抗精神失常药

神经精神系统疾病 药物治疗,抗精神失常药Drugs for Psychiatric Disorders,目的要求,1、掌握氯丙嗪的作用特点；2、掌握氯丙嗪最主要的不良反应；,精神失常(psychiatric disorders) 是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病，表现为情感、思维和行为异常,精神分裂症,躁狂症,忧郁症,焦虑症,抗精神失常药,抗精神病药物,抗躁狂药物,抗抑郁药物,抗焦虑药物,抗精神失常药发展简史,常用抗精神失常药物,抗精神病药,抗躁狂药,抗抑郁药,抗焦虑药,吩噻嗪类 氯丙嗪 *,硫杂蒽类 氯普噻吨,其它药 五氟利多,丁酰苯类 氟哌啶醇,碳酸锂 *,米帕明 * 氟西汀 *,苯二氮卓类,第一节 抗精神病药,主要用于治疗精神分裂症也用于其他精神病的躁狂症状,精神分裂症 是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为特征的常见精神病。分为两型：,阳性症状为主（幻觉、妄想）,阴性症状为主（情感淡漠，主动性缺乏）,对型疗效好， 型疗效差/无效,脑内5-HT能系统功能的缺损 GABA神经元的退变 NA功能的不足 脑内DA系统功能亢进 兴奋性氨基酸系统功能低下,精神分裂症的病因学说,抗精神病药,按药理作用分第一代抗精神病药（典型抗精神病药）主要阻断D2受体可产生锥体外系反应和催乳素水平升高，不良反应多。代表药物氯丙嗪（低效价）、氟哌利多（高效价）等以改善阳性症状和控制兴奋为主第二代抗精神病药物（非典型抗精神病药）主要阻断5-HT2A和D2受体较少产生锥体外系反应和催乳素升高，不良反应少代表药物氯氮平、利培酮、奥氮平等对阳性、阴性症状均有改善作用，更适用于首发患者、阴性症状明显、有明显情感障碍，对药物耐受性差的患者。,抗精神病药,氯丙嗪 chlorpromazine冬眠灵 wintermine,主要阻断脑内多巴胺受体 是其抗精神病作用机理，也是长期应用产生不良反应的基础,药理作用,体内过程,临床应用,不良反应,氯丙嗪 chlorpromazine,氯丙嗪阻断的受体种类,DA受体（D2D1）：抗精神病,M-受体：抗胆碱作用 （口干、便秘、排尿困难等）,H1-受体：镇静,5-HT受体：潜在的抗精神病,多巴胺能神经通路及主要功能,黑质纹状体：调控锥体外系运动功能,中脑皮层： 调节认知、思想、感觉、 理解、推理能力中脑边缘叶：调控情绪和感情表达活动,氯丙嗪药理作用,氯丙嗪药理作用,抗精神病作用（神经安定作用）,对中枢神经系统有较强的抑制作用，称为神经安定作用,精神分裂患者服用后能迅速控制兴奋躁动症状，连续应用使之恢复理智，情绪安定、生活自理,氯丙嗪与中枢抑制药合用时，后者应适当减量,氯丙嗪药理作用,抗精神病作用（神经安定作用）,机理：主要通过阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2受体而发挥抗精神病作用,由于同时阻断黑质纹状体中的DA受体，常不同程度引起锥体外系的副作用,氯丙嗪药理作用,镇吐作用,作用强，小剂量即可抑制去水吗啡引起的呕吐。但不能对抗前庭刺激引起的呕吐,机理：小剂量阻断延脑催吐化学感受区D2受体 大剂量则直接抑制呕吐中枢,氯丙嗪药理作用,对体温调节的作用,抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，机体随环境温度变化而升降,降温特点：不但降低发热者体温，还能降低正常人体温（注意与解热镇痛药比较）,氯丙嗪药理作用,阻断M-受体：作用较弱 （口干、便秘、排尿困难等副作用）,氯丙嗪药理作用,阻断结节漏斗部的D2受体,主要肾脏排泄，排泄缓慢，停药后数周仍可检测到其代谢产物,口服吸收不规则，受多因素影响,肝脏代谢，,90与血浆蛋白结合，高亲脂性易透过血脑屏障，脑内药物浓度高,吸收,分布,代谢,排泄,氯丙嗪体内过程,治疗精神病治疗神经官能症呕吐和顽固性呃逆人工冬眠,氯丙嗪临床应用,氯丙嗪临床应用,治疗精神病,对急性患者效果显著，对慢性疗效差,对精神分裂症主要用于型，对 型疗效差甚至加重病情,不能根治，需长期用药甚至终生治疗,氯丙嗪临床应用,治疗神经官能症,对焦虑、紧张、不安、失眠有效（小剂量）,呕吐和顽固性呃逆,多种药物（强心苷、吗啡、四环素等）及各种疾病（尿毒症、恶性肿瘤）引起的呕吐,对晕动症（晕车、船）所致的呕吐无效，前庭刺激引起，应用抗组胺药止呕,人工冬眠,氯丙嗪临床应用,严重创伤、感染性休克、高热惊厥,氯丙嗪不良反应,常见不良反应,锥体外系反应,过敏反应,中毒反应,皮疹、肝损、粒细胞减少,对症支持疗法,氯丙嗪不良反应,常见不良反应,中枢抑制症状：嗜睡、淡漠、无力,M受体阻断：口干、便秘、眼压升高受体阻断：体位性低血压,内分泌系统：乳房肿大、闭经、生长减慢,植物神经系统：,药源性精神异常,氯丙嗪不良反应,急性中毒反应,洗胃、对症处理、中枢兴奋药氯酯醒、严重者进行血透,昏睡、血压下降至休克，心肌损害。昏迷至死。,2、锥体外系反应,（1）急性肌张力升高强迫性张口、伸舌、斜颈、吞咽困难；（2）帕金森氏综合征肌张力升高，面具脸、动作迟缓、流涎、肌肉震颤；（3）静坐不能：坐立不安； 用安坦对抗，但不能用左旋多巴，加重精神病的发作；（4）迟发性运动障碍：不自主刻板运动，口-舌-颊三联症（吸吮、舐舌、咀嚼）与DA受体数目上调有关停药；,?,氯丙嗪不良反应,锥体外系反应,迟发性运动障碍,又称迟发性多动症，表现为口-舌-颊三联症:吸吮、舔舌、咀嚼,以及四肢舞蹈样动作,系长期大量用药所致,停药后仍长期不消失,甚至恶化； 中枢抗胆碱药不但无效,反而使之加重.若早期发现,及时停药,可以恢复 .,DA受体数目、敏感性 突触前膜DA释放 ,1、减药、停药或改氯氮平治疗2、停用抗胆碱药3、对症治疗，利血平 重在预防,迟发性运动障碍,(迟发性多动症),DA受体数目、敏感性 突触前膜DA释放 ,?,氯丙嗪不良反应,锥体外系反应,氯氮平治疗,吩噻嗪类抗精神病药作用比较,一、吩噻嗪类 哌嗪类,抗精神病作用和镇吐作用较氯丙嗪强(约6倍)对急性幻觉、妄想和情感淡漠效果较好 主要不良反应为锥体外系反应，但对心、肝、肾、肺的影响很小门诊多作首选，住 院病人也常用,奋乃静（perphenazine）,一、吩噻嗪类 哌啶类,抗精神病作用比氯丙嗪弱。锥体外系反应比氯丙嗪弱。适用于轻症精神病患者，门诊多喜用。,硫利达嗪 （thioridazine）,二、丁酰苯类 氟哌啶醇,选择性阻断D2受体抗精神病和镇吐作用比氯丙嗪强（约50倍）锥体外系反应比氯丙嗪明显 一种非镇静作用的抗精神病药,氟哌啶醇（haloperidol）,又名氯丙硫蒽，商品名泰尔登与三环类抗抑郁药结构相似，有弱抗抑郁作用抗精神病作用比氯丙嗪弱，但镇静、抗焦虑，抗抑郁症作用较强。锥体外系反应比氯丙嗪弱。,三、硫杂蒽类 泰尔登,氯普噻吨(chlorprothixene）,舒必利（sulpiride）阻断DA受体对急慢性精神分裂症疗效均较好。镇吐作用强，无镇静作用，锥体外系反应轻。不良反应较其它抗精神病药轻。,四、其它第一代抗精神病药,五氟利多（penfluridol）选择性阻断中枢DA受体长效，为目前唯一的口服长效抗精神病药， 尤适用于慢性维持治疗。,氯氮平（clozapine）苯二氮卓类，广谱抗精神病药阻断5-HT2A受体和DA2受体作用较强，其他药物无效常能奏效。特异性阻断中脑边缘系统D4亚型受体，而对黑质纹状体系统的D2、D3亚型受体亲和力小，故几无锥体外系反应。主要不良反应粒细胞减少。是目前公认的唯一治疗难治性精神分裂症的药物,第二代抗精神病药,奥氮平（clozapine)阻断DA2受体和5-HT2受体分子结构和氯氮平很相似。锥体外系反应弱，不引起粒细胞缺乏。适用于典型抗精神病药物治疗无效而又对氯氮平有不良反应的患者。,第二代抗精神病药,利培酮（risperidone）阻断DA2受体和5-HT2受体适用于急慢性精神分裂症（由于本药剂量小，用药方便，锥体外系反应及抗胆碱反应轻，病人乐于接受，目前已成为一线药物）。,药物治疗原则,1、药物选择原则2、单一药物治疗原则3、个体化用药原则4、缓慢加减药物剂量和安全原则5、换药和合并用药原则6、全程治疗原则,药物的选用,阳性症状为主 第一代药物氯丙嗪(代表药物）、氟哌利多醇、奋 乃静 ； 也可选择第二代药物利培酮、奥氮平。 两类药物疗效相当阴性症状为主 首选第二代，慎用 氯氮平 第二代疗效好,药物治疗分期,1、急性治疗期 4周2、巩固治疗期 剂量原则上维持急性期的药物剂量 疗程一般3-6周3、维持治疗期 缓慢减量，减至原固定剂量的1/3至1/2。时间不少于2-5年。,第二节 抗躁狂抑郁症药,抗抑郁药 抗躁狂药,躁狂抑郁症,单相型,双相型,可能病因：与脑内单胺类功能失调有关,5-HT缺乏,NA功能亢进,NA功能不足,躁狂,抑郁,抗抑郁药,能消除抑郁症病人的情绪低落，并防止复发，却不会使正常人兴奋。但可诱发双相情感障碍病人出现躁狂发作。,抗抑郁药,1950s年代末始应用，此前，主要电抽搐治疗抑郁症,1960s80年代末，主要应用三环类抗抑郁药（TCAs）,1970s年代出现四环类抗抑郁药,1990s年代选择性5-HT再摄取抑制药（SSRIs）,History,抗抑郁药,非选择性单胺再摄取抑制药三环类,NA再摄取抑制药,5-HT再摄取抑制药,丙米嗪（imipramine，米帕明 ）,多塞平（ doxepin）阿米替林（amitriptyline）,地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）,氟西汀（amitriptyline，百忧解）,三环类抗抑郁药Tricycle antidepressants, TCAs,TCAs阻断不同的受体可能的不良反应,M受体阻断：口干、便秘、眼压升高、 排尿困难、认知功能受损1受体阻断 ：体位性低血压、头昏、嗜睡2受体阻断 ：对抗可乐啶的降压作用 H1受体阻断 ：镇静、体重增加,丙米嗪药理作用,中枢神经系统,抗抑郁作用,机制：抑制NA、5-HT再摄取,植物神经系统,血管系统,阻断M受体：视力模糊、口干、便秘,低血压、奎尼丁样作用、心律失常（抑制心肌NA再摄取）,丙米嗪体内过程,口服吸收好，个体差异大广泛分布于全身各组织肝代谢，可转化为地昔帕明，半衰期长羟化后与葡萄糖醛酸结合自尿排泄,吸收,分布,代谢,排泄,丙米嗪临床应用,治疗各种原因引起的抑郁症内源性、更年期抑郁症效果较好,遗尿症,焦虑和恐怖症可能与5-HT受体有关,丙米嗪不良反应,常见阿托品样作用：口干扩瞳视力模糊、便秘；乏力、肌肉震颤从抑制转为躁狂状态,禁用：前列腺肥大、青光眼患者 （易致尿潴留、眼压升高）,药物相互作用TCAs,增强中枢抑制药的作用对抗可乐定，胍乙啶的降压作用与苯海索或抗精神病药合用时，会加强抗胆碱效应与单胺氧化酶抑制药合用，NA增高致血压升高等不良反应,NA再摄取抑制药,地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）,强效选择性NA摄取抑制药,轻中度抑郁症，脑内NA缺乏为主的抑郁症,三环类抗抑郁药作用比较,选择性5-HT再摄取抑制药,氟西汀（amitriptyline，百忧解）,全球处方量最大的抗抑郁药,Selective serotonin reuptake inhibitorsSSRIs,氟西汀（amitriptyline，百忧解）,不良反应少而轻，较安全，抗抑郁效果与TCAs相仿或略优,禁与MAOI合用，引起5-HT综合征。,单胺氧化酶抑制药（MAOIs）,monoamine oxidase inhibitors，MAOIs,苯乙肼,吗氯贝胺,非选择性MAO抑制药,选择性MAOA抑制药,抗躁狂药（antimania drug）,抗癫痫药：卡马西平、丙戊酸盐,碳酸锂（lithium carbonate）,心境稳定剂 mood stabilizer,心境稳定剂 mood stabilizer,不是简单的抗躁狂，有调整情绪稳定作用，防止双相情感障碍的复发,治疗躁狂发作时，不会导致情感的逆转，即转向抑郁,碳酸锂（lithium carbonate）,History,1949年，Cade发现锂的镇静作用，首先应用于躁狂病人,1960s年代，有了血锂浓度的测定后，其价值重新得到肯定,至今仍是双相情感障碍躁狂发作和预防复发的首选药物,1817年发现。原先用于治疗痛风,碳酸锂（lithium arbonate）,药理作用,锂离子发挥药理作用，对躁狂症疗效显著,可能机制： 抑制NA、DA从神经末梢的释放，并促其再摄取，使突触间隙NA含量减少干扰脑内磷脂酰肌醇系统的代谢（抑制肌醇的生成，减少PIP2的含量）影响Na、Ca2、Mg2的分布，影响葡萄糖的代谢。,碳酸锂（lithium carbonate）,体内过程,口服吸收快而完全,脑、甲状腺、骨组织浓度高。,无代谢变化,肾脏排泄，在近曲小管与钠竞争重吸收，增加钠盐可促锂排出,吸收,分布,代谢,排泄,碳酸锂（lithium carbonate）,临床应用,治疗躁狂症,精神分裂症的躁狂兴奋,碳酸锂（lithium carbonate）,不良反应,抗甲状腺作用：甲低（体重增加）、甲状腺肿,锂盐中毒,胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻等 与锂盐刺激粘膜有关,抗ADH作用：口渴多尿,锂盐中毒,抢救措施,立即停药，洗胃导泻补生理盐水，促锂盐排出必要时血透,碳酸锂（lithium carbonate）,癫痫发作、昏迷、意识障碍，甚至死亡,每日进行血锂浓度监测，并调整剂量,锂盐中毒预防,用药期间保持钠的摄入量，避免使用排钠利尿剂,安全范围：0.8-1.2mmol/L（治疗浓度） 1.5mmol/L 出现中毒 2.0mmol/L 严重中毒,帕金森病的药物治疗,帕金森病(Parkinson disease, PD) 又称震颤麻痹， 慢性进行性运动障碍，发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。 是一种中枢神经系统锥体外系变性疾病。主要症状为震颤(静止性)，肌紧张强直和运动障碍，因肌张力增强而常呈特殊的面容、姿势与步态。,概 述,从1997年开始，每年的4月11日被确定为“世界帕金森病日”。这一天是帕金森病的发现者英国内科医生詹姆斯帕金森博士的生日。,分 类,继发性震颤麻痹（帕金森综合征）,原发性震颤麻痹（帕金森病） 1817年帕金森医生首先报道此疾病,DA神经元变性，导致DA不足，Ach相对兴奋。NE神经元变性，导致NE不足。组胺和5-羟色胺之间的平衡被破坏。MAO-B能氧化DA，使其变成神经毒。,病 因,黑质,多巴胺能神经,纹状体,脊髓前角运动神经元,尾核,胆碱 能神经,壳核,（+）,脊髓前角运动神经元,黑质病变,多巴胺合成,多巴胺能神经功能,胆碱能神经功能相对,帕金森病运动障碍,(-),多巴胺 动态平衡 Ach脑内DA受体 （尾-壳核） Ach受体 运动增多 平衡破坏 运动减少 舞蹈病 震颤麻痹,帕金森氏病患者黑质有病变,使多巴胺能神经元中多巴胺含量降低,神经功能减弱,产生帕金森氏病的张力增高的症状。,2、氧化应激学说 自由基氧化神经膜类脂，破坏DA神经元功能抗氧化治疗：维生素E,DA H2O2,MAO,多巴胺类药中枢抗胆碱药MAO-B抑制剂和维生素E等抗氧化药物,常用药物,1 多巴胺的前体药 左旋多巴（L-dopa) 2 左旋多巴的增效药 氨基酸脱羧酶（AADC）抑制剂 卡比多巴（Carbidopa） MAO抑制剂 司来吉兰（Selegiline） 儿茶酚胺-氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂 3 多巴胺受体激动药 溴隐亭（bromocriptine）4 促多巴胺释放药 金刚烷胺（amantadine）,拟多巴胺类药,硝替卡朋、托卡朋,多巴胺类药,为DA的前体，吸收后约有1左右用药剂量通过血脑屏障，在脑内为多巴脱羧酶转化为DA，起替代疗法作用。其余大部分在外周转化为DA，是引起不良反应的主要原因。本品能使80左右患者症状有改善，其中对肌肉强直和运动障碍疗效较好，而对震颤之疗效较差。原发性者疗效较好，而老年及脑炎后继发者疗效较差。本品的另一用途是改善肝昏迷的症状。,增加DA前体物质左旋多巴,早期不良反应胃肠道反应：L-DOPA在中枢和外周脱羧形成的DA兴奋延髓呕吐中枢及刺激胃肠道引起恶心呕吐，数周后可耐受；应用多潘立酮可消除直立性低血压：外周DA负反馈作用抑制NE释放、DA舒张血管； 心律失常：DA激动受体，受体阻断药对抗,增加DA前体物质左旋多巴,长期用药不良反应运动障碍：不随意运动、摇摆运动等，为DA受体过度兴奋所致，用DA受体拮抗药左旋千金藤啶碱治疗开关现象：开症状减轻；关突然出现运动失调加重(与剂量无关)。治疗：减量或暂停用药，受体复敏后小剂量开始；或加用AADC抑制剂或DA激动剂或MAO-B抑制剂精神症状：精神错乱减量停药，选择氯氮平治疗,增加DA前体物质左旋多巴,用法与注意事项 ：应从小剂量开始，缓慢增量。维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，如与本品同用既减少进入脑中的本品的量，降低其疗效，又能增加外周DA引起的不良反应。故应用本品时应停用维生素B6多种抗抑郁药及其它A型单胺氧化酶抑制剂(MAO-A1)不可与本品同用利血平类药妨碍神经末梢对DA之摄取，多种抗精神病药阻断DA受体，均能降低本品的作用，应予禁用 抗精神病药阻断中枢DA受体，降低左旋多巴的疗效。,增加DA前体物质左旋多巴,AADC抑制剂卡比多巴,不能通过血脑屏障。抑制左旋多巴外周脱羧，促进其进入中枢神经系统，提高左旋多巴疗效，减轻外周副作用单独基本无作用。卡比多巴-左旋多巴复方制剂为息宁,单胺氧化酶B抑制药司来吉兰,特异的B型单胺氧化酶抑制药(MAO-BI)具有抗氧化、神经保护作用可透过血脑屏障，可减少脑中DA降解，可与左旋多巴制剂合用消除其“开关”现象无特殊不良反应，偶见眩晕、焦虑、幻觉等开始剂量清晨用药一次，5mg /次，每日剂量不超过10mg,与左旋多巴联用可增加其疗效适用于其它多巴复方制剂疗效减退、开关现象严重的病人硝替卡朋（nitecapone）托卡朋（tolcapone）恩他卡朋（entacapone，comtan）,COMT抑制剂,直接激动DA受体改善运动不能和肌肉强直，对震颤疗效较差左旋多巴或其复方制剂无效，本品常可有效可与左旋多巴复方制剂合用 消化道反应及开关现象较左旋多巴少，精神症状多小剂量开始，缓慢加量禁忌症同左旋多巴相似,激动DA受体溴隐亭,抗病毒药促进DA的合成、释放、再摄取，也可激动DA受体疗效不如左旋多巴，与抗胆碱药相似 见效快，2天后作用达高峰，5-12周后疗效减退 与左旋多巴制剂合用有协同作用常见副作用为下肢出现网状青斑及踝部水肿,促多巴胺释放药金刚烷胺,盐酸苯海索(安坦)盐酸丙环定(卡马特灵、开马君),中枢抗胆碱药,对肌肉震颤