血液的毒性反应

,第14章 血液的毒性反应,李永峰 教授韩 健 研究生,目录,1血液的基本概述,血液的基本概述,血液的理化特性,血液的功能,什么是血液,1.1什么是血液,1.血液是流动在心脏和血管内的不透明红色液体，主要成分为血浆、血细胞。属于结缔组织，即生命系统中的结构层次。,血液,3.血液有四种成分组成：血浆，红细胞，白细胞，血小板。血浆约占血液的55%，是水，糖，脂肪，蛋白质，钾盐和钙盐的混合物。血细胞组成血液的另外45%。4.血液分静脉血和动脉血。动脉血在体循环（大循环）的动脉中流动的血液以及在肺循环（小循环）中从肺回到左心房的肺静脉中的血液。,2.人或高等动物体内循环系统中的液体组织,暗赤或鲜红色,有腥气,由血浆、血球、血小板构成,对维持生命起重要作用。,1.2血液的功能,保持内环境稳态,运输的功能,防御的 功 能,调节体温,参与体液调节,1.3血液的生成原理,卵黄囊开始造血,造血的开始,肝脏负责造血,人体器官开始形成,脾脏负责造血,人胚的第3周,人胚的第6周,人胚的第3个月,人体器官开始形成,人胚的第4个月,人体最重要的造血组织,骨髓开始造血,出生后，肝、脾造血停止，骨髓负起造血的全部责任。,红细胞、白细胞、血小板等，都来自同一种细胞多功能干细胞。,干细胞增殖、分化和成熟，形成在血管里流动的各种终末血细胞。,1.3血液的生成原理,血液的温度为37摄氏度，比重为1.0501.060，红细胞的比重为1.090，血浆的比重为1.0251.030。血液也是有粘稠度的，即血液在血管内流动的粘滞力，主要取决于红细胞的数量和血浆蛋白的浓度。 全血的相对粘稠度为纯水的45倍；血浆为1.62.4倍；血清粘稠度为1.5倍。血液的PH值为7.54.5，静脉血因含较多的二氧化碳，PH较低，接近7.35，而动脉血则接近7.45，常人血浆在37摄氏度时渗透压为7.6大气压。,血液的颜色是有差别的，血液的红色的来自红细胞内的血红蛋白，血红蛋白含氧量多时呈鲜红色（动脉血），含氧量少的呈暗红色（静脉血）。通常献血抽的是静脉血，所以外观看上去呈暗红色。若血含较多的是高铁血红蛋白或其他血红蛋白衍生物，则呈紫黑色。血浆（或血清）因含少量胆红素，看上去呈透明淡黄色；若含乳糜微粒，则呈乳白浑浊；若发生溶血，则呈红色血浆。,2血液毒理学及检测,2血液毒理学与检测,血液毒理学又称造血系统毒理学。是研究外来物质对血细胞有形成分、造血器官所致有害作用、作用机制及实验治疗的一个毒理学分支。,血液毒理学,血液系统包括血液、骨髓、脾、淋巴结以及分散在全身各处的淋巴和单核吞噬细胞组织，约占体重的8%。,2.1红细胞毒理学检测,2.1红细胞毒理学检测,2.2造血干细胞的分化,造血干细胞,造血祖细胞,造血干细胞是生成各种血细胞的原始细胞，又称多能干细胞。造血干细胞是指骨髓中的干细胞，具有自我更新能力并能分化为各种血细胞前体细胞，最终生成各种血细胞成分，包括红细胞、白细胞和血小板，它们也可以分化成各种其他细胞。,造血干细胞在一定的微环境和某些因素的调节下，增殖分化为各类血细胞的祖细胞，称造血祖细胞。它能向一个或几个血细胞系定向增殖分化，故也称定向干细胞。造血祖细胞的形态不明，主要通过骨髓细胞体外培养证实。造血祖细胞由造血干细胞分化为几种不同的造血祖细胞，造血祖细胞再分别分化为形态可辨认的各种幼稚的血细胞。,2.3血细胞的发生,红细胞的发生,粒细胞发生,单核细胞发生,血小板的发生,淋巴细胞的发生,血细胞发生是一个连续发展的有规律的动态变化过程。各种血细胞的发育大致可分为三个阶段：原始阶段、幼稚阶段（又分早、中、晚三期）和成熟阶段。,2.4白细胞和血小板毒理学实验,白细胞墨汁吞噬实验,血小板黏附试验,血液中的中性粒细胞及单核细胞对细菌、异物等具有吞噬作用。在一定量的肝素抗凝血中，加入一定量的墨汁，经37 温育4小时，涂片染色后，在显微镜下观察吞噬细胞对墨汁的吞噬情况，并计算吞噬率及吞噬指数。,血小板黏附试验是当血液通过一定量玻珠柱后，由于血小板黏附在玻璃珠上，形成的血小板聚集体被滞留在玻珠柱内，通过玻珠柱后的血液中血小板数减低，则比较通过玻珠柱前、后血液中血小板之差，即可计算出血小板黏附程度。,2.5对止血功能的毒性损伤,增加出血倾向止血功能异常主要是骨髓抑制、免疫反应使血小板数目下降且其功能受到抑制的结果。血小板栓子在超过一定的界限后就不能发生机械收缩，需要纤维蛋白及其他细胞成分的参与才能凝固。凝血因子合成异常，尤其是肝内合成受损时，凝血障碍必须得到解决。除了一些凝血因子合成的特殊抑制剂如维生素K拮抗剂外，外源化学物所致严重的肝损伤也可减少凝血因子的合成。,对止血功能的毒性损伤,弥漫性血管内凝血功能类似于凝血激酶，诱发凝血的物质在进入血流后，可引起弥漫性血管内凝血(DIC)。弥散性血管内凝血是一种由不同原因引起的以全身性血管内凝血系统激活为特征的获得性综合症，先发生广泛性微血栓形成，继而因大量凝血因子和血小板被消耗（有时伴有纤溶亢进），导致多部位出血、休克、器官功能障碍及微血管病性溶血性贫血。,2.6凝血功能毒理学检测,凝血酶时间测定,在生理再生状态下，骨髓中约10%的多能干细胞具有活性，因此，干细胞的减少可迅速得到补充。然而，多能干细胞数目降至正常的10%以下时，就会发生全血细胞减少。多能干细胞的急性中毒性损伤使其数目减少，可引起外周血全血细胞降低。,干细胞损伤,骨髓细胞成熟受损,毒物可作用于发育后期骨髓细胞。再生障碍性贫血患者做骨髓穿刺检查，偶尔可见到这种骨髓相：多数细胞都无异常、个别细胞分化异常。,2.7外源化学物对骨髓的损伤,2.7外源化学物对骨髓的损伤,许多外源化学物骨髓毒性的机制都尚未知道。,2.8骨髓毒理学检测,2.8骨髓毒理学检测,3外源化学物对血液的毒性,对血小板的毒作用,1,2,3,4,对血液的毒性,外源化学物所致粒细胞毒性,对红细胞系的毒性,外源化学物所致白血病,3.1外源化学物所致白血病,外源化学物所致骨髓性白血病最早是在苯接触工人中发现的。,发病前数月多出现贫血、中性粒细胞减少、血小板减少，表明骨髓功能异常。淋巴细胞和骨髓细胞一般出现不可逆性染色体畸变，且多发生在5号、7号染色体。,另外，1，3-丁二烯、苯乙烯、环氧乙烷及氯乙烯均被认为可引起急性白血病。,苯以及含苯等有机物可导致白血病,3.1外源化学物所致白血病,与5号、7号染色体损伤有关的急性骨髓性白血病对治疗存在一定的抗性。,3.1外源化学物所致粒细胞毒性,3.2对红细胞系的毒性,红细胞可阻止攻击性活性氧如羟基自由基、单态氧的产生,红细胞的抗氧化应激的防御体系,3.2对红细胞系的毒性,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶异常,1,2,3,4,抗氧化酶遗传缺陷,过氧化氢酶缺陷,谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽过氧化物酶缺陷,高铁血红蛋白还原酶缺陷,3.2对红细胞系的毒性,3.2对红细胞系的毒性,3.2对红细胞系的毒性,有氧条件下形成高铁血红蛋白的化合物,直接氧化血红蛋白的化合物,生物转化后形成高铁血红蛋白的化合物,引起高铁血红蛋白血症,有氧条件下形成高铁血红蛋白的化合物,此类化合物反应机理,直接氧化血红蛋白的化合物,铁氰化物、亚硝酸盐、三氟化氮、过氧化氢、四硝基甲烷、氯酸盐、苯醌、NO、NO2、硝普钠、铜盐()、醌类染料（维生素K3、甲苯胺蓝、甲基蓝）、铬酸盐、苯醌（二酰）亚胺、苯胲等,直接氧化血红蛋白的化合物,生物转化后形成高铁血红蛋白的化合物,工业化学物氨基苯甲醚、对二氨基联苯苯胺、氯苯胺、硝基苯胺、甲苯胺、二甲代苯胺、萘胺、偶氮类染料，用于爆破剂、涂料、稀释剂的硝基苯衍生物（四硝基甲基苯胺、三硝基甲苯）等；,生物转化后形成高铁血红蛋白的化合物,药物退热止痛剂非那西丁、抗疟药伯氨喹，对乙酰氨基酚，苯坐卡因、丙胺卡因、局部麻醉剂普鲁卡因、尿路局麻药非那吡啶，抗菌药氨苯砜、卡铁卡因、利多卡因，磺胺、磺胺嘧啶、呋喃妥因，止吐剂甲氧氯普胺等,高铁血红蛋白血症的症状,生存率非常低,头痛、疲乏、打哈欠、注意力分散，轻体力运动即出现呼吸急促、心动过速。,若总血红蛋白维持正常，多数病人还可忍受,危及生命,高铁血红蛋白的形成活性氧化剂可进一步氧化高铁血红蛋白，攻击铁一卟啉复合体及球蛋白基质，产生一些绿色色素。,高铁血红蛋白生成剂和硝基苯的中间代谢物易与红细胞膜、酶蛋白、血红蛋白上的-SH共价结合，从而损害其功能。,氧化应激引起的中毒性溶血红细胞的氧化性损伤,氧化应激引起的中毒性溶血红细胞的氧化性损伤,所致免疫性溶血性贫血免疫介导的溶血性贫血,外源化学物与红细胞膜结合,免疫复合物的形成,可由IgM抗体所识别的形成于红细胞外膜的稳定复合物，最终可引起溶血。青霉素、头孢菌素、四环素类（抗生素），卡波麻（镇静催眠药）等均以这种形式引起溶血。,外源化学物或其蛋白加合物诱导产生的IgM抗体附着于红细胞形成免疫复合物后，补体结合，细胞溶解。外源化学物并不与细胞膜以化学形式结合，抗体也并不直接作用于红细胞。红细胞被免疫复合物所攻击。,3.4对血小板的毒作用,血小板是由骨髓中成熟的巨核细胞裂解、胞质脱落而成，但它并非只是细胞碎片，它有一定的结构，能进行新陈代谢血小板受刺激而活动时，伸出伪足，成为不规则形或棘球状。,血小板,具有粘附、聚集、分泌、收缩血块等活动，在止血和凝血过程中起重要作用，在血管破损时，它引起血栓形成而又溶解的两方面作用，还参与血管内皮细胞的修复，保持血管壁的完整。,血小板功能的激活,用于新近心肌梗死治疗的纤溶物，能刺激血栓素A2生成和增加血小板聚集性。这可能导致对抗凝剂治疗的部分抵抗。越来越多地用于抗移植排斥反应的环孢素，可能增加血小板聚集，出现血栓形成的各种并发症。,3.4对血小板的毒作用,凝血功能的抑制,类花生酸形成的抑制,膜功能的抑制,非甾体抗炎药抑制血小板环加氧酶，从而降低血栓素A2的合成，破坏血小板的聚集功能。环加氧酶可被乙酰水杨酸不可逆地抑制。由于血小板失去合成环加氧酶能力，所以血小板聚集能力的破坏同样是不可逆的。,血栓素A2和ADP可以受体介导的方式促进血小板聚集，这种作用可被一些-内酰胺抗生素所抑制。这种抑制非常迅速，与浓度有关，而且