狼疮性肾炎免疫学解析

狼疮性肾小球系膜足细胞病（狼疮性肾炎）,蒋莹辉,系统性红斑狼疮,系统性红斑狼疮是慢性炎症性自身免疫病。特点是：免疫功能异常一、细胞免疫异常 T细胞和NK细胞功能失调 二、体液免疫异常 产生多种自身抗体，形成循环免疫复合物。肾脏损伤是系统性红斑狼疮最常见及最严重的临床表现之一。,发病原因,、感染因素：细菌、病毒感染等、自身免疫紊乱：Treg细胞功能紊乱、环境因素：如紫外线、化学物质、遗传因素： 具有一定家族倾向、性激素失调：雌孕激素失调,发病机理,LN患者T淋巴细胞调节功能异常，B淋巴细胞耐受性减低，当外来抗原进入人体后，引起B细胞活化。B细胞通过交叉反应与外来抗原相似的自身抗原结合，并将抗原递呈给T细胞，活化T细胞。在活化的T细胞刺激下，B细胞产生大量自身抗体（IgA、IgG、IgM等），并与自身抗原形成循环免疫复合物，随血液循环沉积于肾脏，引起肾脏损伤。如图：,遗传素质 环境因素(感染、日晒等) 免疫调节功能紊乱 自身抗原暴露 (T辅助细胞，B细胞) 多种自身抗体 致敏T淋巴细胞 免疫复合物沉积 实质脏器损伤 沉积 多系统、多器官病变,系统性红斑狼疮的发病机制,病理改变,炎症反应和血管异常,免疫复合物的沉积,抗体的直接侵袭,血管壁的炎症反应和坏死,局部组织缺血固有细胞坏死,T杀伤细胞,消化系统,眼,抗磷脂抗体综合征,血液系统,神经系统,肺脏,心血管,肌肉骨骼,皮肤粘膜,浆膜炎,肾脏,全身症状,干燥综合征,SLE,发热,乏力、疲倦、消瘦,最常见及最严重并发症之一,炎症反应为什么会发生在肾脏呢？,肾脏血流丰富、肾组织存在与循环免疫复合物结合的特殊结合表位，易于使抗原抗体及其复合物沉积肾脏免疫复合物沉积后通过激活补体，吸引炎症细胞浸润，释放炎症介质如IL-6等，和形成功膜复合体共同造成肾脏固有细胞受损。,肾脏固有细胞受损,肾小球系膜细胞和足细胞是组成了肾脏机械屏障和电荷屏障的重要组成细胞，当肾小球系膜细胞和足细胞因炎症反应受到损伤时，机械屏障 和电荷屏障出现漏洞，血液里带负电荷的蛋白成分和血细胞从漏洞处流失到尿液里。所以临床上可以检测出现蛋白尿和血尿，反应肾脏受到损伤。,肾功能受损,免疫复合物长期沉积得不到及时清除时，导致炎症反应长期和持续存在，受损的肾脏固有细胞逐渐增多，长期和大量的蛋白丢失也将进一步加重肾小球缺血和硬化。但受损的肾小球大量坏死的时候，残余的肾小球不能代偿时从而出现肾功能衰竭。,我院的治疗方法,第一步：免疫诊断第二步：免疫清除第三步：免疫阻断第四步：免疫耐受第五步：免疫调节第六步：免疫保护,一、免疫诊断,国际诊断标准自身抗体的意义狼疮活动度的判断标准我院免疫特检与病情活动的关系肾脏损伤程度判断,1、颧部红斑 遍及全部的扁平或高出皮肤固定性红斑2、盘状红斑 隆起红斑上覆有角质性鳞屑和毛囊栓塞3、光敏感 日光照射后引起的皮肤过敏4、口腔溃疡 口腔或鼻部无痛性溃疡5、关节炎 非侵蚀性关节炎，累及 2个关节6、浆膜炎 胸膜炎、心包炎7、肾脏病变 蛋白尿、细胞管型8、神经系异常 抽搐、精神病9、血液学异常 溶血性贫血，三系降低10、免疫学异常 LE细胞、抗dsDNA、抗Sm抗体阳性、梅毒血清试验假阳性11、抗核抗体 阳性,1.SLE的国际诊断标准,符合4条和4条以上即可诊断系统性红斑狼疮,蝶形红斑,盘状红斑,光过敏,2.自身抗体在SLE诊断中的意义,抗 体 敏感性（%） 特异性（%）,抗核抗体 (ANA)dsDNA抗体抗组蛋白抗体抗核糖体P蛋白抗体Sm抗体 U1-RNP抗体SS-A (Ro) 抗体SS-B (La) 抗体类风湿因子PCNA抗体抗核小体抗体,809550509987-947040309592,997030-8058255025-351525585,3.狼疮活动性标准,SLE病情的判断：0-4分 基本无活动, 5-9分 轻度活动, 10-14分 中度活动, =15 重度活动。,4.特检对狼疮活动的意义,1、血常规： 白细胞4x109/L血小板100x109/L 红细胞4x109/L血红蛋白110g/L2、免疫五项： CH50、C4、C3等水平降低。 3、IL-6水平增高（Th2活化增强致体液免疫增强产生抗体和炎症反应）4、淋巴细胞亚群： CD3+CD4+细胞减少Nk细胞减少CD4/CD8比值降低5、循环免疫复合物：病理情况下CIC 大量的持续产生。6、自身抗体：抗PCNA抗体与SLE发展为弥散性增殖性肾小球肾炎有关。 抗核糖体P蛋白抗体的滴度与SLE的活动性相关，还与SLE的中枢神 经系统、肾脏或肝脏受累相关。 抗核小体抗体与SLE的病情活动积分数相关。 抗dsDNA抗体高滴度提示SLE 处于活动期。 ANCA阳性：高滴度是SLE患者神经系统受累的一种标志,肾损系列：尿IgG：当尿中出现大量IgG等大分子蛋白时，说明肾小球基底膜已丧失选择功能。尿1-微球蛋白比2-微球蛋白更能反映肾脏早期病变，特别是肾小管损伤。尿NAG：在近曲小管细胞溶酶体内内含量最丰富，尿中NAG活性对肾小管活动损伤十分灵敏。 尿GGT：SLE是否有肾脏累及的指征。,5.肾脏损伤程度判断,尿蛋白电泳：生理性蛋白尿（未检出蛋白带或仅限白蛋白淡染区带）肾小球性蛋白尿（中分子或中高分子型蛋白）肾小管性蛋白尿（低分子型蛋白区带）混合性蛋白尿（低、中、高型蛋白区带）肾脏疾病的早期诊断，对肾脏损伤程度及损伤部位的判断有较好的价值。,5.肾脏损伤程度判断,尿毒七项：Cys C：在肌酐盲区更早期的反应肾小球滤过功能损伤。不受肌肉活动、饮食、年龄和体重的影响2-MG测定肾小球滤过功能减退的敏感指标感染，肿瘤，自身免疫性疾病时亦可升高,5.肾脏损伤程度判断,尿毒七项：同型半胱氨酸( H c y )心血管疾病的独立危险因素。血液中的 H c y浓度不仅与肾功能有关，还与营养摄入、 维生素状态等有关。蓄积可增加血管平滑肌细胞的增生，引起动脉粥样硬化，干扰抗凝血功能，增加血栓形成的机会。,5.肾脏损伤程度判断,尿 NGAL：狼疮肾病尿 NGAL是优于抗 dsDNA抗体滴度的狼疮肾病诊断指标。当尿 NGAL临界值为13. 6ng/mL时，诊断敏感性和特异性分别为89%、72%。,5.肾脏损伤程度判断,肾动态显像：可以早期和准确判断肾脏的滤过功能。并可以了解到分肾的功能状态。可以了解病人双肾血流灌注情况。可以了解病人双上尿路排泄情况。,5.肾脏损伤程度判断,二、免疫清除,常用方法：血浆吸附血浆置换DNA吸附血液灌流床旁血滤,不同血浆净化方式的个体化选择,1.血浆吸附,血浆吸附：将具有高度特异性的抗原、抗体或具有特定理化亲和力的物质（配基）与吸附材料（载体）结合，制成吸附柱，使其可以选择性或特异性地吸附体内相应的致病因子，以达到治疗疾病的目的。特点：治疗不损失有用的血浆蛋白成分不需补充置换液，没有感染和过敏等并发症；能高效特异的去除致病物质；不会吸附药物；专病专用的吸附器，可根据不同疾病选择不同的吸附器。,2.双重血浆置换,优点：对血浆中致病因子清除的选择性高，对血浆中有用成分的丢失范围与数量小，减少输入大量血浆带来的风险等优点。适应症：对药物有抵抗性，有活动性的进展期病例由于对药物过敏或有副作用，不能使用药物治疗的病例自身抗体或免疫复合物呈高滴度水平的病例由于高免疫球蛋白血症，而伴有高粘度综合征的病例,3.DNA吸附,原理：将DNA抗原作为配基与球形碳化树脂载体结合,制成吸附剂,利用其特异性吸附性能,选择性或特异性地清除除患者血液中Ds-DNA.特点：吸附后ANA、ds-DNA抗体滴度有显著下降可以长时间维持在很低的水平，无反弹吸附后尿蛋白量、肾功能、血清IgG水平以及疾病活动性评分（SLEDAI评分）均较吸附前有一定改善,4.血液灌流HA280,原理：采用中性大孔吸附树脂作为吸附剂，针对免疫相关致病因子在树脂合成过程中调节树脂孔径至特定区间、调整树脂分子基团极性、调节包膜膜孔及亲脂性等，达到相对特异性吸附的目的。特点：清除炎症性细胞因子如IL-1、IL-2、IL-6及TNF。,5.床旁血滤,适应症： 适用于急、慢性肾功能衰竭以及炎症反应性疾病。特点：顽固性高血压：心血管系统及细胞外液比较稳定，减少了对肾素-血管紧张素系统的剌激，血滤时清除了血浆中某些加压物质，应用血滤后，血压都恢复正常。水潴留和低血压：对于水潴留伴有低血压的患者，可以通过床旁血滤排除多余的水分。高血容量性心力衰竭尿毒症心包炎急性肾衰竭：,三、免疫阻断,激素和免疫抑制剂：泼尼松、甲泼尼龙控制炎症反应，减少炎症细胞浸润，减少炎症介质合成和释放CTX、MMF、CsA、FK506，抑制T细胞和（或）B细胞的活化增殖。,SLE治疗的药物选择,发热浆膜炎关节炎皮损肌炎肾炎血管炎神经精神症状心肌炎狼疮肺炎血液系统 溶血性贫血 血小板减少脾肿大淋巴结肿大,+ + +,+,+ + + + + + + + + + + + +, + + + + + + +,NSAIDs 抗疟药 糖皮质激素 免疫抑制剂,+ 有指征； 无指征；,三、免疫阻断,云克苦参碱：云克：抑制炎症反应，防止免疫复合物的形成，抑制lL-6的产生。苦参碱：抗炎，抗纤维化，抑制基质金属蛋白酶(MMPs)。利妥昔单抗：清除B淋巴细胞，阻断B细胞向浆细胞转化，减少自身抗体的产生。,四、免疫耐受,定期检测：每三个月到医院进行免疫检查，了解患者免疫状态定期阻断：激素、免疫抑制剂、云克、苦参碱、利妥昔单抗的定期小剂量输注。,五、免疫调节,微化中药使用直流电将药物离子通过皮肤、粘膜导入体内进行治疗。它是在药物溶液中，使一部分药物离解成离子，并在直流电作用下，阴离子和阳离子定向移动。由于它不需口服，避免了药物对胃肠的刺激，同时作用于穴位，采用药物离子导入仪，通过直流电的作用，将药物的离子导入人体穴位内，从而达到治疗目的一种方法。本法对皮肤不造成损伤，无疼痛感，也没有服药所引起的胃肠刺激性副作用，故是一种安全，易为患者所接受的方法。中药浴：通过发汗驱邪，促进代谢废物和循环免疫复合物的排出，扶助正气，增强免疫功能。,五、免疫保护,脉康合剂：益气养血治疗通过补充人体的微量元素，增强人体的正气，达到阴阳平衡，增强免疫功能。为弱碱性药物，长期应用逐渐纠正和调整病人的酸性体质，恢复免疫功能。,五、免疫保护,细胞治疗Treg细胞，通过抑制CD4和CD8细胞的活化和增殖，负性调节免疫功能，可以避免长期应用药物的不良反应。干细胞：修复和代替受损的肾脏固有细胞，调节和重建机体免疫功能。,注意事项,注意调养，保持积极乐观的态度。中医学认为，SLE的发病与外邪、饮食、七情所伤有关。忧郁悲伤、喜怒无常、情志不畅都能化火，火邪内盛可伤及五脏六腑而诱发并加重该病。因此，保持情志豁达、饮食有节、起居有常，使人体脏腑功能协调，气血调和，才会有益于疾病恢复。注意劳逸结合，适当锻炼，节制性生活。SLE患者在病情处于活动期时，应卧床休息，病情稳定后适当参加一些社会活动，从事一些力所能及的工作，但不宜过劳。适当锻炼身体，注意节制性生活，病情活动期应严格避孕，病情稳定一年以上才可考虑妊娠。注意预防感冒，积极防治各种感染。感冒及各种感染如急性扁桃腺炎、肺部感染、肠道感染都易诱发SLE并加重病情。,注意事项,注意避免皮肤直接暴露在太阳光下。SLE患者对紫外线特殊敏感（光过敏），故外出时要特别注意。另外，某些食物如香菇、芹菜、草头（南苜宿、紫云英），某些药物如补骨脂、独活、紫草、白疾藜、白芷等能引起光敏感，应尽量不用。 红斑狼疮、注意戒烟、戒酒。香烟中的尼古丁等有害成分能刺激血管壁而加重血管炎症，应戒除。酒性温烈，会加重SLE病人的内热症状，不宜饮用。有一些西药常能引发或加重该病，注意避免使用。如肼苯达嗪、心得安、氯丙嗪、丙基或甲基硫氧嘧啶、金制剂、D-青霉胺、苯妥英钠、异烟肼、青霉素、链霉素、磺胺类药等。注意有的保健品对SLE病人非旦无益，反而有害。如人参、西洋参、绞股蓝及其复方制剂，因含人参皂甙，既能提高人体的细胞免疫功能，又能提高人体的体液免疫，这对非SLE的人确实有强身健体，延年益寿的功效，但对SLE病人，由于这类保健品提高了免疫球蛋白，使免疫复合物增多，激活了抗核抗体，从而可加重或诱发SLE。,注意事项,注意避免使用含雌激素的药品和食品。紫河车（胎盘）、脐带、蜂皇浆、蛤蟆油、某些女性避孕药均含有雌激素，而雌激素正是SLE发病的重要因素之一。注意不吃羊肉、狗肉