唑来膦酸在乳腺癌中的临床研究进展

唑来膦酸在乳腺癌中的临床研究进展,唑来膦酸（择泰）的研发历程,治疗晚期乳腺癌骨转移预防早期乳腺癌AI治疗引起的骨丢失预防早期乳腺癌术后复发,唑来膦酸（择泰）的研发历程,治疗晚期乳腺癌骨转移预防早期乳腺癌AI治疗引起的骨丢失预防早期乳腺癌术后复发,骨相关事件（SREs）包括：放疗缓解重度疼痛治疗和预防病理性骨折或脊髓压迫病理性骨折锥体骨折其他骨折脊髓压迫骨骼手术恶性肿瘤所致高钙血症（HCM),FDA已接受骨相关事件（SREs）作为评价双膦酸盐临床疗效的主要研究终点,Johnson JR,et al.J Clin Oncol.2003;21:1404-1411Williams G et al. J Biopharm Stat. 2004 Feb;14(1):5-21,骨转移导致骨相关事件（SREs）的发生,双膦酸盐治疗目标-SRE,SRE发生导致疾病进展、 生活质量降低、生存期缩短、并引起医疗费用增加1-3预防或延缓SRE发生，减少SRE发生次数是减缓疾病进展和维持患者功能独立性的重要环节双膦酸盐治疗综合而且全面覆盖以上目标4,Coleman RE. Cancer. 1997;80(suppl):1588-1594.Delea T et al. Oncology. 2004;67:390-396.Jacobson AF et al. Cancer. 2001;91:17-24.4. Coleman RE. Oncologist. 2000;5:463-4670.,乳腺癌骨转移，择泰对照帕米膦酸010研究设计,0,25 月最终分析,双盲、双模拟研究，旨在证实：与帕米膦酸二钠相比，唑来膦酸具有非劣效性,唑来膦酸 8 /4mg，1次/34 周,随机化分组,唑来膦酸 4 mg，1次/34 周,n = 564,n = 526,帕米膦酸二钠 90 mg ，1次/34 周三组均每日口服维生素 D 400 IU 及钙 500 mg,n = 558,1,130例IV期乳腺癌患者518例多发性骨髓瘤患者,13月核心分析,Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44,415,370,349,366,乳腺癌化疗,乳腺癌激素治疗,延缓30%，P0.05,P=NS,唑来膦酸 4mg,帕米膦酸二钠90mg,唑来膦酸明显延缓乳腺癌患者骨相关事件(SREs)的发生,Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44.,至首次骨相关事件(SREs)天数,唑来膦酸显著降低乳腺癌患者骨相关事件(SREs) 发生危险达20%多事件分析,危险比(95%可信区间),P 值,0.030,0.025,所有患者(n =1,648),乳腺癌患者(n = 1,130),0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2,有利于唑来膦酸,有利于帕米膦酸二钠,0.799,0.841,唑来膦酸显著降低骨相关事件(SREs) 发生危险达20%，优于帕米膦酸二钠,危险降低,20%,16%,Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44,010研究疗效总结,唑来膦酸有效降低乳腺癌患者的骨相关事件(SREs)危险，疗效优于帕米膦酸二钠,唑来膦酸4mg 463760.910.799帕米膦酸二钠90mg493661.57P 值.189.186.102.025,发生SREs的患者比例%,至SREs的中位时间（天）*,骨相关事件年发病率*,多事件分析危险比*,*恶性肿瘤所致的高钙血症(HCM)被包括在骨相关事件(SREs)内。,Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44,乳腺癌骨转移，择泰对照安慰剂1501研究设计（日本）,多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321.,唑来膦酸显著降低发生一次SRE的患者比例,P = .003,相对值 39%,Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321.,唑来膦酸显著降低骨并发症风险达41%,*Andersen-Gill多事件分析#采用严格变量，根据既往是否发生过骨折进行分层的回归系数的Wald检验,降低风险,相关风险,有利于唑来膦酸,有利于安慰剂,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,2,.001,P 值,.59,41%,Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321.,唑来膦酸显著降低平均复合BPI疼痛评分,较基线变化的平均值,2,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,自研究开始的时间，周,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,0,*,*,减轻骨痛,增加骨痛,*P .05.,Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321.,安慰剂对照试验中双膦酸盐治疗乳腺癌的疗效,氯屈膦酸（口服）1,600 mg(Kristensen)31%(Paterson)17%(Tubiana-Hulin)8%,P 值,唑来膦酸 4 mg 41% .001(Kohno 2005),帕米膦酸 90 mg 23%.001(Aredia study 18 & 19),伊班膦酸 6 mg 18% .004(Body 2003),伊班膦酸 50 mg 14% .08(Body 2004),.92,.03,Pavlakis N, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005;4:1-38.,ASCO 乳腺癌骨转移治疗指南,推荐X线/CT/MRI等影像学检查有骨破坏时开始使用静脉双膦酸盐推荐每3-4周使用静脉唑来膦酸(4 mg via 15-minute infusion)或帕米膦酸(90 mg via 2-hour infusion) 未推荐口服双膦酸盐双膦酸盐应持续使用直至患者不能耐受或一般状况显著下降,Hillner B, et al. J Clin Oncol. 2003;21:4042-4057.,小 结,治疗和预防SRE，维持患者功能独立性和生活质量是肿瘤骨转移治疗的目标010和1501试验奠定了择泰在乳腺癌骨转移治疗中的地位指南推荐乳腺癌骨转移优先选择唑来膦酸，并建议长期使用，可以最大程度减少SRE发生,唑来膦酸（择泰）的研发历程,治疗晚期乳腺癌骨转移预防早期乳腺癌AI治疗引起的骨丢失预防早期乳腺癌术后复发,Years,Lumbar spine BMD,ATAC1 Anastrozole vs tamoxifen upfront,IES2 Exemestane vs tamoxifen following switch after 2-3 years tamoxifen,MA-173 Letrozole vs placebo following switch after 5 years on tamoxifen,TEAM4 Exemestane vs tamoxifen for 2-3 years (before switching from TAM to EXE vs. EXE for 5 years),芳香化酶抑制剂治疗导致快速骨丢失,1. Howell A, et al. Lancet 2005;365:60-62; 2. Coleman RE, et al. Lancet Oncol. 2007;8:119-127; 3. Goss PE, et al. J Natl Cancer inst. 2005;97:1262-1271;4. Hadji P, et al. Presented at 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; December 10-14, 2008; Abstract 1143.,F/U, follow-up; NS, not significant; ATAC, Arimidex tamoxifen alone or in combination; IES, intergroup exemestane study; BIG 1-98, breast international group 1-98 collaborative group; TEAM, Tamoxifen exemestane adjuvant multinational.1. Adapted from Hadji P, et al. US Oncological Disease. 2007;1:18-21; 2. Howell A, et al. Lancet. 2005;365(9453):60-62; 3. Coleman RE, et al. Lancet Oncol. 2007;8:119-127; 4. Thurlimann B, et al. N Engl J Med. 2005;353(26):2747-2757; 5. Goss PE, et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97(17):1262-1271; 6. Jones SE, et al. Presented at 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; December 10-14, 2008; Abstract 15.,Fractures, %,11,7.7,5.7,4.0,5.3,4.6,7.0,5.0,P .0001,P .001,P = .003,P = .25,Tamoxifen,Letrozole,Anastrozole,Placebo,Exemestane,ATAC26,18668 months,IES34,72458 months,BIG 1-9848,01026 months,MA.1755,18730 months,所有的芳香化酶抑制剂均增加骨折风险1,N = Median F/U =,2.3,2.7,P = NS,TEAM69,67033 months,维护骨健康可以减少后续骨折和死亡风险AIBL比绝经后骨丢失更快速1,2双膦酸盐等有效的骨代谢治疗，可以预防潜在的骨丢失双膦酸盐治疗还可能进一步减少骨转移风险3,4,5,AIBL, aromatase inhibitor-associated bone loss.1. Osteoporosis Int. 1997;7(1):1-6; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006; 21(8):1215-1223; 3. Daubine F, et al. J Natl Cancer Inst. 2007;99(4):322-330; 4. Mystakidou K, et al. Med Oncol. 2005;22(2):195-201; 5. Diel I, et al. New Eng J Med. 1998;339(6):357-363.,双膦酸盐治疗AIBL机理,ABCSG-12: 绝经前女性接受辅助内分泌治疗+唑来膦酸,1999 to 2006 1,800 例绝经前女性乳腺癌患者 I & II期, LNM 10 个, ER+ 和/或 PgR+治疗时间: 3年允许接受术前化疗骨研究（n=404）于 6/03结束,他莫昔芬,他莫昔芬 +唑来膦酸 (4 mg)* q 6 mo,阿那曲唑 + 唑来膦酸 (4 mg)* q 6 mo,阿那曲唑,3 years,final BMD,随机,*8 mg reduced to 4 mg. ABCSG-12 = Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 12. Gnant MF, et al. J Clin Oncol. 2007;25:820-828.,手术(+放疗),戈舍瑞林3.6 mg/28 days,基线BMD,6-month BMD,60个月随访数据： 腰椎BMD %变化结束唑来膦酸治疗后BMD继续改善,Gnant MF. Presented at SABCS 2007, Abstract #26,Z-FAST,1 ZO-FAST2, E-ZO-FAST3 试验设计,0,5 yearsFinal analysis,ZOL 4 mg q 6 mo + LET 2.5 mg die (DELAYED)*,ZOL 4 mg q 6 mo + LET 2.5 mg die (UP FRONT),RANDOMIZED,3 years,1 year,PMW = Postmenopausal women; CT = Chemotherapy. *Initiation of zoledronic acid determined by postbaseline BMD T-score 1 or between 1 and 2 ),P values correspond to intergroup comparisons.DMD, bone mineral density; ZOL, zoledronic acid.a Initiated only after T-score decreases below 2 or clinical fracture unrelated to trauma.1. Brufsky A, et al. Presented at: 6th Annual EBCC; April 15-19, 2008. Abstract 494; 2. Brufsky A, et al. Presented at: 30th Annual SABCS; December 13-16, 2007. Abstract 27.,Upfront ZOL,Delayed ZOL,Z-FAST 36个月：初始唑来膦酸治疗明显改善腰椎和膝关节BMD (N = 602),Multicenter, open-label, randomized phase III study of upfront vs. delayeda zoledronic acid (4 mg q 6 months) in postmenopausal women receiving letrozole (N = 602) for 5 years,Month 241,腰椎,膝关节,Mean (SEM) change BMD, %,P .0001,P .0001,P .0001,P .0001,Month 121,Month 241,Month 121,4%,3%,2%,1%,0%,1%,2%,3%,4%,Month 362,Month 362,P .001,P .001,n=251,n=256,n=204,n=199,n=189,n=188,n=251,n=256,n=206,n=197,n=189,n=187, 4.4%, 5.9%, 6.7%, 3.3%, 4.7%, 5.2%,ZO-FAST 36个月：初始唑来膦酸治疗明显改善腰椎和膝关节BMD (N = 1,064)3,P 65岁年龄60 - 64岁骨折家族史体重 70 公斤既往非外伤性骨折史其他风险因素任何年龄接受芳香化酶抑制剂患者绝经前患者因为治疗引起闭经建议每年一次的BMD监测,Hillner BE, et al. J Clin Oncol. 2003;21(21):4042-4057.,Hillner BE, et al. J Clin Oncol. 2003;21:4042-4057.,ASCO 2003 指南: 根据BMD变化治疗,T-score 2.0,任意2项以下风险因素:T-score 65 years低体重指数 ( 6 months吸烟（现在或既往）,T-score 2.0, 没有其他危险因素,每1-2年监测风险状态和BMD*,唑来膦酸(4 mg / 6 months)补充钙和维生素D,每2年监测BMD,补充钙和维生素D,* 5% drop in BMD should trigger zoledronic acid treatment (4 mg / 6 months). Use lowest T-score from 3 sites.Hadji P, et al. Presented at: SABCS 2007. Abstract 504.,专家指南更新：结合BMD和其他风险因素治疗,目前已经有了口服双膦酸盐的试验结果4个临床试验的数据提示唑来膦酸预防AIBL,小 结,AI治疗减少BMD并增加骨折风险多项大型临床试验证实唑来膦酸治疗获益超过了单纯的骨保护作用内分泌治疗联合唑来膦酸 (4 mg q 6 mo)保持BMD，而且改善疾病进展(DFS)1,2,3临床指南的权威推荐建议高危患者积极筛查BMD双膦酸盐治疗不仅参考BMD，也应结合其他风险因素,AI, aromatase inhibitor; BMD, bone mineral density; BP, bisphosphonate; AIBL, aromatase inhibitor-associated bone loss; DFS, disease-free survival.1. Gnant M, et al. J Clin Oncol. 2008(suppl). Abstract LBA4; 2. Frassoldati A, et al. Presented at: 33rd Annual ESMO; September 12-16, 2008. Abstract 185PD; 3. Eidtmann H, et al. Presented at: 31st Annual SABCS; December 10-14, 2008. Abstract 44.,唑来膦酸（择泰）的研发历程,治疗晚期乳腺癌骨转移预防早期乳腺癌AI治疗引起的骨丢失预防早期乳腺癌术后复发,减少细胞因子的产生 (如IL-6)1直接的抗肿瘤活性(细胞抑制和细胞溶解)2-5抑制肿瘤细胞扩散、侵犯及与骨基质的粘附6,7抑制血管生成8,Reference 1-8,唑来膦酸比传统双膦酸盐更加独特的作用机理,1.Derenne S, J Bone Miner Res. 1999;14:2048-2056.2. Aparicio A,. 1998;12:220-229.3. FromiguO, J Bone Miner Res. 2000;15:2211-2221.4. Senaratne SG, Br JCancer. 2000;82:1459-1468.5. Jagdev SP, Bone. 2000;26:S30. Abstract B11.6. Boissier S, Cancer Res. 2000;60:2949-2954.7. Marion G, Bone. 1998;23:S279. Abstract8. Wood J, Pharm Exp Ther. In press.,绝经前乳腺癌：ABCSG-12试验设计,收集于1999-20061,803例绝经前的乳腺癌患者内分泌疗法有效 (雌激素受体和/或孕激素受体阳性)I&II期, 10处淋巴结转移除新辅助化疗外未接受其他化疗治疗时程: 3年,32,Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4,试验情况,1999年至2006年间共征募了1,803位患者中位随访时间: 48个月2008年3月: 137例发生事件, 42例死亡30例局部复发病例70例远处复发病例包括40例骨转移事件16例对侧乳腺癌19例新生非乳腺肿瘤总计: 4年无病生存率 = 94%; 4年总生存率=98.2%,33,Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4,与单独使用内分泌治疗相比唑来膦酸显著提高无病生存率 36% (DFS),平均随访时间 = 60月.DFS = 无病生存率; CI = 置信区间; ZOL = 唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.,与单独使用内分泌治疗相比 唑来膦酸显著提高无复发生存率 35% (RFS),平均随访时间 = 60月.RFS = 无复发生存率; CI = 可信区间; ZOL = 唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.,经唑来膦酸治疗的病人中表现出非显著性趋势总生存率(os)增高,平均随访时间 = 60月.OS = 总生存率; CI = 可信区间; ZOL = 唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.,主要无病存活事件 (意向治疗人群 ITT),主要事件/病人, n,(n = 904),(n = 899),不使用ZOL vs ZOL,DFS = 无病生存率; ITT = 意向治疗; ZOL = 唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.,需要治疗病人数(NNT)估算,为了使1位患者获得无病生存（DFS）的临床收益需要治疗的病人数NNT = 1 / 绝对风险减低唑来膦酸具有与其他化疗药物相似的改善DFS功效(ie,紫杉烷类 ),*Bria E, et al. Cancer. 2006;106:2337-2344.,小结：唑来膦酸治疗和非唑来膦酸治疗,与单纯内分泌治疗相比，唑来膦酸显著延长DFS和RFS 36% DFS事件风险 (HR = 0.64; P = .01) 35% RFS事件风险 (HR = 0.65; P = .015)无论在骨内还是在骨外，唑来膦酸均显示了获益：降低对侧乳腺癌复发降低局部复发降低非骨转移仍需要开展进一步的临床研究探讨最佳剂量、给药方法和给药间隔。应考虑将唑来膦酸列入辅助治疗以改善绝经前乳腺癌妇女的治疗,ZOL = 唑来膦酸; DFS = 无病生存率; RFS = 无复发生存率; OS = 总体存活率; HR 风险比.,Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4,绝经后乳腺癌：ZO-FAST 36个月随访,来自亚太、中南美、埃及和欧洲128个研究中心的1065 患者入选,入选标准：ER+/PgR+ 早期乳腺癌；绝经后；骨密度T值 2。患者分层：辅助CTT 值确诊的和近期绝经,来曲唑 2.5 mg/天,加用唑来膦酸，如果:BMD T 值2 或 非创伤性骨折或36个月随访中确认的无症状的骨折,5 年,唑来膦酸4 mg，IV，1次/6个月,来曲唑 2.5 mg/天,早期使用,延迟使用,1065例患者随机分组,主要研究终点：12个月时腰椎（L2-L4）BMD变化百分比。次要研究终点：3年骨折发生率；至疾病复发时间；总生存时间；两治疗组的总体安全性。,Adapted from Eidtmann H, et al. Presented at: 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 10-14, 2008; San Antonio, TX. Abstract 44.,时间（月）,无病生存率（DFS），%,60,0,40,20,80,