骨转移-青岛liuzimin

骨转移瘤的诊治研究进展,青岛大学医学院附属医院肿瘤中心 梁军,骨转移的概述骨转移的发病机制骨转移对机体的影响骨转移的诊断骨转移的治疗,骨转移瘤的诊治研究进展,慢性疾病;生存期不断延长;骨转移发生率高,常累及的部位如下：脊柱占69%，骨盆占41%，股骨占25%，颅骨占14%，上肢骨约占10%-15%。,骨转移的概述骨转移的发病机制骨转移对机体的影响骨转移的诊断骨转移的治疗,骨转移瘤的诊治研究进展,骨转移发生的原因,红骨髓的血供丰富肿瘤细胞产生黏附分子使其与骨小梁和骨髓基质细胞相结合肿瘤细胞进一步产生血管生成因子和骨吸收因子骨是大量代谢生长因子的储库：转化生长因子、胰岛素样生长因子、血小板衍生的生长因子等，“seed-soil hypothesis”。,破骨细胞,成骨细胞,骨的重塑,正常骨组织的周转,正常骨骼重塑破骨和成骨相伴随的平衡/和谐的过程,破骨细胞的骨吸收,成骨细胞介导的新骨形成,Hattner R, et al. Nature. 1965:206:489-490.,骨骼的动力结构: 正常的骨转换,骨质疏松,骨代谢动态平衡的破坏,乳腺癌，多发性骨髓瘤,前列腺癌,骨髓细胞,肿瘤细胞,被激活的破骨细胞,骨,骨转移发病机理,肿瘤细胞,成骨细胞,矿化骨,免疫细胞,IL-1, TNF,GM-CSF,活化,TGF-,IL-6,IL-1,IL-6,TNF,TGF,EGF,PGs,PTHrP,cathepsins,破骨细胞激活因子,破骨细胞,常见肿瘤合并的骨破坏,肺癌、乳腺癌和骨髓瘤 骨破坏-破骨细胞,前列腺癌和膀胱癌 成骨-成骨细胞,溶骨性（ 82.1%）,混合性（8.3%）,成骨性（10.6%）,骨转移的概述骨转移的发病机制骨转移对机体的影响骨转移的诊断骨转移的治疗,骨转移瘤的诊治研究进展,骨转移对机体 的影响（二次转移）,原发性乳腺癌,血管发生,癌细胞进入血流,转移性生长,病理性骨折,高钙血症,骨手术,骨放疗,疾病,骨相关事件（SRE),丧失自理能力,生活质量下降,不良后果,骨转移,脊髓压迫,骨转移对机体 的影响,晚期肿瘤患者骨骼并发症的典型特征,患者长期存在SRE的风险随着疾病的进展风险增加发生第1次SRE后风险加倍骨相关事件成簇发生,骨转移的后果,经济负担增加,功能受损,行动能力减弱,骨折后难以愈合且剧列疼痛,顽固性骨痛,高钙血症,住院带来的不便挂号就诊,脊髓压迫导致骨痛和截瘫,转移性骨病,常见的骨相关事件,乳腺癌124 月,前列腺癌224 月,NSCLC 和其他实体肿瘤421 月,多发性骨髓瘤321 月,1. Lipton A, et al. Cancer. 2000;88:1082-1090; 2. Saad F, et al. American Urological Association. 2003. Abstract 1472; 3. Berenson JR, et al. J Clin Oncol. 1998;16:593-602; 4. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621.,*随机研究的安慰剂对照组。包括多发性骨髓瘤的溶骨性骨损害。21个月数据除外了骨手术与脊髓压迫，只有9个月的数据是包括这两项的。,病理性骨折,病理性骨折占10.3%，有时并不表现临床症状，仅从影像学上得以诊断。骨折缩短生存时间，髋部骨折后16死于30天内，60有永久性活动受阻，严重心理影响。,基本的骨构建单位 (BMU): 骨小梁.,骨小梁结构和骨的强度,16倍以上 抗力,骨转移病灶大于骨骼直径2/3时，骨折发生率高达81%,脊髓压迫,脊柱转移的患者中仅20%发生脊髓压迫症由于锥体结构和受压迫平面的神经根受累产生疼痛早期表现为局部椎骨疼痛或是放射性疼痛也可表现腰背疼痛，肌无力，感觉丧失或感觉异常严重后果是无法恢复的运动功能与括约肌功能丧失需要手术治疗,高钙血症威胁生命的骨相关事件（SREs）,恶性肿瘤晚期,严重时死亡,肾脏无法代谢过多的钙,严重脱水、骨痛、疲劳、恶心和意识模糊,高钙血症,破骨细胞加速骨吸收释放过多的钙于血液中,发生于约10%的恶性肿瘤患者,校正后血清钙 12 mg/dL (3.00 mmol/L),Major P, et al. J Clin Oncol. 2001;19(2):558-567.,高钙血症分级,轻度：校正后血清钙 12 mg/dL (3.00 mmol/L)，症状轻微中度：校正后血清钙12 .8mg/dL (3.2 mmol/L)，肾功能不全重度：校正后血清钙 13.5mg/dL (3.4 mmol/L)，出现高钙血症危象危及生命的高钙血症：校正后血清钙 14.8mg/dL (3.7 mmol/L)，引起昏迷和心脏骤停,骨转移疼痛,WHO统计全世界每天400万人受骨痛的折磨。疼痛是多数患者的主诉，因骨疼痛就诊占53.3%。机制：肿瘤相关因子释放破骨细胞活性 溶骨性骨质破坏 疼痛介质：前列腺素、乳酸、白介素II 、 TNF肿瘤侵犯骨膜、周围神经、软组织,骨转移的概述骨转移的发病机制骨转移对机体的影响骨转移的诊断骨转移的治疗,骨转移瘤的诊治研究进展,骨转移诊断手段,全身骨核素扫描（ECT ）X线摄片CT扫描核磁共振（MRI）PET-CT 骨标记物骨活检,影像检查比较,骨转移的诊断方法,放射性核素骨扫描（ECT)-作为初筛检查 -优点：敏感性高（62%-89%）、 早期发现、 全身成像不易漏诊 -缺点： 特异性较差(假阳性率=40%) ， 不能区分成骨性还是溶骨性病变， 也不能显示骨破坏程度,骨转移的诊断方法,X线-确诊骨转移的主要方法 -优点：可诊断成骨性还是溶骨性病变， 应用广泛，操作简便，价格低廉 -缺点： 早期诊断的敏感性低（44%-50%） 局部骨骼脱钙到30%50%才能显出异常影像 骨显像异常后18个月后才能显出骨转移病灶,骨转移的诊断方法,CT-可早期发现局限于骨髓腔的骨转移， 对骨显像阳性而X线检查阴性，有局部症状疑为 骨转移的患者较有价值优点： 诊断灵敏度、显示病变 位置及周围软组织优于X线缺点： 价格较贵，有放射性,骨转移的诊断方法,MRI检查是确诊骨转移的主要方法优点：灵敏度高于CT和X线， 无放射性核辐射， 尤其适合于监测 脊柱的骨转移灶缺点：价格昂贵,骨转移的诊断方法,PET-CT -价值有待进一步研究 具有与骨扫描相似的敏感性，更高的特异性， 但专家组认为不作为临床常规推荐,生化标记物反应骨溶解、生成过程,其他潜在的标记物包括：C-端1型胶原末端肽，I型胶原螺旋肽，抗酒石酸酸性磷酸酶，骨膜素 , 组织蛋白L等。,高水平NTX增加发生骨相关事件风险,基线NTX水平与SRE发生、预后不良相关,基线骨BALP与SRE发生、预后不良相关,BALP升高增加各种肿瘤发生SRE风险,骨标记物的潜在价值,骨转移的早期诊断骨骼并发症的预测和诊断评测对于治疗的反应开发或优化针对于骨骼疾病的治疗,骨转移诊断手段,骨ECT是骨转移的初步筛选手段MRI也可发现早期的骨转移灶，花费较高PET也可发现早期的骨转移灶，费用太高X光片是骨转移最常用的诊断手段CT扫描也是骨转移的主要诊断手段生化标记物对骨转移有潜在价值骨活检是骨转移确诊手段，但不常用,骨转移的概述骨转移的发病机制骨转移对机体的影响骨转移的诊断骨转移的治疗,骨转移瘤的诊治研究进展,肿瘤骨转移的治疗目标,短期,长期,缓解骨痛,预防骨事件,改善患者生活质量，无不良反应,根据患者的生活方式和抗瘤治疗种类,主要治疗方法,一 、全身治疗（一）化疗和内分泌治疗（二）放射性核素治疗 （三） 骨吸收抑制剂二、 局部治疗（一）手术治疗 （二）放射治疗,全身治疗,化疗、内分泌治疗和分子靶向治疗仍是基本用药。小细胞肺癌、恶性淋巴瘤发生的骨转移，采用针对原发病灶治疗敏感的化疗方案，对骨转移灶也能起到治疗作用。前列腺癌骨转移灶应用内分泌治疗也有一定的疗效，乳腺癌骨转移若不合并内脏转移的患者生存期相对较长，尽量避免不必要的强烈化疗，,乳癌骨转移 全身治疗为主 - 内分泌治疗,Min Yan, Zefei Jiang, Santai Song et al. 多种内分泌药物序贯治疗乳腺癌骨转移长期获益.中国肿瘤临床与康复,2003,10(3):,（疗前）左侧锁骨溶骨性破坏,（疗后2个月）骨质明显钙化,治疗: 病理性骨折 脊髓压迫 放疗失败或放疗的辅助治疗 预期生存时间4周 预防: 高危发生病理性骨折 股骨病灶直径2.5cm 股骨颈骨转移 骨皮质受破坏50 % 预期生存时间4周,手术治疗,疼痛为第五大生命指征,呼吸血压脉搏体温无痛状态,止痛药是缓解骨转移疼痛的主要方法，遵循WHO癌症三阶梯止痛指导原则 阿片类药非甾体类抗炎药联合用药 突发性疼痛：长效 + 即释短效剂 神经病理性疼痛：需要辅助用药 可与双膦酸盐类药、放疗综合治疗,骨转移疼痛的止痛药治疗,轻度疼痛一线药物,二线药物或当疼痛控制不佳时,难治性疼痛,椎管内使用阿片类 可乐定 局麻药选择性神经阻滞神经毁损术氯胺酮完全镇静,阿片类持续性疼痛持续释放（长效）突发性疼痛即释（短效） NSAIDs辅助性药物,扑热息痛阿司匹林辅助性药物,癌痛三阶梯原则,外照射 直线加速器 或 60钴治疗机照射技术：局部放疗半身放疗内照射 放射性核素 技术：全身放疗（89锶，153钐，166Ho-DOTMP）,放射治疗,体外照射三种常用剂量及分割方法： 300cGy/次，共10次 400cGy/次，共5次 800cGy/次，单次照射 单次照射费用低，但再放疗及病理性骨折发生率高于分次照射，适于活动及搬动困难的晚期肿瘤患者。,放射治疗 外照射,效果及耐受性相似,放射治疗 外照射,适应症： - 有症状的骨转移灶，缓解疼痛及恢复功能； - 用于负重部位骨转移的预防性放疗，如脊柱或股骨放疗缓解骨痛有效率达59%-88%如放射治疗不能完全控制的病人建议使用止痛药双膦酸盐治疗可以使用伊班膦酸负荷剂量,放射性核素聚集于转移病灶区止痛显效及持续时间类似体外照射优点： 缓解广泛性骨转移疼痛出现新的骨转移疼痛病灶发生率较低缺点： 骨髓抑制，且恢复缓慢（12周） 10%治疗初期短暂疼痛加重,放射治疗 - 放射性核素,手术,化疗,内分泌治疗,化疗、放疗,放疗,双膦酸盐的应用,死亡,确诊为恶性肿瘤,出现骨转移,出现骨痛,化疗,骨痛缓解,内分泌治疗,内分泌治疗,骨痛再次出现,双膦酸盐-长期服用,骨痛缓解,早期治疗,止痛治疗,放疗,维持治疗,双膦酸盐类,相对R1 R2效能二膦酸盐 OH CH3 1骨膦Cl Cl 10TiludronateH S Cl 10帕米膦酸二钠OH(CH2)2 NH2 100阿仑膦酸盐OH(CH2)3 NH2 1000RisedronateHCH2 N 5000伊班膦酸钠 OH (CH2)2-N-(CH2)4-CH3 10,000 CH3 唑来膦酸OHN N 100,000,OH,R1,OH,R2,OH,P,C,P,O,OH,O,抑制骨丢失效能依R1 & R2 侧链而有较大差异,no N,N,双膦酸盐的结构,R2 链,R1链,PO3H2,C,破骨细胞,PO3H2,双磷酸盐的应用,适应症：治疗方面：肿瘤引起的高血钙症（HCM）(成功率 90%)肿瘤骨转移引起的疼痛肿瘤骨转移引起的骨并发症（Skeletal-Related Events，SRE）(下降 25%-50%)预防方面：骨转移 ?,JCO Vol 16(12):3890-3899, 1998,双膦酸盐对骨质破坏恶性循环的作用,Mundy GR, Yoneda T. N Engl J Med. 1998;339:398-400.,肿瘤细胞,可降低破骨的活性,减少多肽的释放,减慢肿瘤细胞生长,减少 PTHrP的产生,减少骨的重吸收,Bone,双膦酸盐治疗骨转移的作用机制,双膦酸盐的作用机制优先与骨重塑增强的骨表面结合抑制破骨细胞成熟，抑制破骨细胞功能 (通过影响甲醛戊酸通路)，诱导破骨细胞凋亡抑制破骨细胞在骨吸收部位的聚集减少有利于骨吸收的细胞因子和生长因子的产生,双膦酸盐治疗骨转移的作用机制,双膦酸盐可能具有的其他作用 抑制肿瘤细胞对骨基质的侵犯与粘附诱导肿瘤细胞系凋亡 (乳腺癌，骨髓瘤，前列腺癌)抑制肿瘤细胞分泌能够刺激破骨细胞生长的生长因子抑制骨源性生长因子对肿瘤细胞的作用增加成骨细胞的OPG分泌,不同双膦酸盐的活性 （对照帕米膦酸盐）,共性与个性,等效剂量下临床疗效大致相当第二、三代半衰期延长，缓解高血钙疗效优于第一代第三代在作用强度和疗效方面比第二代有了进一步提高第三代药物对肾功能损害风险较前明显降低第二、三代长期用药后发生颌骨坏死的严重罕见不良反应,双膦酸盐减少镇痛药物的使用和骨放疗的次数,1. Novartis; data on file.2. Data from Kohno N et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321.*Patients continued to receive chemotherapy or standard treatment for breast cancer,P = NS,需要骨放疗的患者2,P = NS,患者, %,与基线相比镇痛评分的变化平均值1,双膦酸盐显著降低平均复合BPI疼痛评分,较基线变化的平均值,2,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,自研究开始的时间，周,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,0,*,*,*P .05.Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321.,减轻骨痛,增加骨痛,1. 对由肺癌骨转移所致的骨痛，推荐双膦酸盐可以和止痛药、化疗、放射治疗合并使用(证据级别：II，推荐级别：A)2. 对严重骨痛病例可考虑试用伊班膦酸盐负荷剂量治疗(证据级别：III，推荐级别：B)3. 同时也应强调：双膦酸盐不能取代现有标准的骨转移疼痛治疗模式止痛药和局部放射治疗(证据级别：II，推荐级别：A) 2007 CSCO专家共识,治疗骨转移所致的疼痛,延长至首次SRE的时间（天）,N.S.,Plac,ZOLiv,P=0.022,P=0.018,P0.001,P=0.007,Body JJ et al. Ann Onc 2003;14:1399-1405; Body JJ et al. Br J Cancer 2004;90:1133-1137Lipton A et al. Cancer 2000;88: 1082-1090; Kohno. N et al. JCO 2005; 23 (15); e-pub:1-8,147,297,454,632,231,354,210,381,364,650,0.0,100.0,200.0,300.0,400.0,500.0,600.0,至首次SRE的时间，天,第三代优于第二代,Andersen-Gill 多事件分析,Rosen LS, et al. Cancer. 2003;98:1735-1744.,有利于唑来膦酸,有利于帕米膦酸,0,0.5,1.0,1.5,2.0,P=0.025,.799,至首次SRE的时间,择泰 4 mg310 .013帕米 90 mg174,中位时间，天,P value,唑来膦酸延缓SRE达4.52个月,*给药后,双膦酸盐的使用,临床研究表明第一代氯膦酸盐，第二代帕米膦酸盐 和第三代唑来膦酸和伊班膦酸盐，都有治疗骨转移 的作用，都可以用于治疗高钙血症、骨痛、 预防和 治 疗骨转移相关事件 已有临床研究结果显示第三代双膦酸盐唑来膦酸和 伊班膦酸，有疗效更好、毒性更低和使用更方便的 优点 CSCO专家共识,双膦酸盐治疗需要考虑周期吗？,肿瘤患者的I期临床药代动力学研究唑来膦酸（4mg）单次注射后，骨吸收标记物相对于基线水平的变化Novartis data on file.,已确立的唑来膦酸有效用法为每3至4周一次在骨转移患者中，至今仍没有其他的给药方案经证实可有效防止SREs,何时开始应用双磷酸盐？,*前列腺癌骨转移患者（N=422）应用唑来膦酸 (4 mg) 或安慰剂每3周1次，治疗24月。371位患者以BPI评估了骨痛.Eastham J, McKiernan J, Gleason D, et al. J Clin Oncol. 2005;23:Abstract 4561,在骨痛发生前使用双磷酸盐可更有效预防SRE,何时停药？,与帕米磷酸相比，唑来磷酸可以减少乳腺癌患者再次发生SRE风险的1/3，所以不应在首次发生SRE时停用唑来磷酸,停药指征,使用中监测到明确与双膦酸盐类药物相关的严重不良反应；治疗过程中出现肿瘤明显恶化，重要脏器转移并危及生命时；临床医生认为需要停药时;但不应该在经治疗骨痛缓解后停药。 CSCO专家共识,治 疗 间 期？,目前尚无足够的临床研究，建议对于开始使用双膦酸盐的病人，应持续用药直到病人的一般情况（PS）显著下降或病人不能耐受。一般情况下不少于6个月 CSCO专家共识,用药过程的监测,对于血清肌酐3mg/dl的病人不需要调整剂量应避免滴注时间过快建议所有病人（尤其是唑来磷酸）应定期（36个月）检测尿蛋白，如24小时尿蛋白500mg应考虑厅要知道病人肾功能恢复正常 CSCO专家共识 证据级别：II 推荐级别：A,以骨重吸收标记物指导唑来膦酸的治疗？-BISMARK研究,1,400 例应用唑来膦酸治疗的乳腺癌骨转移的患者主要疗效终点：SRE,PI: Robert Coleman.,正在入组（计划入组1400例患者）结果将在2011年得出,生 化 指 标,尽管现有的资料显示骨生化指标对双膦酸盐治疗的病人选择监测有一定帮助，但目前不推荐使用骨溶解的生化指标来监测使用双膦酸盐。 CSCO专家共识 证据级别：II 推荐级别：B,安全性问题,急性反应在首剂时更明显提前进行处理可以有效预防胃肠道不适氯屈膦酸伊班膦酸-有时会出现上消化道反应肾脏损害与剂量和注射时间有关下颌骨坏死 (ONJ)与药效强度和用药时间相关接受双膦酸治疗每年约1%1,1Van Hoff A et al, Presented at Bisphosphonate Workshop, Davos 2006,双膦酸盐预防骨转移研究仍在进行中目前不推荐双膦酸盐作为乳腺癌术后辅助治疗用药体外研究显示有抗肿瘤作用临床研究还在进行目前不推荐,临床进展和专家观点,预防再次骨相关事件,发生某些特殊骨相关事件（高钙、骨手术、放疗）后，临床实践中不应该停用双膦酸盐，而应该继续用药但某一类双膦酸盐使用过程发生首次骨转移加重的 SRE 后，可以考虑换用另一类双膦酸盐，也有专家认为换药是否获益有待更多的临床研究数据支持,新药的研发,Denosumab: Inhibiting RANK in Bone Disease,结合 RANKL高亲和力单克隆抗体抑制破骨细胞的形成和活性,RANKL 靶向与骨破坏恶性循环,成骨细胞,肿瘤细胞,Bone,破骨细胞,治疗干预: Denosumab,成骨细胞,破骨细胞,骨组织,肿瘤细胞,地诺单抗与RANKL结合，阻断信号传导，使破骨细胞不能被激活，从而抑制骨破坏,THANK YOU,Thank You For Your Attention,OPG/RANKL/RANK系统是新近发现的成骨细胞与破骨细胞之间相互作用的信号通道。成骨细胞分泌“核因子B受体活化因子配体”-RANKL(receptor activator of nuclear factorB ligand)与破骨细胞上的“核因子B受体活化因子”-RNAK (receptor activator of nuclear factorB)结合后促进破骨细胞的分化、成熟及增强其活性,影响许多基因的表达,其中细胞组织蛋白酶K(cathepsin K)和抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrat-resis