依折麦布--调脂治疗新策略

冠心病伴糖尿病患者的调脂治疗新策略 12 2016 CARD 1048056 0044 内容 CHD伴DM患者心血管事件绝对风险最高1 1 RobinsonJG etal AmJCardiol2006 98 10 1405 1408 DM患者脂质三联征 小而密LDL比例高2 2 DrexelH etal DiabetesCare2005 28 106 114 3 尹士男 等 中国药物应用与监测2008 5 4 1 4 2型糖尿病患者80 伴有血脂异常 其低密度脂蛋白胆固醇 LDL C 与非糖尿病人群差异不大 但甘油三酯 TG 升高 高密度脂蛋白胆固醇 HDL C 降低 LDL C亚型 小而密LDL比例增高 形成所谓脂质三联症 也称之为致动脉粥样硬化蛋白谱3 小而密LDL是重度冠心病更强的决定因素4 与轻度冠心病患者比较 重度冠心病患者小而密LDL C增高明显 而大的LDL C两者无明显差别 多因素回归分析显示 小而密LDL C水平升高与重度冠心病明显相关 Odds 1 022 95 CI 1 005 1 039 P 0 0092 P 0 0083 P 0 0083 4 ShinjiKobaetal JAtherosclerThromb2008 15 250 260 未接受治疗患者的LDL C水平 CHD合并DM人群为高危 极高危人群国内外各大指南设立严格的LDL C目标值 2007 2011 2013 2014 国际IAS指南770mg dl 1 81mmol L 美国NLA指南870mg dl 1 81mmol L 中国血脂指南580mg dl 2 07mmol L 欧洲血脂指南670mg dl 1 81mmol L 5 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会 等 中华心血管病杂志2007 35 5 390 419 6 Reiner etal EuropeanHeartJournal2011 32 1769 1818 7 ExpertDyslipidemiaPaneloftheInternationalAtherosclerosisSocietyPanelmembers JClinLipidol2014 8 1 29 60 8 JacobsonTA etal JournalofClinicalLipidology2014 8 473 488 内容 CHD合并DM患者的血脂控制现状不容乐观 DYSIS研究糖尿病亚组分析结果显示9 将近40 的CHD合并DM患者经过治疗 LDL C仍未达标 LDL C目标值 2 5mmol L 9 JacobsonTA etal JournalofClinicalLipidology2014 8 473 488 注 LDL C 低密度脂蛋白胆固醇 HDL C 高密度脂蛋白胆固醇 TG 甘油三酯 中国血脂达标率评估 DYSIS China研究10 研究目的评估在真实世界中 中国使用降脂药物治疗的患者持续血脂异常的发生率研究方法多中心 横断面 非干预性研究 共纳入25317名已接受了至少3个月降脂药物 LLD 治疗的门诊患者 年龄 45岁 中国血脂领域的实效研究之一研究人员来自大内科 心内科 神经内科 内分泌科 老年科 122个中心参与 25317例患者入选研究 10 ZhaoSP etal Atherosclerosis2014 235 463 469 患者分布情况 东北地区18 0 西北地区15 5 西南地区16 0 中南地区16 1 东部地区16 8 北部地区17 6 10 ZhaoSP etal Atherosclerosis2014 235 463 469 DYSIS China研究提示 调脂治疗后 仍有近4成患者未达标 将近40 的患者经过治疗 LDL C仍未达标10患者危险程度越高 达标率越低10 LDL C目标值 2 07mmol L80mg dL 2 59mmol L100mg dL 3 37mmol L130mg dL 4 41mmol L160mg dL LDL C目标值参照2007版中国血脂指南进行 超过60 的冠心病合并糖尿病的患者经过治疗 LDL C仍未达标10 DYSIS China研究提示 冠心病合并糖尿病患者达标率仅为39 7 糖尿病 冠心病 糖尿病但非冠心病 冠心病但非糖尿病 冠心病合并糖尿病 LDL C目标值参照2007版中国血脂指南进行 10 ZhaoSP etal Atherosclerosis2014 235 463 469 如何帮助CHD伴DM患者LDL C达标 8 JacobsonTA etal JournalofClinicalLipidology2014 8 473 488 11 Weng T Cetal JournalofClinicalPharmacyandTherapeutics2010 35 139 151 他汀单药治疗的局限性 只有少数高强度他汀能达到LDL C 50 降幅 A 阿托伐他汀 F 氟伐他汀 L 洛伐他汀 P 普伐他汀 S 辛伐他汀 R 瑞舒伐他汀 一项Meta分析结果显示11 只有少数高强度他汀单药治疗 如阿托伐他汀80mg和瑞舒伐他汀20 40mg 才能达到LDL C超过50 的降幅 注 基于2014年NLA指南 高强度他汀包括 阿托伐他汀40 80mg 瑞舒伐他汀20 40mg8 他汀单药治疗的局限性 他汀单药治疗LDL C降幅有限 他汀 6规则 决定他汀单药治疗LDL C降幅有限12 12 SteinE etal EurHeartJSuppl2001 3 supplE E11 E16 8倍剂量进一步降低约18 的LDL C 他汀单药治疗存在的问题 FDA指出他汀治疗增加新发糖尿病的风险 13 http www fda gov Drugs DrugSafety ucm293101 htm 他汀类药物的不良事件包括 有报道显示会升高血糖和糖化血红蛋白 HbA1c 他汀单药治疗存在的问题 SFDA指出他汀治疗增加新发糖尿病的风险 14 他汀单药治疗的局限性 大剂量他汀单药治疗增加新发糖尿病的风险 一项纳入5项临床研究 32 752名患者平均4 9年随访的荟萃分析结果显示15 大剂量他汀治疗增加12 糖尿病发生风险 15 PreissD etal JAMA2011 305 24 2556 2564 糖尿病发生率 心血管疾病发生率 例数 总人数 强化剂量 中等剂量 大剂量他汀单药治疗显著增加不良事件 16 SilvaM etal ClinTher2007 29 253 260 大剂量治疗更佳 中等剂量治疗更佳 一项荟萃分析显示16 大剂量他汀单药治疗不良事件发生风险高于中等剂量治疗 内容 体内胆固醇的两大来源 肝脏合成和肠道吸收17 饮食胆固醇 粪胆汁酸和中性固醇类 吸收 约50 肝脏 合成 小肠 肝外组织 胆汁胆固醇 占3 4 占1 4 17 InfirmaryR etal EurHeartJSupplements2001 3 SupplE E2 E5 18 中国老年学学会心脑血管病专业委员会 等 中华内科杂志2011 50 11 985 989 1000mg 饮食胆固醇 胆汁中的胆固醇 肠腔中的胆固醇 胆汁酸 胆固醇微团 胆固醇转运蛋白 NPC1L1 胆固醇 酯化胆固醇 肠粘膜细胞内 乳糜微粒 300 700mg 肠道内胆固醇的吸收过程NPC1L1参与细胞内胆固醇转运 肠内胆固醇吸收过程中 NPC1L1参与细胞内胆固醇转运19 17 InfirmaryR etal EurHeartJSupplements2001 3 SupplE E2 E5 19 DavisJP etal Genomics2000 65 137 145 糖尿病患者肠道NPC1L1表达增加胆固醇吸收增加 肠道内胆固醇转运系统20ABCG5 ABCG8蛋白将胆固醇从细胞内排泄至肠腔NPC1L1蛋白从肠腔摄入胆固醇向细胞内转运临床对照试验提示21 糖尿病患者中ABCG5 ABCG8表达明显降低 NPC1L1表达明显升高 P 0 05 P 0 05 P 0 02 20 SudhopT etal PharmacolTher2005 105 3 333 41 21 LallyS etal Diabetologia2006 49 5 1008 16 高胆固醇吸收的人群给予他汀单药无额外的心血管获益 4S研究亚组分析结果显示22 高胆固醇吸收的冠心病患者心血管事件发生风险并没有减低 22 MiettinenTA etal BMJ1998 316 1127 30 依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收 NPC1L1 依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的54 导致 减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肝脏胆固醇储存 并增加血液内的胆固醇清除不影响胆酸 TG和脂溶性维生素的吸收 照片提供者HarryR Davis PhD 同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘 胆固醇 肠内腔 刷状缘 肠上皮细胞 胆固醇从肠内腔转运而来 在肠上皮细胞内处理 依折麦布是强效肠道胆固醇吸收抑制剂23 23 SudhopT etal Circulation2002 106 1943 1948 依折麦布与他汀机制互补 强效降低LDL C 依折麦布与他汀机制互补 分别抑制胆固醇的吸收与合成18 18 中国老年学学会心脑血管病专业委员会 等 中华内科杂志2011 50 11 985 989 他汀 依折麦布 依折麦布与他汀联合治疗 可以获得他汀3次剂量翻倍的降脂疗效12 依折麦布与他汀联合治疗 LDL C降幅相当于他汀3次剂量翻倍 12 SteinE etal EurHeartJSuppl2001 3 supplE E11 E16 依折麦布单药或与他汀联合明显降低糖尿病患者的LDL C和sdLDL 24 WinklerKetal Atherosclerosis2012 220 1 189 93 一项多中心 随机 开放性研究提示24 依折麦布单药或与辛伐他汀联合均可明显降低糖尿病患者的LDL C和sdLDL P 0 006 P 0 001 P 0 001 P 0 043 P 0 020 P 0 003 IN CROSS研究25依折麦布 辛伐他汀10 20mgVS瑞舒伐他汀10mg 一项多中心 随机 双盲 平行组研究患者 618名心血管高危患者且他汀单药治疗未达标的高胆固醇血症患者 2 59mmol L LDL C 4 14mmol L 其中173名2型糖尿病患者研究设计主要研究终点 6周后LDL C自基线变化的百分比 25 FarnierM etal IntJClinPract 2009 63 4 547 559 S 普通剂量的他汀治疗 较大剂量的他汀治疗 依折麦布 辛伐他汀10 20mg治疗 瑞舒伐他汀10mg治疗 6周筛选期 6周治疗期 筛选期后仍未达标的患者随机分组 依折麦布与他汀联合治疗 LDL C降幅优于换用瑞舒伐他汀 IN CROSS研究结果显示25 6周后 换用依折麦布 辛伐他汀联合治疗的患者 LDL C降幅显著优于换用瑞舒伐他汀的患者 依折麦布 辛伐他汀10mg 20mg n 314 瑞舒伐他汀10mg n 304 25 FarnierM etal IntJClinPract 2009 63 4 547 559 10 7 P 0 001 IN CROSS研究事后分析结果显示26 6周后 换用依折麦布 辛伐他汀联合治疗的心血管高危的2型糖尿病患者 LDL C降幅显著优于换用瑞舒伐他汀的患者 对于心血管高危的2型糖尿病患者 依折麦布与他汀联合LDL C降幅较瑞舒伐他汀更显著 26 VaverkovaH etal CardiovascTher 2012 30 61 74 18 8 IN CROSS研究事后分析结果显示26 6周后 换用依折麦布 辛伐他汀联合治疗的心血管高危的2型糖尿病患者 LDL C达标率显著优于换用瑞舒伐他汀的患者 26 VaverkovaH etal CardiovascTher 2012 30 61 74 OR 2 89 OR 1 91 对于心血管高危的2型糖尿病患者 依折麦布与他汀联合LDL C达标率更高 荟萃分析显示 依折麦布联合他汀显著降低T2DM患者LDL C 27 LeiterLA etal DiabetesObesMetab2011 13 7 615 628 一项纳入27项随机 双盲 对照研究的汇总分析结果显示27 对于2型糖尿病患者 接受依折麦布 他汀治疗的患者LDL C达标率显著优于接受他汀单药治疗的患者 17 4 P 0 0001 一项多中心 随机 双盲研究结果显示28 与阿托伐他汀单药治疗相比 依折麦布联用辛伐他汀出现肝酶异常的患者比例更少 依折麦布与他汀联合治疗肝酶异常发生率更低 阿托伐他汀 10 20 40 80mg 依折麦布 辛伐他汀 10 10 10 20 10 40 10 80mgALT 谷丙转氨酶 AST 谷草转氨酶 ULN 正常上限 CK 肌酸激酶 28 BallantyneCM etal AmHeartJ2005 149 3 464 473 ALT 3xULN AST 3xULN ALT和 或AST 3xULN CK 10 xULN CK 10 xULN伴肌肉症状 P 0 002 P 0 07 P 0 006 P 1 00 总结 冠心病合并糖尿病患者5年内心血管事件绝对风险最高 但LDL C达标率低2型糖尿病患者小而密LDL C比例增高 其与严重冠心病关系更加密切NPC1L1是肠道内胆固醇吸收的重要转运蛋白 糖尿病患者中NPC1L1表达增加 胆固醇吸收增加依折麦布 他汀的联合治疗 双重抑制的独特作用机制 有效降低LDL C及小而密LDL C 安全性良好 为冠心病合并糖尿病患者降脂达标治疗提供新途径 益适纯 依折麦布 简明处方资料 适应症 原发性高胆固醇血症纯合子家族性高胆固醇血症纯合子谷甾醇血症 用法用量 本品推荐剂量为每天一次 每次10mg 可单独服用 或与他汀类联合应用 或与非诺贝特联合应用 本品可在一天内任何时间服用 可空腹或与食物同时服用 老年患者不需要调整剂量 年龄 10岁的儿童及青少年不需要调整剂量 轻度肝功能不全患者不需要调整剂量 肾功能受损患者不需调整剂量 不良反应 在为期112周的临床研究中 患者每天单独 n 2396 或与他汀类 n 11 308 或与非诺贝特 n 185 联合应用本品10mg 研究结果表明 患者普遍对本品耐受性良好 不良反应轻微且呈一过性 其副作用的总体发生率与安慰剂相似 试验组由不良反应导致的试验终止率与安慰剂组相当 禁忌 对本品任何成份过敏者 活动性肝病 或不明原因的血清转氨酶持续升高的患者 注意事项 本品与他汀类或非诺贝特联合应用时 请参考该他汀类及或非诺贝特药物的使用说明书 孕妇及哺乳期妇女用药 动物实验表明 本品对妊娠 胚胎及胎儿发育 分娩及出生后新生儿发育均无直接或间接的不良反应 然而 孕妇仍应谨慎使用本品 药物相互作用 临床前研究表明本品无诱导细胞色素P450药物代谢酶的作用 未发现本品与已知的可被细胞色素P450 1A2 2D6 2C8 2C9 3A4或转N 乙酰酶代谢的药物之间有临床意义的药代动力学相互作用 生产企业 MSDPharma Singapore Pte Ltd 进口药品注册证号 进口药品注册证号 H20130837 葆至能 依折麦布 辛伐他汀 简明处方资料 适应症