑制血管内皮细胞迁移）,- 抗增生和抗纤维化作用 (cAMP-依赖的抗增殖进程，减少纤维蛋白因子),雾化伊洛普利（Iloprost）随机、安慰剂对照研究 (AIR),37 个欧洲专业中心203 例严重肺动脉高压患者, NYHA class III and IV 12 周吸入iloprost vs. 安慰剂 + 4 周观察期根据疾病和NYHA心功能分级,AIR-Study终点,初级终点联合临床终点:NYHA 分级改善 6分钟行走距离至少增加10 % 无病情恶化无死亡,次级终点病情恶化或死亡的规定标准6分钟行走距离NYHA 分级Mahler 呼吸困难指数血流动力学生活质量,全部 4条标准必须均具备!,原发性肺高压（PPH）肺动脉高压（PAH ）和慢性血栓栓塞性肺高压（CTEPH）的选择类型与胶原蛋白血管病有关的肺高压（PH）与服用减肥药有关的肺高压（PH）无手术条件的慢性血栓栓塞性肺高压 (CTEPH)NYHA 分级 III or IV6分钟行走距离 50-500 米,AIR-Study 入选标准,AIR-Study 初级终点,P = 0,032,P = 0,007,AIR-Study 6分钟行走距离变化,p 0.001,m,Mean diff.: 36 mPPH: 59 mNPPH:12 m,AIR studyMahler 呼吸困难转归指数,After 12 weeks therapy,p = 0.003 (treatment effect),AIR 研究欧洲生活质量(EuroQol)目测量表,p = 0.016 (treatment effect),CO, L/min,p 0.001 vs baseline,p 0.05 vs baseline,AIR 研究治疗12周的血流动力学指标,AIR Study12周血流动力学改变,PVR, dynes s cm-5,p 0.001 vs baseline,p 0.05 vs placebo,p 0.05 vs baseline,AIR Study严重的不良反应事件,AIR Study结论,对严重PH有效: 初级终点: 获益iloprost (p=0.007)次级终点:改善NYHA 分级 (p0.05)改善行走距离 (36 m, p=0.001)改善生活质量 (p0.05)改善血流动力学安全性无导管并发症，无毒性（肝/肺/肾）耐受性好,雾化伊洛普利（Iloprost）随机研究证明,结论,吸入Iloprost (Ventavis TM) 是有效、安全、并有很好的耐受性已被许多国家批准应用于治疗严重肺动脉高压 (PAH, CTEPH)吸入iloprost的缺点:每天吸入6 -9 次 (每次 4 10 min)半衰期短未来发展方向与磷酸二酯酶抑制剂或内皮素受体拮抗剂合用控释剂型 (脂质体, 纳米颗粒),6分钟步行距离是原发性肺动脉高压病情严重程度的标记物,美国原发性肺动脉高压研究小组 (NEJM 1996): 6分钟步行距离、心功能和血流动力学与生存率相关Hoeper et al (NEJM 2000): 6分钟步行距离和血流动力学相关Miyamoto et al (AJRCCM 2000):6分钟步行距离与生存率相关Sitbon et al. (JACC 2002):对于使用静脉注射前列环素的患者6分钟步行距离与生存率相关,Miyamoto et al Am J Respir Crit Care Med 2000;161:487-492Sitbon et al. JACC 2002; 40:780-8,采用NYHA心功能分级和6分钟步行距离进行性评估肺动脉高压的严重程度，对于选择理想的治疗，确定增加剂量的时机或者是否进行联合治疗是至关重要的。,Summary,AIR研究,治疗后6分钟步行距离改善非常明显的和已经批准的治疗方法的疗效一致,病情不稳定需要静脉注射前列环素的心功能为NYHA IV排除在外 (安慰剂!),内皮素(E T)受体拮抗剂：内皮素是内源性血管收缩和促平滑肌细胞分裂剂，可能是引起PH的原因.内皮素双重受体拮抗剂波生坦(Bosentan,Tracleer)为非选择性口服药.FDA批准用于PH治疗.但FDA警告,Tracleer 可引起严重的肝毒性、可导致出生缺陷.改善PH能力不如前列环素.服用方法, 62.5-125mg 2次/d. 2002年Rubin报道 213例PH 治疗16周后6分钟步行、血流动力学指标、呼吸困难指标、心功能均有改善.美国政府批准上市.目前推荐治疗中度PH.ETA受体拮抗 Sitaxsentan是口服、长效强效剂,磷酸二酯酶（PDE）抑制剂：西地那非（Sildenafil，Viagra）是一种强力的PDE5选择性抑制剂.通过西地那非抑制PDE5降解环磷酸鸟苷（cGMP),提高肺动脉平滑肌细胞中cGMP浓度也增加cAMP浓度使肺动脉扩张.西地那非吸收迅速,绝对生物利用度约40%,半衰期约4小时,空服给予25-100mg,约1小时内达最大血浆浓度.不良反应,头痛、面红、消化不良、视觉异常、通常短而轻微.由于西地那非同时有抑制PDE6作用，可能造成不可逆的肾损害，是否长期使用目前仍有争议,西地那非的严格禁忌证：低血压（90/50mmHg）和反复用硝酸酯类或提供硝酸根的药物西地那非对血压的最大作用发生在给药后1小时，与药物血浆峰值一致.引起低血压反应轻而短暂（一般4小时内血压回到基线）西地那非和硝酸酯类的相互作用可产生明显的和更长时间的血压降低.AHA and ACC推荐 24小时内用过硝酸酯类药物者不宜用西地那非,一些试验证实西地那非对PPH的长期疗效,和吸入前列环素、NO同时使用时可以增加它们的血流动力学效果.Lepore等观察 该药对 22列 PH 病人（PAP 492mmHg）可使PVR和PAP明显下降，效力与NO相似.,n=8,吸入伊洛普利(iloprost) 和 西地那非(sildenafil)的协同作用,Ghofrani et al. Ann. Intern. Med. 2002; 136: 515-522,Ghofrani et al., JACC 2003,iloprost 和sildenafil联合治疗的长期作用,Ghofrani et al., JACC 2003,iloprost 和sildenafil联合治疗的长期作用,分类和治疗之间的关联,Simonneau G et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 5S-12S.,分类,治疗,WHO肺动脉高压治疗指南(Venice, 2003) 总结治疗流程,对于NYHA III 患者一线治疗包括 ：前列环素: 吸入iloprost, 或者皮下注射 treprostinil, 或者口服 beraprost,或者静脉注射 前列环素, 或者使用内皮素受体拮抗剂对于心功能NYHA IV 患者病情不稳定的患者，多数专家主张采用静脉注射前列环素 (epoprostenol, iloprost) ，因为世界范围内的经验证实使用它可以快速起效， 提高生存率病情稳定的患者可以选择前列环素类似物或者内皮素受体拮抗剂治疗,Galie N, Seeger W, Naeije R, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43(12, Suppl. 1):S81-S88.Humbert M, Sitbon O, SimonneauG, NEJM 2004: 351;1425-36,对于那些不适用于已经证实的治疗方法或者对这些治疗无效的患者应该考虑使用磷 酸二酯酶-5抑制剂 (PDE5),前景: 联合应用Sildenafil + 吸入Iloprost,曲线下面积表示肺血管阻力下降程度，联合治疗组比任一单独用药组，肺血管阻力下降明显。 50 mg Sildenafil 合用吸入Iloprost 的血管扩张作用可持续3个小时以上，但是全身血压、动脉氧合作用均维持正常水平。联合用药期间未发生副反应,Ghofrani et al, Ann Intern Med 2002; 135: 515-522,联合应用: Bosentan +前列环素,N=20 稳定患者(9 吸入 iloprost, 11 口服 beraprost) 6分钟步行距离30%或低于85mmHg HR超过40%或大于100次/分 HR60次/分并出现低血压症状 出现不能耐受的头痛、头晕、恶心 等反应 肺动脉压下降达到目标值 血管扩张剂已用到最大剂量,导管并发症败血症不连续性全身副反应下颌疼痛, 下肢疼痛, 头痛低血压通气/灌注失调快速抗药 -每2-4周增加剂量治疗费用,静脉应用前列环素的问题,前列环素/ Iloprost 在肺动脉高压中的药理作用,- 强大的血管舒张作用 (IP-受体, cAMP, K+-通道开放, 内皮素拮抗)- 抗栓作用 (抑制和分散血小板的聚集)- 抗炎作用 (抑制炎症因子，抑制白细胞的粘附和激活，抑制血管内皮细胞迁移）,- 抗增生和抗纤维化作用 (cAMP-依赖的抗增殖进程，减少纤维蛋白因子),导管并发症败血症不连续性全身副反应下颌疼痛, 下肢疼痛, 头痛低血压通气/灌注失调快速抗药 -每2-4周增加剂量治疗费用,静脉应用前列环素的问题,AIR Study通过 HaloLite 喷雾器的Iloprost 剂量,6 * 2.5 g (15 g)9 * 2.5 g (22,5 g)6* 5.0 g (30 g)9* 5.0 g (45.0 g),8 天滴定确定最大耐受剂量,吸入频率: 7.5 1.5 /day每次吸入剂量: 5g (91% of patients)每日剂量: 37.5 g /day = 0.37 ng/kg/min,AIR-Study 病人一般情况,AIR-Study 疾病严重程度,AIR-Study 基线血流动力学,AIR Study 联合临床终点 分层,AIR-Study 提早终止病例,IloprostPlacebo,Death until day 90:Iloprost: n=1Placebo: n=4,AIR 研究Mahler 转换指数 分层效应,Treatment effect Wilcoxon test p = 0.015,吸入Iloprost的长期疗效,Hoeper et al. (2000) NEJM 342: 1866-1870,AIR-2 Study雾化伊洛普利（Iloprost）随机试验,吸入iloprost的长期生存研究德国多中心研究随机对照治疗(3 months)开放性治疗2年63 例严重肺动脉高压患者, 2/3 原发性PH, 1/3 非原发性 PH 52 例患者进入2年的开放性治疗研究,AIR-2 Study2年内6分钟行走距离改变,n=31,n=31,n=31,Hodges Lehman Estimate (95% CI) 52-125 m,AIR-2 StudyKaplan-Meier 生存预测； all PPH (n=39) with dAlonzo,PAH, Class III/IV,Class IV,Epoprostenol (I A)Bosentan (IIa B)Treprostinil (IIa B) Iloprost iv (IIa C),内皮素 R 拮抗剂 Bosentan (I A)or 前列环素类似物 Iloprost inh (IIa B), Treprostinil (II B), Beraprost (IIb B), orEpoprostenol (A)or磷酸二脂酶-5 抑制剂Sildenafil (I A),NYHA Class III,口服钙离子拮抗剂 (C),继续钙离子拮抗剂(20mmHg,CO2.0L/min)慎用CCB. 2.需要血流动力学监测. 3.对COPD的肺动脉高压疗效不确切、继发性卵园孔开放R-L分流、常导至通气/血流比例失调.,前列腺素(prostaglandin,PG)由一个五圆环和两条侧链构成的20碳不饱合脂肪酸.按五圆环结构不同,PG分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等型，各型又有多种亚型，较复杂. PGI2结构特殊性,不被肺15羟-前列腺素脱氢酶(15-OH-PGDH)降解,PGE、PGF通过肺循环后，90%被降解.后期研究 PGE也有扩肺血管作用.,报道：Barst R J et al. 81例PPH ，依前列醇治疗12周后，6分钟步行由315米增至362米，对照组由270米降至204米，PVR治疗组下降21%，对照组增加9%，12 周治疗组无死亡病例，对照组死亡8例 McLaughlin V et al. 27例PPH 观察平均16.7个月,PVR下降53%,PAP下降20% Shapiro S M et al. 依前列醇治疗后1、2、3年生存率，分别为80%、76%、49% Badesch D et al. 111例硬皮病的PH,依前列醇治疗12周后6分钟步行由270米增至316米，对照组由240米降至192米, PVR下降,PAP下降.,Flolan评价：急性试验 PAP6-45%（20.6%）,PVR23-58% （40%），CO 8-98%（40%）BP轻度2. 1995年FDA认定，持续给药12周后80%病例 可改善3. 国外已将PGI2用于临床，是目前治疗重度PH 最理想的扩血管药，可增加CO、 PVR ，提 高运动耐量，明显改善预后，给更多时间和 机会行肺/心肺移植4. 药物昂贵，治疗方法复杂，仍在部分发达国 家应用5. 其机制除扩肺动脉、抗血小板聚集外，还可 以改善肺动脉重构、抗炎等,Treprostinil(曲前列环素）半衰期45分钟（长达3小时），常温下性质稳定.给药方式是微量泵皮下埋置.Simonneau报告470例PH病人,治疗12周后6分钟步行增加10-51米,体征和症状、呼吸困难等级评分及部分血流动力学指标获显著改善.最大副作用注射部位局部疼痛.推荐用于中度PH.,贝前列环素(berapost) 唯一口服的前列环素类似物.半衰期1小时（35-40分钟）.口服30 min后血浓度达高峰.Nagaya N 报告 24列PPH， 80g 每日3次.治疗组1、2、3年生存率分别为96%、86%、76%，常规组分别为77%、47%、44%Vizza等对13列PH病人治疗，初始剂量1 g /kg/d，每日3-4次逐渐增加2 g /kg/d.临床评定、运动耐力、血流动力学指标均有改善推荐用于轻到中度PH,前列腺素E1(postaglandin E1,PGE1，前列地尔)1957年PGE1分离与提纯,作为一种血管扩张药,动物实验和临床应用证明PGE1肺循环有高度选择性,有希望成为治疗肺动脉高压的药物之一.扩血管机理未明,可能是激活腺苷酸环化酶,增加细胞内cAMP的含量以及调节细胞内外钙离子的转运直接扩张血管平滑肌.,PGE1对心血管作用:降低PVR(小剂量-20ng/kg/min)及PAP,中、小剂量（40 ng/kg/min)对心律和血压无影响,因PGE1肺循环后60%-90%被代谢.有提高心肌收缩力、增加冠脉流量和肾血流.其他,抑制气管平滑肌收缩、抑制炎性介质释放、抑制血小板聚集.PGE1半衰期5-10分钟,20-30分钟后血浓度稳定产生明显疗效.不良反应与剂量正相关, 40 ng/kg/min可出现室上性心动过速.,前列地尔对心血管作用的研究：1. 先心病合并肺动脉高压：术