生物网络分析及比对概述.doc

.生物网络分析及比对概述 收稿日期：2016-03-10 通信作者：路东方（1991），男，硕士研究生，研究方向为生物信息学等. E-mail：路东方（上海大学 计算机工程与科学学院，上海200072）摘要：生物网络是复杂网络，也是以系统科学的思想研究生命科学的桥梁。网络中的节点可以是蛋白质，基因，RNA或DNA等，网络的边对应节点之间的物理、生化或功能上的相互作用。生物分子之间的相互作用并不是一成不变的，反映在基因调控网络上，则节点之间的边会因时间、空间或外部环境的变化而发生变化。网络比较和分析是生物网络的研究重点。网络中生物分子及其相互作用的显著变化，形成差异性网络，这种差异性变化对细胞信号传导、细胞发育、环境压力、药物治疗以及疾病状态的转变具有重大的参考价值。本文对生物网络进行总结，并介绍近年来采用的不同分析方法。关键词：生物网络；基因调控；差异性网络；中图分类号：文献标志码：AA survey ofbiological network analysis and comparisonLu Dongfang(School of Computer Engineering and Science, Shanghai University, Shanghai 200072, China)Abstract: Biological network is not only a complex network, but also to bridge research idea of life of system science. The nodes in the network can be protein gene, RNA, or DNA, between the physical network edge corresponding to nodes, biochemical interaction or function. The interaction between the biological molecules is not immutable and frozen, reflected in the gene the regulation of the network, the node between the side because of the time, space or changes in the external environment changes. The comparison and analysis of the network is the focus of research on biological networks. Significant changes in biomolecular networks and their interactions in the formation of different network, change the difference of cell signal transduction, cell growth, environmental pressure change, drug therapy and disease status is of great reference value. This paper summarizes the biological network, and introduces the different analysis methods used in recent years. Key words: biological networks; gene regulation; differential network1 背景介绍生物网络是复杂网络，也是以系统科学的思想研究生命科学的桥梁1, 2。网络中的节点可以是蛋白质，基因，RNA或DNA等，网络的边对应节点之间的物理、生化或功能上的相互作用。目前备受关注的包括基因调控网络3-6（gene regulatory network）、蛋白质相互作用网络7-10（protein-protein network）、转录调控网络11-13（transcription regulatory network）、代谢网络14-15（metabolic network）等。生物分子之间的相互作用并不是一成不变的，反映在基因调控网络上，则节点之间的边会因时间、空间或外部环境的变化而发生变化，或者说，生物网络中的边具有不确定性，只是以一定的概率存在，在特定的情况下，生物网络具有“重布线”(rewiring) 的能力。而且，网络中不仅节点之间存在依赖关系，边之间也存在依赖关系，即一种调控关系的出现或消失往往伴随着其它调控关系的消失或出现。所以生物网络是属性依赖网络（Dependency Network）。21世纪是系统科学的时代，如何通过生物实验数据挖掘出生物网络的潜在变化，一直是以系统的方法研究生命现象的热点和难点16。据美国国家医学图书馆PubMed数据库的统计，研究生物网络的文献一直呈上升趋势，特别是2000年以来，更是以每五年翻一番的速度在增长。其中，通过网络研究干细胞的文献也在近几年急剧上升（图1）。历年与生物网络有关的文献数图1 生物网络相关研究近年受到越来越多的关注(PubMed，2016.2.15)网络比较和分析是生物网络的研究重点。2000年以来，国内外众多研究机构，包括中国科学院数学与系统科学研究院及上海生命科学研究院17、中国科技大学18、电子科技大学19、西安电子科技大学20，以及麻省理工学院小组21-23、斯坦福大学24、英国帝国理工学院25- 26等都在这一领域做出了杰出的贡献。然而，我们更希望了解“生物系统（网络）的哪些部分最容易受到扰动的影响”的答案。科学界于是展开了差异性网络分析的研究。网络中生物分子及其相互作用的显著变化，形成差异性网络（Differential Network），这种差异性变化对细胞信号传导、细胞发育、环境压力、药物治疗以及疾病状态的转变具有重大的参考价值27。近年来，各种差异性网络分析通过测量不同条件下的生物网络并进行比较，确定不同网络间相互作用模块的增加、减少或更改28。类似于差异表达分析，差异性网络分析主要针对不同实验条件下两个网络的“减法”过程29。该减法过程过滤了普遍存在的相互作用（即“看家”相互作用），通过选择性地提取相关研究条件或表型的相互作用，降低了代表性静态网络的复杂性30-32，但差异性网络分析致力于网络的动态“重布线”，这于静态网络是无法完成的。如前文所述，由于生物网络的特殊生物学意义，网络的边在具有不确定性的同时，网络拓扑又具有典型的属性依赖关系，简单地进行“减法”很难完成差异性的度量。大多数的生物网络差异性的分析方法依赖于不同的相关性来衡量网络中顶点对之间的关联强度，其研究的重点在于相关性的度量和差异性指标的提取、差异性度量方法和先验知识的融合。Zhang提出差异依赖网络（DDN），应用Lasso算法提取特征来表示网络的局部结构，通过机器学习局部网络结构以检测有统计学意义的拓扑变化的转录网络33；Ryan Gill等人通过基因芯片数据，构建不同条件下的网络，并进行差异分析，该方法的核心是以计算的连通分数代表基因相关性或基因之间的相互作用的强度，然后根据这个分数，确定两个网络的整体模块化结构是否不同，一组特定基因的连通性是否发生改变，以及某一个基因的连通性是否发生变化34；Trey Ideker等人则特别关注了“差异性相互作用”的打分，提出基于统计学信息建立定量的差异评分35；Przulj提出采用图元（graphlet）36及图元向量提取网络节点间的拓扑关系，研究生物网络与随机网络的拓扑结构差异，国内刘文斌等人则在此基础上定义了二种节点变化的差距度量方法，并以此挖掘网络中模块内和模块间的变化基因簇37。2015年提出的DINGO38考虑到跨组数据之间的保守关系，通过将网络分解为全局和种群特异性成分，联合估计特异性种群的条件依赖关系，基于通路的基因组学进行差异性网络分析和推理差异网络；在最新的研究中，Diffany39是一个本体驱动的框架，用以推断、可视化和分析任意条件下网络状况的具体变化，它提出了一个综合的标准化方法，该方法可以通过一个统一的角度来分析并促进两个网络的可比性。先验知识正逐渐融入到生物网络的差异性分析中。KDDN是一个知识融合的差异属性依赖网络方法，可以集成数据和先验知识同时构建通用的和差异性网络，它试图通过机械论的原理为网络“重布线”提供新的见解40；发表在2016年PSB上的文献41将先验知识用于网络推导，利用先验知识为依赖关系带来的额外信息，明显提高了结果的可解释性，且识别的目标基因依赖于特定的条件。综上所述，生物网络是研究生物机体的重要途径，其核心问题是属性依赖网络的距离度量、特异性属性依赖子网的提取。基于单细胞数据，在构建生物网络的基础上研究特异性属性依赖，其网络距离度量方法、特异性属性依赖关系的评价指标是关键。2 生物网络构建2.1 生物网络重建概念生物的基因组序列类似于含有一系列组件的电路，不同的是许多组件之间关系、组件自身的功能仍然有许多是不明确的。系统生物学的一个方面就是致力于解决这些不明确（谜团）。半个世纪中基因学、分子生物学和生物化学方面的研究进展，使得在已经被熟悉研究（well-studied）的细胞功能（如新陈代谢）领域，能够进行基因组水平的生物网络重构（这里的重建reconstruction应该意指构建一个网络去还原原本的实际生物过程）。一个有着效用良好的（quality-controlled）的重建网络能将生物体在基因组水平进行数学建模。因此产生了一系列基于自底向上这一原则的方法来进行系统生物学研究。Bottom-up系统生物有助于在基因组水平解释和理解“基因型-表现型关系”。一个生物体的所有基因型包含着决定生物体形式和功能的信息，因此，理解和使用“基因型-表现型”关系是系统生物学的基石。图2 生物分子到生物体与电子元器件到收音机的类比重建网络的过程其实就是根据bottom-up方法推断网络结构的过程。生物学家和化学家在分子层面确定它们之间反应，同时将输入输出特殊化（characterize）。输出往往是属于所有的生物体而不是某一特定生物，应该手动确定一个某一个反应是否属于某一特定网络成为一个最耗时的过程。使用计算工具和算法来进行网络的重建成为一个重要的课题。重建出来网络往往不具有完全网络的所有特性，因此标准系统确认技术被用于扩展模型适应性和推断网络遗失内容。2.2 蛋白质相互作用网络研究蛋白质相互作用网络进化，在蛋白质层次上，主要是研究蛋白质相互作用网络对蛋白质个体进化性质的影响。其中，颇具争议并且被研究最多的问题便是探讨蛋白质相互作用是否会减慢蛋白质进化速率。早在 2002 年，通过评估酵母同线虫中的直系同源蛋白的进化距离，Fraser 等42发现，在酵母蛋白质相互作用网络中，蛋白连接度(与该蛋白质发生相互作用的蛋白质数目)与其进化速率呈显著负相关 他们进一步指出，那些具有更多相互作用对象的蛋白质之所以进化更慢是因为它们承受了更强烈的选择压力但这些蛋白质之所以承受更强烈的选择压力不是因为它们对生物体更重要，而是因为它们的氨基酸序列中有更多的位点参与了更多的相互作用在随后几年，蛋白连接度同其进化速率的关系受到了学术界的广泛关注。2003 年，使用另一种进化距离计算方法，利用在进化上更近的参考物种和可信度更高的相互作用数据集43。2005 年，通过对高质量的酵母和线虫相互作用数据集分别作分析，Agrafioti 等44再次肯定了Bloom 等关于蛋白质表达水平在蛋白连接度同其进化速率负相关中起重要作用的观点。他们又进一步将蛋白质功能、参与的生物学过程和细胞组分等因素引入了分析。2007 年，Kim 等45将研究视野扩展到整个网络，研究蛋白质在整个网络中的位置与其自身所受选择压力的关系。通过衡量种内单核苷酸多态性、种间序列分歧以及检测基因组结构变量来衡量蛋白质所受的选择压力，发现处于正向选择的蛋白质趋向于定位在相互作用网络的外围。由此推测，这种现象的出现是由于网络外围蛋白暴露面较多或者有更多的对外界环境变化的适应性事件发生。可以预见，作者观察到的这种现象对网络数据的完整性和质量应该很敏感。纵观近些年来蛋白质相互作用网络聚类研究的发展, 人们借助复杂网络、图论以及信息论等理论和方法取得了丰硕的成果。但随着研究的深入和认识的加深, 在蛋白质相互作用网络的聚类研究中还有许多亟待解决的问题, 蕴藏着极大的研究潜力。虽然目前借助聚类分析对蛋白质相互作用网络的拓扑结构已经有了一定程度的了解, 但对于这种结构的形成机理以及进化和自然选择在蛋白质相互作用网络拓扑结构形成方面所起的作用还不十分清楚。因此将聚类分析与生物的进化过程相结合研究蛋白质相互作用网络的拓扑结构形成将是今后的研究趋势之一。其次, 随着系统生物学研究的不断深入和生物学网络整合程度的不断加深, 蛋白质相互作用网络的聚类研究也将更多地考虑基因调控、信号转导、代谢等其他网络的信息和网络间的联系。因此整合各种生物网络的信息, 并根据生物体的特点, 考虑网络中存在的正负反馈环的影响, 从系统生物学角度进行蛋白质相互作用网络的聚类研究将成为今后研究的一个重要方向。2.3 基因调控网络基因调控网络(Gene Regulatory Networks，GRN)是一种表示基因间复杂调控关系的生物网络，也是理解基因功能的最重要手段之一。通过构建基因调控网络可以全面分析和了解基因之间的相互作用关系，认识并掌握细胞生命活动的运作机制，已成为生物信息学和系统生物学的一个研究热点。近年来，基因调控网络越来越多地应用到疾病基因预测、药物靶标的筛选等领域，并对疾病早期诊断、个性化治疗、药物研制产生了深远的影响。因此，基因调控网络构建及其应用在理论与实践两方面均具有重要的价值和意义。基因调控网络中节点间的调控作用是有向的，有促进和抑制两种，因此，基因调控网络可以用有向图来表示。所有生物的生长发育和分化过程，以及对外部环境的反应，都与各种相关基因有条不紊的表达有着至关重要的关系。从理论上讲，基因表达调控可以发生在遗传信息传递过程的各个水平上。基因调控研究的重点主要有 DNA 水平上的调控、转录水平上的表达调控以及翻译水平上的表达调控。其中转录调控是基因表达调控中最重要、最复杂的一个环节，也是当前研究的重点。最早的基因调控网络模型可以追溯到 20 世纪 60 年代 Jacob 和 Monod 关于乳糖操纵子的调控研究46。随着近几十年的发展, 发展的基因调控网络数学模型主要有有向图、布尔网络、贝叶斯网络模型、微分方程模型、随机模型、混合模型等。相对来讲，有向图和布尔网络是较为简单的模型，对系统的模拟是定性的、较为粗糙的；贝叶斯网络是一种概率模型，可以定量地、随机地描述调控网络；微分方程则可以定量、精确地预测系统的行为,但随着网络规模增大, 面临参数估计及计算难度大的问题；随机模型能够对网络中物种分子数目进行精细的拟合，但是同样由于计算量较大，往往难于应用到实际大型网络中去。所有的这些模型，都是在一定假设的基础上，对原有的生物过程进行了简化。3 差异网络分析差异分析对于揭示生命体的生长、发育和衰老过程及疾病发生具有重大的意义，基于网络的差异分析方法已经成为系统生物学的一个研究热点。网络节点往往通过与局部结构作用实现某种功能，其与局部结构的关系变化，很可能影响其功能。在生物网络中，节点往往通过与局部结构作用实现功能，其与局部结构的关系发生变化，可能会影响其功能。因此，如何理解和刻画网络节点的局部结构特征及变化，对于认识生物系统的结构和功能的关系具有非常重要的意义。将不同条件下获得的数据构建静态网络，可以用于解释各种基因调控机制。然而，基因调控网络是动态的，在不同的特定条件下，网络表现出不同的调控模式，当然也就有不同的转录网络拓扑结构。因此，研究转录网络的拓扑结构变化可以促进对细胞发育的理解，并对某些疾病的病理生理过程提供新的见解，这有助于确定的关键基因，也可以作为生物标志物或药物靶标。2009年，B. Zhang 等人介绍一个差异依赖网络，提出DDN算法，以检测有统计学意义的拓扑变化的转录网络。这个依赖于局部的模型通过一组条件概率，应用Lasso算法（Lasso 的基本思想是在回归系数的绝对值之和小于一个常数的约束条件下，使残差平方和最小化，从而能够产生某些严格等于0 的回归系数，得到可以解释的模型），来表示网络的局部结构。随后进行的置换检验，估计每个学习的局部结构的统计学意义。在模拟数据集测试中，该算法准确地检测到所有的基因与网络拓扑变化。本文将该方法应用于雌激素依赖的T-47D雌激素受体阳性（ER+）的乳腺癌细胞系的数据集和人类及小鼠胚胎干细胞的数据集。在这两个实验中使用基因芯片数据，产生了有意义的生物结果。作者认为，DDN适合于基因调控网络，也适用于具有类似特征的其他生物网络。DN通过网络活性和拓扑结构对有向图的分析提供了系统级的视角，该方法提取网络节点间的拓扑关系，以推断网络活性。网络活性的分析依赖于偏相关理论（偏相关是指当两个变量同时与第三个变量相关时，将第三个变量的影响剔除，只分析另外两个变量之间相关程度）。该局部依赖模型通过Lasso选取自变量个数，来学习局部网络结构。然后对两个不同条件下的局部依赖模块执行置换检验，并赋予相应的P-value。同时，指出网络中表现出网络拓扑结构变化的“热点”基因。最后，提取和可视化该DDN。2010年，Gill等人提出了使用与基因或模块相关联的分数，来评估网络的整体差异性47。2011年，Roy等人在基因上述DDN的基础上，延伸出了多重条件下的动态网络学习的方法48。2015年，B. Zhang等人在基于DDN的基础上，融合了先验知识，提出基于知识融合的kDDN算法49。生物网络建模作为系统生物学的一个主要研究目标及有效的工具，有助于了解细胞中基因产物的协调性。事实上，生物网络是动态且上下文相关的。为了系统的描述某些活跃的调节组分和机制，建模工具必须能够从随机的波动背景中有效识别有意义的“重布线”（rewiring）。然而，差异性网络的构建不能依赖于现有的知识，结合先验知识的数据驱动方式则更能有效提高网络推理的鲁棒性和生物相关性。尽管如此，仍有很多未解决的障碍，主要包括：解空间大但样本小，网络的高复杂性，不完善的先验知识，缺乏有意义的评判标准以及启发式结构参数的学习等。本文中制定的差异性依赖网络，将条件数据和先验知识作为一个凸优化问题，提出了一个可以通过不同条件下数据推断保守的（conserved）生物网络和有意义“重布线”（rewiring）的学习算法（“重布线”事件的验证是基于已发表的文献结果）。同时，使用一种新的抽样方案根据随机理论来估计预期的错误率。该方案充分利用了挖掘了集成数据知识的好处。文章通过仿真数据证明和验证了该方法性能，然后，对酵母细胞系和乳腺癌基因芯片数据进行分析，得到了不错的生物结果。4 展望与总结问题生物网络已经成为生物学基本研究对象之一。过去的一个世纪里，在简化原则的指导下，生物研究多专注于单个细胞分子结构和功能的探索，积累了大量知识，与此同时，人们也越来越清晰的意识到，蛋白很少单独发挥作用，细胞状态的改变往往涉及多个基因的表达变化，例如复杂疾病一般是多基因致病50-56。得益于高通量实验技术和组学的发展，研究人员可在全基因组水平同时观测成千上万基因或蛋白的表达变化情况，生物学研究对象也由单基因转变成为特定功能基因集合。然而基因集合本身并不能揭示其背后机制，为了回答基因是如何组织的，因果关系怎样的问题，人们倾向于用分子相互作用网络描述特定细胞状态，如疾病网络表征疾病生理状态，药物作用网络和药物代谢网络刻画药物作用后细胞反应,近年来，生物网络成为生物学研究新的“宠儿”。正如基因不是单独发挥作用一样，生物网络之间存在着相互依存关系，一个重要体现是信号传导通路之间的串扰，这就导致细胞对外界刺激做出非线性应激反应，并进一步影响细胞免疫、代谢、疾病发生、发展和疾病并发等多个生物过程，同时是药物设计，尤其是小分子激酶抑制剂类药物效果预测必须考虑的重要因素。一个重要的科学问题是信号通路之间的串扰“密度”有多大，目前生物研究普遍采用的“分而治之”的研究策略是否可行。系统生物学经历了从单个分子到通路再到单个细胞水平以及细胞群落的过程。在这种尺度能够对基因型-表现型之间的关系进行前所未有的阐述57-61。为建立全面的基因组水平重建网络模型，必须使用尽量多的独立数据，数种工作流已经被设计来完成数据到计算模型的对接。使用新的数据流基于对这些工作流修正构建的重建网络飞速地增长，越来越多的生物性质被加入到网络分析中，如蛋白质结构。如今系统生物学面临的挑战就是如何使用现有的大数据来进一步提高我们对生物学的理解。致谢 感谢王娇老师辛勤的授课以及对我研究的大力支持，在此表示感谢！参考文献：1 铁流, 李亦学: 系统生物学的现状与展望, 中国科学基金, 2005, 19, (5), pp. 282-2862 胜利: 系统生物学研究进展, 中国科学院院刊, 2004, 19, (1), pp. 31-343Davidson E, Levin M; Levin (April 2005). 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